Чувство кворума микроорганизмов как фактор патогенности

Хайтович А.Б.; Мурейко Е.А.

УДК 579.222

ЧУВСТВО КВОРУМА МИКРООРГАНИЗМОВ КАК ФАКТОР

ПАТОГЕННОСТИ

Хайтович А. Б., Мурейко Е. А.

Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия Для корреспонденции: Хайтович Александр Борисович, доктор медицинских наук, профессор кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии, е-mail: khaytovych@rambler.ru

For correspondence: Aleksandr B. Khaitovich, MD, Professor of the Department of Microbiology, Virusology and Immunology, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia. E-mail: khaytovych@rambler.ru

Information about authors:

Khaitovich A. B., orcid.org/0000-0001-9126-1182

Mureyko E. A., orcid.org/0000-0003-1626-082X

РЕЗЮМЕ

В статье представлен литературный обзор, касающийся явления «чувство кворума» у микроорганизмов и его роли как фактора патогенности. Известно, что многие бактерии способны общаться между собой, это явление называется «чувство кворум» («Quorum sensing»). Общение между клетками микробной популяции происходит посредством специальных молекул - аутоиндукторов и рецепторов к ним, которые находятся на бактерии. Для разных видов микроорганизмов существуют различные аутоиндукторы. Взаимодействие в популяции бактерий осуществляется при увеличении плотности бактерий и когда концентрация аутоиндукторов возрастает, происходит активация или индукция определённых генов, которые усиливают их экспрессию, и, как следствие, приводит к изменению поведения микроорганизмов. Это может сопровождаться проявлением патогенности микроорганизмов или увеличением вирулентности и связано с образованием биопленок, токсинов, капсул у бактерий.

Ключевые слова: кворум сенсинг; аутоиндукторы; факторы патогенности; системы кворума. QUORUM SENSING OF MICROORGANISMS AS A FACTOR OF PATHOGENICITY

Khaitovich A. B., Mureiko E. A.

Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia

SUMMARY

The article presents a literature review concerning the phenomenon of quorum feeling. Many microorganisms are known to be able of communicating with each other; this phenomenon is called "Quorum sensing". The communication is provided by special molecules - autoinducers and receptors for them located on the bacteria. There are different autoinducers for different bacteria. The interaction in the bacterial population is initiated by enlarging the density of the bacteria; which causes the concentration of the autoinducers to increase, leading to activation or induction of certain genes, resulting in enhancement of their expression, and as a consequence, in a change in the behavior of microorganisms. This can be accompanied by manifestation of pathogenicity of microorganisms or increased virulence, which can be due to the formation of biofilms, toxins, and capsules in bacteria.

Key words: quorum sensing; autoinducers; pathogenicity factors; quorum systems.

Бактериальные процессы, такие как образование биопленки, секреция факторов патогенности, биолюминесценция, выделение антибиотических веществ, споруляция и т. д. могут повышать выживаемость микроорганизмов [1-4]. Для этого необходима многочисленная популяция микробных клеток, а не одиночные бактериальные клетки. Данное явление называется «чувство кворума» («Quorum sensing»), которое впервые было описано А. Эберхардом с соавт. в 1981 г. у морской бактерии Photobacterium fisheri [5].

Явление «чувство кворума» детерминировано в генетическом материале микроба и связано с экспрессией генов в ответ на изменение плотности в популяции микроорганизмов. «Чувство кворума» позволяет бактериям переключаться между двумя

различными программами экспрессии генов: одна из них предпочтительна для низкой плотности клеток (LCD-low-cell-density), индивидуального, асоциального поведения, а другая - для высокой плотности (HCD-high-cell-density), многочисленной популяции, социального поведения [6; 7]. Молекулы, чувствительные к кворуму, могут влиять на развитие патологических процессов, вызываемых многими возбудителями [8; 9]. Помимо вышеперечисленных особенностей, бактерии обладают ор-ганотропностью, т. е. способны вызывать патологические процессы в органах и тканях, где имеется возможность взаимодействия со специфическими рецепторами. Поэтому изменения в микробиоме человека могут способствовать развитию патологических процессов в различных органах и тканях,

увеличивать уровень заболеваемости и смертность [8; 10-14].

