CC BY
16
Анестезиология, реаниматология и перфузиопогия
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ, УРОВЕНЬ КОРТИКОСТЕРОИДОВ И МИКРОСОМАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ В ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ДО И ПОСЛЕ УСТРАНЕНИЯ ГИПЕРФУНКЦИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ
В.А. Непомнящих, В.В. Ломиворотов, М.Н. Дерягин, М.А. Новиков, И.И. Нигородова*,
A.C. Коган*
ФГУ «Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина Росмедтехнологий» * Центр реконструктивной и восстановительной хирургии ВСНЦ CO РАМН, Иркутск
Чувствительность к гипотензивным препаратам, активность печеночных монооксигеназ и уровень кор-тикостероидов изучены у 28 пациентов с рефрактерной артериальной гипертензией (АГ) до и после хирургического подавления гиперфункции надпочечников. Активность микросомальных ферментов печени исследована с помощью антипиринового теста. Установлено, что эффективность антигипертен-зивной терапии существенно повышалась через 3 месяца - 3 года после устранения гиперфункции одного и двух надпочечников. При этом период полувыведения антипирина увеличивался на 92,2%. Экскреция с мочой 17-КС и 17-ОКС снижалась на 30,2 и 25,8%. На основании полученных данных сделан вывод, что уменьшение активности микросомальных монооксигеназ печени играет важную роль в снижении толерантности к гипотензивной терапии у больных с тяжелыми и злокачественными формами АГ.
В патогенезе тяжелых и злокачественных форм артериальной гипертензии ведущее место занимает повышенная секреция кортикостеро-идов с необратимыми морфологическими изменениями в надпочечниках [1]. Гиперальдостеро-низм оказывает ренальные и экстраренальные эффекты, приводит к интенсивной ретенции натрия и задержке воды в организме [4]. Доказано, что эффективное устранение вторичного гиперальдостеронизма возможно лишь хирургическим путем. Однако известно, что эндогенные глюкокортикоиды играют ведущую роль в поддержании физиологического уровня цитохром Р-450-зависимой микросомальной монооксиге-назной системы печени, ответственной за окисление многих лекарственных препаратов, в том числе гипотензивных [6, 7, 14]. Цито-хромы Р-4503А4 и P-4502D6 окисляют нифеди-пин, бета-блокаторы и большинство ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента [8-10]. В условиях гиперкортицизма и хирургического подавления гиперфункции надпочечников (НП) уровень кортикостероидов крови меняется, что в свою очередь может приводить к увеличению или уменьшению индуцирующего влияния глюкокортикоидов на активность системы микросомальных монооксигеназ печени [2]. Изменения печеночного микросомального окисления и особенно его замедление может сопровождаться сложными нарушениями процессов метаболизма и детоксикации, приводить к кумуляции в организме лекарственных препара-
тов с усилением или ослаблением их фармакологического эффекта [8, 11].
Цель настоящего исследования - изучение влияния хирургического устранения гиперкор-тицизма на скорость микросомального окисления в печени и лекарственную толерантность у больных рефрактерной артериальной гипер-тензией.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Чувствительность к гипотензивным препаратам изучена у 28 больных тяжелыми и злокачественными формами АГ, резистентной к многократной, комбинированной гипотензивной терапии, до и после хирургического устранения вторичного гиперальдостеронизма. У 12 больных выполнена билатеральная операция на надпочечниках, 16 пациентам подавление гиперфункции одного НП. У большинства больных АГ применяли неэкстирпационные органосохраня-ющие технологии, включающие эндоваскуляр-ную «конгестию» или криодеструкцию правого НП, а также «портализацию» кровооттока от левого НП.
Монооксигеназную функцию печени (МФП) оценивали по показателям фармакокинетики антипирина (АР), отражающим суммарную активность цитохром Р-450-зависимой микросомальной монооксигеназной системы печени [5, 12, 13]. Обследуемые принимали АР внутрь, из расчета 10 мг на кг массы тела. Забор слюны
или крови производили через 3, 6, 9, 12 и 24 ч после приема АР. После определения концентраций АР спектрофотометрическим методом рассчитывали его период полувыведения (Т Э АР), клиренс (С1 АР) и объем распределения ^АР). Концентрацию альдостерона (КАП) и кортизола плазмы (ККП) определяли методом радиоиммунного анализа с помощью наборов фирмы <^опп», 17-кетостероиды (17-КС) в моче определяли по методике Н.В. Самосудовой и Ж.Ж. Басс (1967), 17-оксикортикостероиды (17-ОКС) в моче - по методу Н.А. Юдаева (1961). Центральную гемодинамику исследовали методом тетраполярной трансторакальной реографии [3]. Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 5.1, используя парный тест Уилкоксона и Ьтест для двух зависимых выборок. Для анализа зависимости количественных признаков применяли ранговый коэффициент корреляции Спирмена (гз).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
С учетом рефрактерного характера артериальной гипертензии 22 больным до операции на НП была назначена комбинированная терапия, включающая как минимум три гипотензивных препарата с различным механизмом их действия (табл. 1). При исследовании гемодинами-ческих показателей через 3-4 недели от начала курсового лечения установлено незначительное снижение систолического и диастолического АД (4,9 и 4,8%). Общее периферическое сосу-
дистое сопротивление и сердечный индекс не изменялись (табл. 2).
