CC BY
16
ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА
https://doi.org/l0.17816/ecogenl7399-110
ЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ К ВОЗДЕЙСТВИЮ СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ т1В-638 И МНОГОФАКТОРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
© А.Н. Кучер
НИИ медицинской генетики Томского национального исследовательского медицинского центра РАН, Томск
Для цитирования: Кучер А.Н. Чувствительная к воздействию средовых факторов miR-638 и многофакторные заболевания // Экологическая генетика. - 2019. - Т. 17. - № 3. - С. 99-110. https://doi.org/l0.17816/ecogen17399-110.
Поступила: 13.02.2019 Одобрена: 15.05.2019 Принята: 24.09.2019
Ф В обзоре представлена информация о средовых факторах, влияющих на уровень miR-638 в организме человека, потенциальных генах-мишенях данной микроРНК (по TargetScanHuman), заболеваниях и метаболических путях, для которых среди ассоциированных генов избыточно представлены гены, потенциально регулируемые miR-638, а также клинические и экспериментальные данные, подтверждающие вовлеченность miR-638 в развитие широкого спектра многофакторных заболеваний. Приведенные в обзоре сведения расширяют представления о патогенезе различных болезней многофакторной природы и определяют новые стратегии изучения ген-средовых взаимодействий, значимых для формирования здоровья.
Ф Ключевые слова: микроРНК; miR-638; многофакторные заболевания.
SENSITIVE TO THE EFFECTS OF ENVIRONMENTAL FACTORS miR-638 AND COMMON DISEASES
© A.N. Kucher
Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center,
Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia
Cite this article as: Kucher AN. Sensitive to the effects of environmental factors miR-638 and common diseases. Ecological genetics. 2019;17(3):99-110. https://doi.org/l0.17816/ecogen17399-110.
Received: 13.02.2019 Revised: 15.05.2019 Accepted: 24.09.2019
& The review provides information on environmental factors affecting the level of miR-638 in humans, potential target genes of this micro-RNA (according to "TargetScanHuman"), diseases and metabolic pathways which potentially regulated miR-638, as well as clinical and experimental data confirming the involvement of miR-638 in the developing a wide range of multifactorial diseases. The data presented in the review expand the understanding of the pathogenesis of various diseases of a multifactorial nature and determine new strategies for studying gene-environment interactions that are important for the formation of health.
& Keywords: microRNA; miR-638; common diseases.
По мере изучения этиологии широко распространенных заболеваний становится очевидно, что их развитию могут способствовать различные экзогенные факторы, эффект которых проявляется в зависимости от генетических особенностей индивидов. Среди генетических факторов риска развития распространенных заболеваний наиболее часто изучают структурную вариабельность генома, но в последние годы проводят также исследования по раскрытию эпигенетической составляющей многофакторных болезней [1-5]. Изменение спектра и уровня микроРНК, эпигенетические модификации (включая метилирование ДНК) рассматривают как важные компоненты патофизиологии болезней, в том числе и в качестве «посредников» эффектов не-
благоприятных средовых факторов, способствующих развитию заболеваний [6-9]. С этой точки зрения интерес представляет miR-638, которая чувствительна к воздействию различных биотических и абиотических агентов; при этом направленность изменения уровня этой микроРНК зависит от влияющих агентов, продолжительности воздействия и от типа клеток [10-17]. Так, установлен более низкий уровень miR-638 у лиц с хроническим отравлением бензолом, по сравнению как с не контактирующими (контрольная группа), так и с кратковременно контактирующими с данным веществом индивидами. В то же время у тех, кто кратко -временно подвергался воздействию бензолом, уровень miR-638 был выше, чем у лиц контрольной группы [13].
В другом исследовании было зарегистрировано существенное повышение уровня miR-638 у работников, подвергшихся воздействию полициклических ароматических углеводородов [11]. Повышение уровня miR-638 регистрировали при обработке клеток бенз(а)пиреном (в дозозависимой манере) [11], разнонаправленные эффекты — при воздействии неорганическим мышьяком (снижение в эндотелиальных клетках пупочной вены и увеличение в культуре лейкоцитов) [15, 18]. Предполагают, что данную микроРНК можно использовать в качестве биомаркера для оценки воздействия неблагоприятных средовых факторов на рабочем месте [15].