Анализ информационных источников показал, что «чувство кворума» у патогенных и условно-патогенных микроорганизмов (Staphylococus аureus, Pseudomonas aeruginosa) способствует не только развитию заболевания, так как определенные их системы регулируют выработку экзотоксинов, ферментов агрессии и образование биопленок, но и резистентности ко многим антибактериальным препаратам [15]. Известно, что составляющая одной из систем кворума S. аureus представляет собой эффекторный белок, из которого образуются токсины протеазы, белки адгезины, протеин А, альфа-гемолизин [16-18]. У Pseudomonas aeruginosa «чувство кворума» участвует в образовании эла-стазы, щелочной протеазы, супероксидисмутазы, а также в выработке экзотоксина А [19-20].

Этапы формирования биопленок аналогичны у всех микроорганизмов и сопровождаются рядом процессов: после необратимой адгезии популяция микроорганизма начинает интенсивно пролифе-рировать с образованием многоклеточных слоев и обильно синтезировать компоненты экзополимер-ного матрикса [21]. Далее отдельные клетки (при наличии пилей IV типа) проявляют поверхностную подвижность, в результате которой микробные клетки формируют так называемые микроколонии, которые дифференцируются, образуя зрелую биопленку [22]. Первые клетки бактерии при образовании биопленки, закрепляясь на участке субстрата, облегчают закрепление других, как путем экспрессии специальных белков адгезии, так и путем построения «матрицы» внеклеточных полимерных веществ, укрепляющих биопленку. Во время закрепления на субстрате бактерии секретируют сигнальные молекулы, привлекая новые микробные клетки к растущей биопленке, стимулируя дальнейшее распределение уже закреплённых в ней бактерий. Так происходит «общение» клеток - посредством «чувства кворума» [23].

Принципиальный процесс явления «чувства кворума» однотипен для всех групп и видов микробов и связан с реагированием их в ответ на увеличение плотности. Вначале микроорганизмы внутриклеточно синтезируют низкомолекулярные вещества, которые называются аутоиндукторы. Далее аутоиндукторы либо пассивно выделяются, либо активно секретируются вне клеток, при этом по мере увеличения числа клеток в популяции увеличивается внеклеточная концентрация аутоин-дуктора. Когда молекулы накапливаются выше минимального порогового уровня, необходимого для обнаружения, родственные рецепторы связывают аутоиндукторы в каскады трансдукции сигнальных импульсов, которые приводят к изменениям экспрессии генов - снижают количество клеток в

популяции. Следовательно, чувствительность кворума позволяет микробным клеткам в популяции функционировать в унисон как единый коллектив [24].

В литературе описываются различные системы кворума, которые отличаются химической природой сигнальных молекул и процессами их взаимодействия, происходящими на уровне функциональной единицы генома - оперона [25-28].

Для большинства грамположительных бактерий аутоиндукторами являются олигопептиды, а передача сигнала возникает посредством каскадного механизма фосфорилирования. Как правило, состояние кворума достигается при переходе популяции клеток в стационарную фазу роста. Сначала в клетке синтезируется предшественник аутоиндуктора, который, модифицируясь, превращается в зрелый олигопептид, последний выводится наружу. Молекулы олигопептида накапливаются в межклеточном пространстве по мере того, как растет плотность бактериальных клеток. Двухком-понентная сенсорная киназа, которая пронизывает мембрану, распознает сигнал и осуществляет его передачу в клетки в процессе каскадного фосфори-лирования. В клетке олигопептид взаимодействует с геном (генами) [29].

У грамотрицательных бактерий обнаружены кворум-зависимые системы, в которых сигнальными молекулами служат различные ацилгомосерин-лактоны. Система кворума этих бактерий состоит из белков LuxI и их гомологов - аутоиндукторные синтазы катализируют формирование специфических ацилгомосеринлактонных аутоиндукторных молекул и белков LuxR и их гомологов, которые связывают родственные аутоиндукторы при достижении достаточно высокой концентрации сигнальных молекул. Комплекс Lux R-аутоиндуктор связывается с промотором целевых генов, запуская их транскрипцию [29-30].

В качестве аутоиндукторов в «чувстве кворума» микроорганизмы используют различные химические вещества. Например, ацилгомосеринлак-тоны регулируют процессы у грамотрицательных бактерий (Vibriofischeri, Vibrio harveyi, Pseudomonas aeruginosa) [31]; пептиды - передачу генетической информации с использованием трансмиссивной плазмиды у микробов рода Enterococcus, а также споруляцию у бактерий рода Bacillus. Аминокислоты и сходные с ними аминные соединения (2-гептил-З-гидрокси-4-хинолон) регулируют агрегацию бактериальных клеток Escherichiae coli, Salmonella typhimurium [32].