Низкий эффект комбинированной терапии или его отсутствие послужили одним из основных показаний к хирургическому подавлению гиперкортицизма (табл. 3). У 7 больных АГ выполнена билатеральная операция на НП, 15 пациентам подавление гиперфункции одного НП. При обследовании через 3 месяца - 3 года после операции на НП было проведено повторное изучение толерантности к гипотензивным препаратам. Однако учитывая выраженный клинический эффект хирургического вмешательства, всем больным был назначен один гипотензивный препарат, входивший ранее в комбинированное лечение (см. табл. 1). Контрольное исследование гемодинамических показателей, проведенное через 3-4 недели от начала курсовой монотерапии, позволило установить существенное снижение систолического и диас-толического АД (19,5 и 15,8%) вследствие уменьшения периферического сосудистого сопротивления (табл. 2). Важно отметить, что помимо более высокой эффективности гипотензивной монотерапии (табл. 3), в 1,5-2,0 раза уменьшились суточная, разовая доза и кратность приема гипотензивного препарата по сравнению с исходным периодом (см. табл. 1).
Исследование показателей фармакокинети-ки АР позволило установить, что у больных АГ, получавших гипотензивную комбинированную терапию до операции, период полувыведения
Таблица 1
Суточные и разовые дозы гипотензивных препаратов до и после подавления гиперфункции НП (медиана, 25 и 75-й процентили)
Комбинированная терапия до операции Монотерапия после операции
Препарат суточная доза разовая доза кратность приема суточная доза разовая доза кратность приема
Нифедипин, мг 60 (60; 80) п=21 20 (20; 20) п=21 3-4 20* (20; 30) п = 8 10* (10; 10) п = 8 2-3
Пропранолол, мг 80 (60; 100) п=20 20 (15; 25) п=20 4 35* (30; 40) п=7 15 (10; 20) п=7 2-3
Гидрохлортиазид, мг 25 (12,5; 25) п=22 25 (12,5; 25) п=22 1 - - -
Капотен, мг 100 (100; 150) п=10 50 (50; 50) п=10 2-3 50* (25; 50) п=7 25* (25; 25) п=7 1-2
Клонидин, мг 0,45 (0,225; 0,45) п=13 0,15 (0,075; 0,15) п=13 3 - - -
г р<0,05 различия достоверны по сравнению с данными до операции
Таблица 2
Влияние гипотензивной терапии на гемодинамику до и после подавления гиперфункции надпочечников
Комбинированная терапия Монотерапия
Показатели до операции, п=22 после операции, п=22
При поступлении 3-4 недели При поступлении 3-4 недели
САД, мм рт. ст. 224,6±10,6 213,8±11,3* 195,2±9,7 157,4±9,2*
Д% САД -4,9 -19,5
ДАД, мм рт.ст. 125,1 ±9,0 119,1 ±8,2* 113,6±7,3 95,5±7,4*
Д% ДАД -4,8 -15,8
ОПСС, дин • с/см5 3325±814 3112±775 2446±512 2026±432*
Д% ОПСС -6,4 -17,2
СИ, л/(мин-м2) 2,08±0,41 2,07±0,47 2,51±0,54 2,55±0,49
Д% СИ -0,5 +1,6
ЧСС в минуту 72,6±6,2 66,0±6,0* 70,7±4,5 70,1±7,3
* р<0,05 различия достоверны по сравнению с данными при поступлении
Таблица 3
Эффективность гипотензивного лечения до и после подавления гиперфункции надпочечников
Эффект лечения Комбинированная терапия до операции, п=22 Монотерапия после операции, п=22
Отличный* - 11
Хороший** 3 9
Удовлетворительный л 12 2
Неудовлетворительный лл 7 -
* достижение уровня ДАД 90 мм рт. ст. и ниже; ** снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и более, но не до 90 мм рт. ст.; Л снижение ДАД на 5-9 мм рт. ст.; лл снижение ДАД менее чем на 5 мм рт. ст.