Для ряда вирусов также установлен стимулирующий эффект на экспрессию miR-638: для энтеро-вируса EV71 [16], для вируса лихорадки Чикунгу-нья (CHIKV) [12]. Однако в исследовании X. Liu et al. [14] показано, что вирус гепатита С ингибировал экспрессию данной микроРНК в клетках гепатомы человека. С другой стороны, miR-638 может влиять на уровень инфицирования, в частности приводить к снижению уровня транскрипции генов вируса гепатита В [19, 20]. miR-638 также чувствительна к окислительному стрессу [21] и температурным условиям (при высоких температурах уровень снижается) [22]. W. Naraballobh et al. [22] отводят микроРНК (в том числе и miR-638) важную регуляторную роль в острой реакции на модифицированные условия окружающей среды, которые обусловливают ремоделирование клеток и тканей. При этом, в силу специфики функционирования микроРНК, miR-638 на уровне трансляции контролирует экспрессию многих генов. Соответственно, изменение уровня экспрессии данной микроРНК (в том числе и под воздействием биотических и абиотических факторов среды) может оказывать влияние на разные метаболические пути.
miR-638 экспрессируется во многих тканях (в более 500 тканях, в том числе в тканях мозга, почек, кожных покровов, в жировой ткани и др.), клеточных линиях (в более 800 клеточных линиях, в том числе и в разных типах клеток крови), а также в опухолевых тканях различных органов (в более 500 опухолях) [23, 24]. Высокий уровень экспрессии данной микроРНК может быть обусловлен тем, что она вовлечена в регуляцию клеточного цикла [25—27].
Ген MIR638 локализован на хромосоме 19p 13.2, в интроне гена DNM2 (динамин 2); в гене данной микроРНК зарегистрированы полиморфные варианты (преимущественно однонуклеотидные замены), но все они являются низкополиморфными [28, 29].
В настоящем обзоре представлены данные о возможных патогенетических эффектах чувствительной к средовым воздействиям miR-638. Для этого были проведены: 1) анализ функциональной значимости генов, уровень трансляции которых может регулироваться miR-638, и 2) обобщение данных научных публика-
ций о вовлеченности miR-638 в патогенез различных заболеваний.
ГЕНЫ-МИШЕНИ miR-638, ИХ ВОВЛЕЧЕННОСТЬ В МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПУТИ И СВЯЗЬ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
Поиск генов, экспрессию которых может регулировать miR-638, проведен по базе TargetScanHuman (версия 7.2; дата обновления — март 2018) [30, 31]. В общей сложности согласно полученным данным miR-638 потенциально имеет сайты связывания на 1877 транскриптах (всего — 2136 сайтов). Иными словами, экспрессия около 2 тыс. генов на трансляционном уровне может контролироваться miR-638.
Чтобы определить, насколько случаен набор генов, которые имеют мишени для miR-638, с использованием аналитического интернет-ресурса Web-Gestalt [32, 33] оценена избыточность их представленности (отклонение от случайного) среди генов, ассоциированных с различными категориями патологий/групп патологий (по базе Disease) и метаболическими путями (по базе KEGG pathway). Данные получены на основании гипергеометрического теста, уровень статистической значимости определен с применением поправки по методу Бенджамини — Хохберга.
В общей сложности в результате анализа всей совокупности генов с потенциальными мишенями для miR-638 установлены болезни/группы патологий (всего — 533) и метаболические пути (всего — 62), среди которых данные гены выявляют статистически значимо чаще (p < 0,05), чем ожидается при случайном событии (то есть представлены избыточно). В табл. 1 приведены примеры таких заболеваний и метаболических путей, число генов, отнесенных к соответствующим категориям, и расчетные параметры, характеризующие избыточность представленности генов-мишеней miR-638.