«Чувство кворума» характерно не только про-кариотическим клеткам - бактериям, но и эукари-отическим клеткам - грибам. В настоящее время наиболее изученная система кворума у условно-патогенного гриба Candida аlbicans, у которого обна-

ружен аутоиндуктор - изопреноидный фарнезол. Было отмечено, что при концентрации фарнезола ниже 30 мк микроорганизмы C. albicans развиваются в нитчатые формы, тогда как при более высоких дозах - 300 мкМ, они растут как почкующиеся дрожжи. Именно это явление контролируется чувством кворума, где главным аутоиндуктором является фарнезол [35]. Отмечено, что кроме регулирования морфологии C. albicans, фарнезол ин-гибирует образование биопленки, причем скорость ингибирования зависит от времени адгезии клеток до его добавления [34]. Если фарнезол добавлялся на начальных этапах формирования биопленки, указанного эффекта не наблюдается, но зрелые биопленки реагируют на препарат [33]. Дальнейшие исследования этого вещества привели к получению известных молекулярных соединений: спиртов (ароматические аминокислоты) тирозина (тирозола), фенилаланина (фенилэтанола) и триптофана (триптофола) [33].

Кроме фарнезола у C. albicans, был обнаружен второй аутоиндуктор - тирозол. Доказано, что его действие у C. albicans уменьшает длину фазы замедления роста и стимулирует филаментацию и образование биопленки [35]. Эти эффекты подавляются в присутствии фарнезола, что указывает на точный опосредованный контроль системой кворума. Кроме того, было показано, что тирозол обладает инги-бирующей активностью против нейтрофилов [36].

Изучение общения между бактериями и эука-риотическими клетками человека приобретает все большее значение [42-49]. Исследования, проведенные в последние годы, указывают на влияние пептидов, чувствительных к кворуму, на прогрес-сирование опухоли человека и возможность бактерии посредством «чувства кворума» взаимодействовать с человеком-хозяином [37]. Различия между микробиомом здоровых людей и больных онкологическими заболеваниями были связаны с восприимчивостью к раку. Например, увеличение количества E. coli в кишечнике приводило к развитию рака толстой кишки, т. е. было выявлено, что изменения в микробиоме напрямую влияют на опухолевый генез [38-41]. Кроме того, было доказано, что Е. coli способны: контролировать нейроэндокринные гормоны, продуцируемые хозяином; продуцировать катехоламины и взаимодействовать с клетками хозяина; модифицировать экспрессию подвижности и вирулентности микроба в отношении концентрации адреналина и нора-дреналина [49-51].

Помимо вышеперечисленных процессов, известно, что лактобациллы разных видов продуцируют аутоиндуктор нейротрансмиттерную у-аминомасляную кислоту, которая играет важную роль в функционирования мозга человека [52].

У некоторых микробов описаны молекулы-мессенджеры (аутоиндукторы) - это бактериальные короткоцепочечные жирные кислоты, которые являются продуктами ферментации в результате осуществления бактериального метаболизма в кишечнике, которые играют роль во взаимодействии с клетками хозяина [53].

Бактерии Helicobacter pillory способны обнаруживать множество пептидных гормонов человека, например, соматостатин и гастрин [54-55]. Как показано в эксперименте на модели мышей, некоторые чувствительные к кворуму пептиды способны проникать через гематоэнцефалический барьер без значительного последующего оттока из мозга [56].

Сигнальные молекулы некоторых грамотри-цательных бактерий (N- ацилгомосеринлактон) обладают липофильностью и способны проникать через человеческие клеточные мембраны [57].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Механизмы системы «чувство кворума» сложны и разнообразны и недостаточно изучены. Полученные данные и понимание генетических механизмов этого физиологического явления у прокариотов и эукариотов свидетельствуют об определенной роли этого явления в развитии инфекционного процесса путем проявления факторов патогенности и повышения вирулентности, а также воздействия нормальной микрофлоры человека на формирование патологических процессов в организме человека. Дальнейшее изучение «чувство кворума» у бактерий и грибов позволит понять влияние его на процессы, связанные с ролью некоторых факторов патогенности микроорганизмов в развитии патогенеза заболевания у человека (условия формирования биопленок). Внедрение высокотехнологичной медицины в последние годы подразумевает достаточно широкое использование различных синтетических и других материалов, которые длительное время могут находиться в организме человека. Однако поведение микроорганизмов, находящихся в организме и попадающих извне, с которыми они могут соприкасаться изучены недостаточно и поэтому требуется дальнейшее изучение этого явления у разных микроорганизмов. До настоящего времени неясна роль «чувства кворума» в проблеме формирования и решении проблем резистентности бактерий и патогенных грибов к антибиотическим препаратам.