АР составлял 10,2±3,8 ч, клиренс АР - 46,9±8,1 мл/(кг • ч). Обследование этих же пациентов через 3 мес.-3 года после устранения вторичного гиперкортицизма свидетельствовало о выраженном замедлении печеночного метаболизма (табл. 4). Период полувыведения АР увеличивался на 92,2% (19,6±4,7 ч), а клиренс АР уменьшался на 45,4% (25,6±9,8 мл/(кг • ч)). При проведении корреляционного анализа установлена достоверная прямая зависимость клиренса АР с суточной, разовой дозами (г8 = +0,41; г8 = +0,37; р<0,05), а также кратностью приема гипотензивных препаратов (г8 = +0,35; р<0,05).
Повышение чувствительности к гипотензивной терапии после подавления гиперфункции НП подтверждали и острые фармакологические пробы с коринфаром и капотеном, проведенные у 6 больных АГ. Из них у одной больной была
выполнена операция на одном НП, у 5 пациентов - билатеральное устранение гиперфункции НП. Коринфар (драже) и капотен назначали однократно в дозах 10 и 25 мг. Период между исследованиями их действия составлял не менее 24 ч. Для оценки фармакодинамических эффектов препаратов каждый час (в течение полусуток) после их приема измеряли систолическое и диастолическое АД. В результате установлено, что коринфар, как и капотен до операции на НП, существенным гипотензивным эффектом не обладали (рис. 1, 2). При этом характерно, что показатели печеночного метаболизма у обследуемых больных были на достаточно высоком уровне (табл. 4). Период полувыведения АР - 11,9±4,6 ч, клиренс АР -38,9±10,7 мл/(кг • ч). Аналогичные исследования этих же больных с коринфаром и капотеном
Д
А
о
г
е
н
д е т. с
р с т. р
я и н м м
е
н
е
м
з
—до операции на НП —о— после подавления гиперфункции НП * р<0,05 различия достоверны по сравнению с данными до операции на НП
Рис. 1. Динамика изменений среднего АД под влиянием коринфара до и после подавления гиперфункции НП. Стрелкой указан прием коринфара. По абсциссе - время в часовых интервалах.
Д
А
о г е
е
с
" а. ния рмм
е н е
Рис. 2. Динамика изменений среднего АД под влиянием капотена до и после подавления гиперфункции НП. Стрелкой указан прием капотена. По абсциссе - время в часовых интервалах.
Таблица 4
Монооксигеназная функция печени у больных АГ до и после устранения вторичного гиперкортицизма
Показатели
Комбинированная терапия (п=22)
Фармапробы с коринфаром и капотеном (п=6)
При поступлении 3 мес. - 3 года При поступлении 3 мес. - 3 года
Т / АР ч 10,2±3,8 19,6±4,7* 11,9±4,6 20,7±5,9*
Д% Т / АР - +92,2% - +74%
С1 АР мл/(кг-ч) 46,9±8,1 25,6±9,8* 38,9±10,7 20,1±6,4*
Д% С1 АР - -45,4% - -48,4%
Vd АР, л/кг 0,6±0,061 0,58±0,062 0,64±0,093 0,6±0,12
Д% Vd, АР - -3,3% - -6%
* р<0,05 по сравнению с исходными данными
через 3 мес.-3 года после подавления гиперфункции НП свидетельствовали о достоверном уменьшении среднего АД (рис. 1, 2). При этом показатели МФП снижались почти в 2 раза по сравнению с исходными: Т Э АР - 20,7±5,9 ч; С1 АР - 20,1±6,4 мл/(кг• ч).
Известно, что кортикостероиды играют важную роль в развитии рефрактерной АГ, а также в поддержании активности микросомальных мо-нооксигеназ печени на определенном физиологическом уровне. В связи с этим значительный интерес представляли секреторно-метаболичес-
Таблица 5
Показатели кортикостероидов у больных АГ до и после подавления гиперфункции НП (медиана, 25 и 75-й процентили)
Показатели Исходно Через 3 мес. - 3 г. Д%
КАП, пг/мл, п=26 215 (123; 245) 166 (86; 172)* -27,8
ККП, нмоль/л, п=27 523 (319; 606) 559 (287; 564) +6,9
17-КС, мкмоль/с, п=25 26,2 (17,6; 28,1) 18,1 (11,4; 28,6)* -30,2
17-ОКС, мкмоль/с, п=25 19,8 (11,5; 32,3) 14,7 (9,2; 18,9)* -25,8
* р<0,05 различия достоверны по сравнению с исходными данными
кие показатели кортикостероидов у обследованных больных АГ до и после устранения гиперфункции НП. Установлено, что операция на одном и двух НП через 3 мес. - 3 года приводила к снижению концентрации альдостерона плазмы на 27,8%, уменьшению суточной экскреции с мочой 17-КС и 17-ОКС на 30,2 и 25,8%. Уровень кортизола плазмы достоверно не изменялся (табл. 5).