Статистически значимо избыточно представлены гены, потенциально регулируемые miR-638, для широкого спектра заболеваний центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, онкологических заболеваний, воспалительных и аутоиммунных патологий, регулирующие клеточный цикл и поддерживающие стабильность генома, и т. д. и вовлеченные в метаболические пути, нарушения в работе которых могут быть причиной этих патологий. Ряд метаболических путей, среди которых гены-мишени miR-638 представлены избыточно, напрямую указывает на патологические состояния («онкозаболевания», «амио-трофический боковой склероз», «почечно-клеточный рак», «мелкоклеточный рак легкого» и др.). В качестве причинных факторов для указанных выше заболеваний рассматривают курение, неблагоприятное воздействие внешней среды (поллютанты, мутагены и т. д.), вирусы и др. Как уже отмечалось, miR-638 также чувствительна к воздействиям средовых факторов на уровне метилирования CpG-сайтов и ее экспрессии [10—13].
Таблица 1
Примеры болезней/категорий болезней (по базе данных Disease) и метаболических путей (по KEGG pathway), для которых установлена избыточная представленность генов, потенциально регулируемых miR-638
Болезни (группы болезней)/метаболические пути ID Расчетные показатели при анализе обогащения*
C O E R adjP
Заболевания, для которых представлено наибольшее число генов, потенциально регулируемых т1Я-638
Заболевания нервной системы PA445093 694 77 29,13 2,64 1,86 • 10-11
Психические расстройства PA447208 564 62 23,67 2,62 5,25 • 10-9
Врожденные аномалии PA443223 643 67 26,99 2,48 5,64 • 10-9
Болезни мозга PA443553 411 50 17,25 2,90 7,70 • 10-9
ВИЧ PA447230 755 73 31,69 2,30 1,37 • 10-8
Болезни центральной нервной системы PA443657 438 51 18,38 2,77 1,62 • 10-8
Заболевания сердечно-сосудистой системы PA443635 425 48 17,84 2,69 1,40 • 10-7
Генетическая предрасположенность к заболеваниям PA446882 808 73 33,91 2,15 1,77 • 10-7
Болезни опорно-двигательного аппарата PA445001 462 50 19,39 2,58 2,10 • 10-7
Эпилепсия PA444065 201 30 8,44 3,56 2,53 • 10-7
Болезни сердечно-сосудистой системы
Болезни сердца PA444368 366 41 15,36 2,67 1,19 • 10-6
Гипертония PA444552 227 28 9,53 2,94 1,63 • 10-5
Артериосклероз PA443425 214 26 8,98 2,89 4,67 • 10-5
Окклюзионные заболевания артерий PA443423 219 26 9,19 2,83 6,60 • 10-5
Ишемия миокарда PA446459 261 29 10,95 2,65 6,65 • 10-5
Ишемическая болезнь сердца PA443796 254 28 10,66 2,63 0,0001
Болезни аорты PA443393 64 11 2,69 4,10 0,0009
Сердечно-сосудистые нарушения PA446717 164 17 6,88 2,47 0,0050
Ишемия мозга PA443671 09 13 4,57 2,84 0,0056
Аритмии сердца PA443421 107 12 4,49 2,67 0,0116
Инсульт PA447054 235 20 9,86 2,03 0,0132
Инфаркт миокарда PA445019 242 20 10,16 1,97 0,0167
Патология мозжечка PA443660 133 13 5,58 2,33 0,0194
Блокада сердца PA444366 49 7 2,06 3,40 0,0199