Конфликт интересов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

The authors have no conflict of interest to declare.

Финансирование отсутствует.

ЛИТЕРАТУРА

1. Drescher K, Nadell C. D., Stone H. A., Wingreen N. S., Bassler B. L. Solutions to the public goods dilemma in bacterial biofilms. Current Biology.2014;24(1):50-5.

2. Zhou L, Slamti L, Nielsen-Le Roux C, Lereclus D, Raymond B. The Social Biology of Quorum Sensing in a Naturalistic Host Pathogen System. Current Biology. 2014; 24(20):2417-22.

3. Diard M, Garcia V, Maier L, Remus-Emsermann M. N., Regoes R. R., Ackermann M, et al. Stabilization of cooperative virulence by the expression of an avirulent phenotype. Nature. 2013; 494(7437):353-6.

4. Celiker H, Gore J. Cellular cooperation: insights from microbes. Trends in cell biology. 2013 ; 23(1):9-15.

5. Ruby E.G. Lessons from a cooperative, bacterial-animal association: the Vibrio fischeri-Euprymna scolopes light organ symbiosis. Microbiology. 1996; 50:591-624.

6. Novick R. P., Geisinger E. Quorum sensing in staphylococci. Genetics 2008; 42:541-64

7.Williams P, Winzer K, Chan W.C., Camara M. Look who's talking communication and quorum sensing in the bacterial world. Biology Science. 2007; 362:1119-34.

8. Kalia V. C. Quorum sensing inhibitors: an overview. Biotechnology Advances. 2013; 31, 224-245.

9. Haas C. F., Eakin R. M., Konkle M. A., Blank R. Endotracheal tubes: old and new. Respiratory Care. 2014; 59, 933-952.

10. Beloin C., Renard S., Ghigo J. M., Lebeaux D. Novel approaches to combat bacterial biofilms. Current Opinion Pharmacology.2014; 18, 61-68.

11. Finegold S. M., Dowd S. E., Gontcharova V., Liu C., Henley K. E., Wolcott R. D., et al. Pyrosequencing study of fecal microflora of autistic and control children. Anaerobe. 2010; 16, 444-453.

12. Tomova A., Husarova V., Lakatosova S., Bakos J., Vlkova B., Babinska K., et al. Gastrointestinal microbiota in children with autism in Slovakia. Physiology and Behavior. 2015;138, 179-187.

13. Naseribafrouei A., Hestad K., Avershina E., Sekelja M., Linlokken A., Wilson R., et al.Correlation between the human fecal microbiota and depression. Neurogastroenterology 2014; 26, 1155-1162.

14. Jiang H., Ling Z., Zhang Y., Mao H., Ma Z., Yin Y., et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behavior and Immunity. 2015; 48, 186-194.

15. Roux A., Payne S. M., Gilmore M. S. Microbial telesensing: probing the environment for friends, foes, and food. Cell Host and Microbe. 2009; 6, 115-124.

16. Balaban N., Novick R. P. Translation of RNAIII, the Staphylococcus aureus arg regulatory RNA molecule, can be activated by a 39-end deletion. FEMS Microbiology Letters.1995; 133, 155-161.

17. Benito Y., Kolb F. A., Romby P., Lina G., Etienne J. & Vandenesch F. Probing the structure of

RNAIII, the Staphylococcus aureus agr regulatory RNA and identification of the RNA domain involved in repression of protein A expression. RNA.2000; 6, 668-679.

18. Kong K. F., Vuong C., Otto M. Staphylococcus quorum sensing in biofilm formation and infection. International Journal of Medical Microbiology. 2006; 296, 133-139.

19. Schuster M., Lostroh C. P., Ogi T.,Greenberg E. P. Identification, timing, and signal specificity of Pseudomonas aeruginosa quorum-controlled genes: a transcriptome analysis. Journal Bacteriology.2003; 185, 2066-2079.

20. Smith R. S., Iglewski B. H. P. aeruginosa quorum-sensing systems and virulence. Current Opinion in Microbiology. 2003; 6, 56-60.

21. Manos J., Arthur J., Rose В. et. al. Transcriptome analyses and biofilm-forming characteristics of a clonal Pseudomonas aeruginosa from the cystic fibrosis lung. Journal of Medical Microbiology. 2008; 57:1454-1465.