При проведении корреляционного анализа между показателями кортикостероидов и скоростью микросомального окисления в печени установлена достоверная обратная зависимость между уровнем кортизола крови и клиренсом АР (г8 = -0,32; р<0,05), а также прямая связь между клиренсом АР и экскрецией с мочой 17-ОКС (г8 = +0,35; р<0,05) после операции на одном и двух НП. Это свидетельствовало, с одной стороны, о важной роли печени в метаболизме кортикостероидов, с другой -объясняло динамику изменений их показателей после подавления гиперфункции НП.
Очевидно, что подавление гиперальдосте-ронизма обусловлено уменьшением массы гор-монопродуцирующей паренхимы надпочечников. Отсутствие параллельного снижения уровня кортизола, вероятнее всего, связано с включением стимулирующих влияний адренокорти-котропного гормона (АКТГ) на интактную железу после операции на одном НП, а также выраженным снижением активности моноокси-геназ печени после билатеральной операции на НП, субстратом которых являются кортикосте-роиды. Следует при этом заметить, что АКТГ не играет существенной роли в регуляции биосинтеза и секреции альдостерона. Таким образом, оба приведенных выше механизма обеспечивают оптимальный гормональный фон глюкокортикоидов в организме. Уровень же снижения экскреции с мочой 17-КС и 17-ОКС свидетельствует как о степени подавления гиперфункции НП, так и уровне замедления биотрансформации кортикостероидов в печени.
Таким образом, у больных, прошедших как курсовое медикаментозное лечение, так и острые фармакологические тесты, подавление вторичного гиперкортицизма сопровождалось существенным повышением чувствительности к гипотензивным препаратам. Безусловно, что снижение толерантности к гипотензивным препаратам связано не только с замедлением их биотрансформации в печени. Подавление ги-перальдостеронизма создает условия для нормализации осморегулирующих механизмов печени и восстанавливает натриуретическое действие нейрогипофизарных гормонов. Устранение патологической ретенции натрия в свою очередь снижает накопление катиона в стенках артерий и нормализует сосудистую реактивность.
К сожалению, данные исследования осмо-регулирующих реакций и водно-солевого обмена у больных рефрактерной АГ выходят за рамки данного сообщения. Однако отметим, что снижение толерантности к лекарственной терапии у обследованных пациентов совпадало с восстановлением натриуреза и снижением интенсивности антидиуретических реакций в послеоперационном периоде.
ВЫВОДЫ
1. Хирургическое устранение гиперфункции НП у больных рефрактерной артериальной гипертен-зией приводит к существенному замедлению микросомального окисления в печени вследствие уменьшения индуцирующего влияния глю-кокортикоидов на систему цитохром Р-450-за-висимых микросомальных монооксигеназ.
2. Снижение скорости биотрансформации ксенобиотиков в печени сопровождается уменьшением толерантности к гипотензивным препаратам и свидетельствует о целесообразности уменьшения доз и кратности их приема в послеоперационном периоде.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Коган A.C., Гончар А.М., Куликов Л.К. Гиперфункция надпочечников: принципы и методы коррекции. Новосибирск: Наука, 1988. 207 с.
2. Непомнящих В.А. // Бюп. CO РАМН. 2002. № 2. C. 116-121.
3. Пушкарь Ю.Т., Цветков A.A., Хеймец Г.И. // Бюп. Всесоюз. Кардиоп. науч. центра. 1980. № 1. C. 45-48.
4. Шхвацабая И.К., Чихпадзе Н.М. Гиперапьдо-стеронизм и артериапьная гипертония. М.: Медицина, 1984. 136 с.
5. Engel G., Hofmann U, Heidemann H. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1996. V. 59. № 6. P. 613-623.
6. Fry J, Wilson C. // J. Pharm. Pharmacol. 1983. V. 35. P. 52-53.
7. Hung D, Siebert G, Chang P. et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006. V. 290. № 2. P. 343-351.
8. Murrau M., Petrovic N. // Curr. Opin. Mol. Ther. 2006. V. 8. P. 480-486.
9. Nebert D.W., Russell D.W. // Lancet. 2002. V. 360. P. 1155-1162 .
10. Opie L.N. Angiotensin converting enzyme inhibitors. 3th ed. New York: Wiley-Liss, 1999. 275 p.
11. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System. Ninth Edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1992. P. 322-356.
12. Shrarer J., Wrighton S. // Drug Metab. Dispos.
1996. V. 24 № 4. P. 487-494.
13. Tanaka E., Breimer D. // J. Clin. Pharm. Ther.
1997. V. 22. № 4. P. 237-249.
14. Watkins P.B. //Semin. Liver. Dis. 1990. V. 10. P. 235.