Эссенциальная гипертония PA447288 120 12 5,04 2,38 0,0212
Кардиомегалия PA444369 120 12 5,04 2,38 0,0212
Аневризма аорты PA446510 39 6 1,64 3,67 0,0233
Заболевания сонной артерии PA443636 81 9 3,40 2,65 0,0272
Мерцательная аритмия PA443459 67 8 2,81 2,85 0,0274
Разрыв аорты PA443394 19 4 0,80 5,02 0,0280
Инфаркт PA444613 236 18 9,90 1,82 0,0370
Остановка сердца PA444365 60 7 2,52 2,78 0,0396
Онкологические заболевания
Рак или вирусные инфекции PA128407012 951 79 39,91 1,98 8,31 ■ 10-7
Новообразования печени PA444804 242 30 10,16 2,95 7,38 • 10-6
Гепатоцеллюлярная карцинома PA444447 208 26 8,73 2,98 2,91 • 10-5
Продолжение табл. 1
Болезни (группы болезней)/метаболические пути ID Расчетные показатели при анализе обогащения*
C O E R adjP
Новообразования кишечника PA444635 268 29 11,25 2,58 0,0001
Новообразования молочной железы PA443560 377 35 15,82 2,21 0,0002
Миелоидный лейкоз PA444761 279 29 11,71 2,48 0,0002
Т-клеточная лимфома PA446309 167 21 7,01 3,00 0,0002
Аденома PA443269 157 20 6,59 3,04 0,0002
Новообразования толстого кишечника PA446108 260 27 10,91 2,47 0,0003
Нейробластома PA445100 229 25 9,61 2,60 0,0003
Острый миелоидный лейкоз PA444760 208 23 8,73 2,63 0,0004
Новообразования пищеварительной системы неясного генеза PA165108442 445 38 18,68 2,03 0,0005
Инвазивность новообразований PA445057 298 29 12,51 2,32 0,0005
Почечно-клеточная карцинома PA443624 121 16 5,08 3,15 0,0007
Метастазирование PA445058 315 29 13,22 2,19 0,0010
Прочие
Метаболические заболевания PA444938 612 57 25,69 2,22 1,68 • 10-6
Болезни иммунной системы PA444602 680 60 28,54 2,10 4,18 • 10-6
Болезни эндокринной системы PA444037 429 43 18,00 2,39 7,90 • 10-6
Сахарный диабет, тип 2 PA443890 254 31 10,66 2,91 7,07 • 10-6
Хромосомные аберрации PA443728 371 39 15,57 2,50 8,33 • 10-6
Генетические транслокации PA445914 431 41 18,09 2,27 4,35 • 10-5
Делеции хромосом PA443729 343 36 14,40 2,50 2,18 • 10-5
Хромосомные нарушения PA447160 418 41 17,54 2,34 2,18 • 10-5
Заболевания толстой кишки PA443754 279 32 11,71 2,73 1,37 • 10-5
Воспаление PA444620 435 40 18,26 2,19 0,0001
Вирусные болезни PA446038 488 43 20,48 2,10 0,0001
Аутоиммунные заболевания PA443464 414 37 17,38 2,13 0,0003
Болезни желудочно-кишечного тракта PA444256 413 37 17,33 2,13 0,0003
Болезни легких PA444814 354 33 14,86 2,22 0,0004
Целиакия PA443652 153 19 6,42 2,96 0,0004
Болезни кишечника PA444632 331 31 13,89 2,23 0,0005
Инфекции PA444614 516 42 21,66 1,94 0,0006
Тепловой стресс, нарушения PA446781 39 7 1,64 4,28 0,0079
Потеря гетерозиготности PA446859 342 24 14,35 1,67 0,0352
Метаболические пути
Метаболические пути при раке 05200 326 35 13,68 2,56 1,95 • 10-5
Взаимодействие между цитокинами и их рецепторами 04060 265 30 11,12 2,70 2,83 • 10-5
Трансэндотелиальная миграция лейкоцитов 04670 116 15 4,87 3,08 0,0016
Wnt-сигнальный путь 04310 150 17 6,30 2,70 0,0028