22. Морозова Н. С. Дезинфектологические аспекты проблемы борьбы с биопленкой.Профи-лактическая медицина (эпидемиология, микробиология, вирусология, паразитология, инфекционные болезни). 2009;2:3-7.

23.Громова О. А. Молекулярные механизмы разрушения бактериальных пленок при топическом применении аскорбиновой кислоты. Гинеко-логия.2010;(12)6: 12-17.

24. Castro-Nallar E., Bendall M. L., Pérez-Losada M., Sabuncyan S., Severance E. G., Dickerson F. B., et al.. Composition, taxonomy and functional diversity of the oropharynx microbiome in individuals with schizophrenia and controls.2015; 3:1140.

25. Geisinger E., Muir T. W., Novick R. P. AGR receptor mutants reveal distinct modes of inhibition by staphylococcal autoinducing peptides. Proceedings of the national academy of sciences.2009; 106: 1216-21.

26. Sztajer H, Lemme A, Vilchez R, Schulz S, Geffers R, et al. Autoinducer-2-regulated genes in Streptococcus mutans UA159 and global metabolic effect of the luxS mutation. Journal Bacteriology. 2008; 190:401-15.

27. Vendeville A, Winzer K, Heurlier K, Tang CM, Hardie K.R.. Making 'sense' of metabolism: autoinducer-2, LuxS and pathogenic bacteria. Nature Reviews Microbiology. 2005, 3:383-96.

28. Bodman S. B., Ball J. K., Faini M. A., Herrera C. M., Minogue T. D., et al. The quorum sensing negative regulators EsaR and ExpR(Ecc), homologues within the LuxR family, retain the ability to function as activators of transcription. Journal Bacteriology. 2003; 185:1-7.

29.Грузина В. Д. Коммуникативные сигналы бактерий. Антибиотики и химиотерапия. 2003 ;( 48):32-39.

30. Rutherford S. T., Bassler B. L. Bacterial quorum sensing its role in virulence and possibilities for its

control. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2012; 2, 1-25.

31.Шпаков А. О. Системы сигнальной транс-дукции прокариот. Журнал эволюционной биохимии физиологии.2009; 8: 2:163-175.

32.Смольская С. В. Механизмы межклеточных взаимодействий у прокариот. Физиологические, биохимические и молекулярные основы функционирования биосистем. 2006;42-55.

33. Chen H, Fujita M, Feng Q, Clardy J, Fink G.R.. Tyrosol is a quorum-sensing molecule in Candida albicans. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2004;101 :5048-5052.

34. Hornby J. M., Jensen E. C., Lisec A. D., et al. Quorum sensing in the dimorphic fungus Candida albicans is mediated by farnesol. Applied and Environmental Microbiology. 2001; 67:2982-2992.

35. Ramage G, Saville S. P., Wickes B. L., Lopez-Ribot J. L. Inhibition of Candida albicans biofilm formation by farnesol, a quorum-sensing molecule. Applied and Environmental Microbiology. 2002; 68:5459-5463.

36.Westwater C, Balish E, Schofield D.A. Candida albicans-conditioned medium protects yeast cells from oxidative stress: a possible link between quorum sensing and oxidative stress resistance. Eukaryot Cell. 2005; 4:1 654-61.

37.De Spiegeleer B., Wynendaele E., Bracke N., Veryser L., Taevernier L., Degroote A., et al. Regulatory development of geriatric medicines: to GIP or not to GIP? Ageing Research Reviews. 2016; 27, 23-36

38. Bultman S. J. Emerging roles of the microbiome in cancer. Carcinogenesis. 2014; 35, 249-255.

39. Wynendaele E., Verbeke F., D'Hondt M., Hendrix A., Van De Wiele C., Burvenich C., et al. Crosstalk between the microbiome and cancer cells by quorum sensing peptides. Peptides. 2015; 64, 40-48.

40. Hughes D. T., Sperandio V. Inter-kingdom signaling: communication between bacteria and their hosts. Nature Reviews Microbiology. 2008; 6, 111-120.

41. Karavolos M. H., Winzer K., Williams P., Khan C. M. Pathogen espionage: multiple bacterial adrenergic sensors eavesdrop on host communication systems. Molecular Microbiology. 2013; 87, 455-465.

42. Clarke G., Stilling R. M., Kennedy P. J., Stanton C., Cryan J. F., Dinan T. G. Minireview: gut microbiota: the neglected endocrine organ. Molecular. Endocrinology. 2014; 28, 1221-1238.

43.O'Mahony S. M., Clarke G., Borre Y. E., Dinan T. G., Cryan J. F. Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis. Behavior Brain Research. 2015; 277, 32-48.

44. Kendall M. M., Sperandio V. What a dinner party! Mechanisms and functions of interkingdom signaling in host-pathogen associations.2016; 4-10.

45. Moos W. H., Faller D. V., Harpp D. N., Kanara I., Pernokas J., Powers W. R., et al. Microbiota and neurological disorders: a gut feeling. BioResearch Open Access. 2016; 5, 137-145.

46. Oleskin A. V., El'-Registan G. I., Shenderov B. A. Role of neuromediators in the functioning of the human microbiota: "business talks" among microorganisms and the microbiota-host dialogue. Microbiology.2016; 85, 1-22.

47. Stilling R. M., van de Wouw M., Clarke G., Stanton C., Dinan T. G., Cryan J. F. The neuropharmacology of butyrate: the bread and butter of the microbiota-gut-brain axis. Neurochemistry International. 2016; 99, 110-132.

48. Karavolos M. H., Spencer H., Bulmer D. M., Thompson A., Winzer K., Williams P., et al. Adrenaline modulates the global transcriptional profile of Salmonella revealing a role in the antimicrobial peptide and oxidative stress resistance responses. BMC Genomics.2008; 9:458.

49. Pacheco A. R., Sperandio V. Inter-kingdom signaling: chemical language between bacteria and host. Current Opinion in Microbiology. 2009; 12, 192-198.

50. Spencer H., Karavolos M. H., Bulmer D. M., Aldridge P., Chhabra S. R., Winzer K., et al. Genome-wide transposon mutagenesis identifies a role for host neuroendocrine stress hormones in regulating the expression of virulence genes in T. typhimurium. Journal. Bacteriology. 2010; 192, 714-724.

51.Asano Y., Hiramoto T., Nishino R., Aiba Y., Yoshihara K., Koga Y., et al. Critical role of gut microbiota in the production of biologically active, free catecholamines in the gut lumen of mice. Journal Gastrointestinal. Liver Physiology. 2012; 11, 303.

52.Barrett E., Ross R. P., O'Toole P. W., Fitzgerald G. F., Stanton C. Gamma-aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. Journal of Applied Microbiology. 2012; 113, 411-417.

53. Clarke G., Stilling R. M., Kennedy P. J., Stanton C., Cryan J. F., Dinan T. G. Minireview: gut microbiota: the neglected endocrine organ. Molecular Endocrinology. 2014; 28, 1221-1238.

54. Belleza I., Peirce M. J., Minelli A. Cyclic dipeptides: from bugs to brain. Trends in Molecular Medicine. 2014; 20, 551-558.

55. Yamashita K., Kaneko H., Yamamoto S., Konagaya T., Kusugami K., Mitsuma T. Inhibitory effect of somatostatinon Helicobacter pylori proliferation in vitro. Gastroenterology.1998; 115, 1123-1130

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

56.Chowers M. Y., Keller N., Tal R., Barshack I., Lang R., Bar-Meir S., et al. . Humangastrin: a Helicobacter pylori - specific growth factor. Gastroenterology. 1999; 117, 1113-1118.

57.Wynendaele E., Verbeke F., Stalmans S., Gevaert B., Janssens Y., Van De Wiele C., et al. Quorum sensing

peptides selectively penetrate the blood-brainbarrier. 2015; 20: 2250-2267.

REFERENCES

1. Drescher K, Nadell C.D., Stone H.A., Wingreen N.S., Bassler B.L. Solutions to the public goods dilemma in bacterial biofilms. Current Biology.2014; 24(1):50-5.

2. Zhou L, Slamti L, Nielsen-Le Roux C, Lereclus D, Raymond B. The Social Biology of Quorum Sensing in a Naturalistic Host Pathogen System. Current Biology. 2014;24(20):2417-22.

3. Diard M, Garcia V, Maier L, Remus-Emsermann M.N., Regoes R.R., Ackermann M, et al. Stabilization of cooperative virulence by the expression of an avirulent phenotype. Nature. 2013; 494(7437):353-6.

4. Celiker H, Gore J. Cellular cooperation: insights from microbes. Trends in cell biology. 2013 ; 23(1):9-15.

5. Ruby E.G. Lessons from a cooperative, bacterial-animal association: the Vibrio fischeri-Euprymna scolopes light organ symbiosis. Microbiology. 1996; 50:591-624.

6. Novick R.P., Geisinger E. Quorum sensing in staphylococci. Genetics 2008; 42:541-64