Альдостерон-регулируемая реабсорбция натрия 04960 42 8 1,76 4,54 0,0039
Сокращение гладкомышечных клеток сосудов 04270 116 13 4,87 2,67 0,0075
Глиома 05214 65 9 2,73 3,30 0,0085
Амиотрофический боковой склероз 05014 53 8 2,22 3,60 0,0088
Окончание табл. 1
Болезни (группы болезней)/метаболические пути ID Расчетные показатели при анализе обогащения*
C O E R adjP
Клеточный цикл 04110 124 13 5,20 2,50 0,0111
^к-БТАТ-сигнальный путь 04630 155 15 6,51 2,31 0,0113
Почечно-клеточный рак 0521 1 70 9 2,94 3,06 0,0121
Мелкоклеточный рак легкого 05222 85 10 3,57 2,80 0,0123
ДНК-репликация 03030 36 6 1,51 3,97 0,0142
Системная красная волчанка 05322 136 13 5,71 2,28 0,0174
Инсулиновый сигнальный путь 04910 138 13 5,79 2,24 0,0191
Базальноклеточная карцинома 05217 55 7 2,31 3,03 0,0255
Мисс-матч-репарация 03430 23 4 0,97 4,14 0,0429
Процессинг и презентация антигена 04612 76 8 3,19 2,51 0,0429
Примечание. *Анализ проведен с использованием аналитического интернет-ресурса Web-Gestalt [32, 33]. ID — идентификационный номер по базе данных Disease для заболеваний и KEGG pathway для метаболических путей. Приведены следующие расчетные показатели: C — суммарное число генов в базе, отнесенных к соответствующей категории; O и E соответственно наблюдаемое и ожидаемое число генов из выборки генов, экспрессию которых потенциально может регулировать miR-638; R = O/E — избыточность представленности генов соответствующей категории в тестируемой выборке (отклонение от случайного числа генов); adjP — статистическая значимость достигнутых различий между наблюдаемым (О) и ожидаемым (Е) числом генов с поправкой по методу Бенджамини — Хохберга.
Среди ассоциированных с болезнями сердечно-сосудистой системы генов, которые потенциально регулирует miR-638, находятся и хорошо изученные гены с точки зрения патогенеза заболеваний данной системы. Так, данная микроРНК регулирует экспрессию генов, продукты которых вовлечены в процессы коагуляции крови (F8, F13A1, F10), метаболизм жиров и углеводов (SLC2A9, LDLR, FADS1), которые кодируют кальциевый (CACNA1C) и калиевые (KCND3, KCNJ5) каналы, кар-диотропин 1 (CTF1), метилтетрагидрофолатредуктазу (MTHFR), фактор роста эндотелия сосудов А (VEGFA). miR-638 регулирует экспрессию онкогенов (RAN, FEV, USP6, PIM1, RAB36), генов клеточного цикла (CDKN2B, CCND1 и др.), BRCA1 и др., влияющих на риск развития онкологических заболеваний. Под контролем miR-638 находятся также белки, вовлеченные в репарационные процессы (RFC3, RFC2, MSH3, RPA1). Таким образом, на основании данного аналитического подхода можно
предположить, что изменение уровня miR-638 может приводить к нарушению в различных метаболических путях, значимых для патогенеза широкого спектра заболеваний многофакторной природы. Это предположение подтверждают клинические и экспериментальные исследования.
КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ВОВЛЕЧЕННОСТИ miR-638 В ПАТОГЕНЕЗ МНОГОФАКТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Получены многочисленные данные об изменении уровня miR-638 при различных многофакторных заболеваниях (табл. 2). Обращает на себя внимание изменение уровня экспрессии miR-638 в опухолевых тканях различных систем органов (кишечника, молочных желез, легкого и др.) по сравнению с нормальными тканями и в сыворотке крови пациентов с онкопатологией по сравнению со здоровыми индивидами. Причем в подавляющем боль-
Уровень экспрессии miR-638 при различных патологических состояниях
Таблица 2
Патология, источник Уровень miR-638 и его значение
Немелкоклеточный рак легкого [11, 37] Снижение экспрессии наблюдалось в 68 % тканей опухоли. Для пациентов, у которых наблюдалось повышение уровня miR-638 в сыворотке крови после химиотерапии, характерна более длительная выживаемость, чем для тех, у кого уровень miR-638 снижался. При высоком уровне экспрессии miR-638 в сыворотке после химиотерапии ниже риск метастазирования в лимфатические узлы
Носоглоточная карцинома[38] У лиц с более высоким уровнем miR-638 в сыворотке наблюдалась более низкая общая выживаемость и отдаленная выживаемость без метастазов
Продолжение табл. 2
Патология, источник Уровень miR-638 и его значение
Рак желудка [25, 26] Уровень miR-638 был ниже в тканях опухоли и клеточных линиях опухоли, чем в соседних нормальных тканях и нормальных линиях эпителиальных клеток желудка соответственно. Низкие уровни miR-638 связаны с плохой дифференциацией опухолей, размером опухоли, метастазиро-ванием в лимфатические узлы, более тяжелой стадией по TNM
Рак толстой кишки [39] Уровень miR-638 значительно снижен в экзосомах сыворотки пациентов по сравнению со здоровыми индивидами. Снижение более выражено на более поздних стадиях по TNM и у пациентов с метастазами в печень. При низком уровне miR-638 регистрируют более низкую общую и безрецидивную выживаемость
Колоректальный рак [40] В экзосомах сыворотки крови уровень miR-638 у пациентов был ниже, чем у здоровых индивидов. Более низкий уровень miR-638 связан с повышенным риском метастазирования печени и более тяжелой стадией по TNM
Колоректальная карцинома [27] В тканях опухоли более низкий уровень miR-638, чем в непораженных тканях; низкий уровень miR-638 в ткани опухоли связан с неблагоприятным прогнозом
Гепатоклеточная карцинома [41—43] В экзосомах сыворотки, в опухолевых тканях (а также в клеточных линиях) экспрессия miR-638 была ниже, чем в сыворотке здоровых лиц и в нормальных тканях печени соответственно; низкий уровень экспрессии ассоциирован с размером опухоли, метастазированием и сосудистой инвазией, более неблагоприятной стадией по TNM, а также с низкой послеоперационной выживаемостью
Рак шейки матки [44] По сравнению с нормальными тканями (клеточными линиями) экспрессия miR-638 ниже в пораженных раком тканях (клеточных линиях) шейки матки. Низкий уровень экспрессии ассоциирован с более поздней стадией по классификации FIGO, метастазами в лимфатические узлы, сосудистой инвазией, низкой общей и безрецидивной выживаемостью
Рак молочной железы [35] В ткани опухоли (и клеточных линиях) более низкий уровень экспрессии miR-638 по сравнению с нормальными тканями (клеточными линиями). Низкий уровень экспрессии коррелировал с метастазами в лимфатические узлы и поздними стадиями по TNM, менее продолжительной общей выживаемостью
Инвазивная протоковая карцинома молочной железы [34] В образцах опухолевых тканей экспрессия miR-638 была меньше, чем в смежных нормальных тканях. Низкие значения уровня miR-638 чаще регистрировали у пациентов с не базальноподоб-ным раком молочной железы по сравнению с пациентами с диагнозом тройного негативного рака молочной железы
Рак молочной железы и плоскоклеточный рак пищевода [36] Более высокая экспрессия miR-638 в тканях обоих опухолей по сравнению с нормальными тканями
Остеосаркома [45] Уровень miR-638 в тканях остеосаркомы снижен по сравнению с соответствующими непораженными тканями. Эктопическая экспрессия miR-638 ингибировала рост клеток остеосаркомы in vitro
Саркома Юинга [46] Уровень miR-638 значительно снижен в клетках опухоли. Высокий уровень экспрессии miR-638 подавлял рост клеток, индуцировал клеточный апоптоз и ингибировал образование канальцев клеток in vitro
Глиома [47] Экспериментальные исследования: ингибирование miR-638 восстанавливает пролиферацию и инвазию клеток глиомы
Стеноз сонных артерий [48] По сравнению с лицами без атеросклероза сонных артерий уровень miR-638 в сыворотке крови значительно ниже у пациентов с выраженным стенозом сонных артерий, перенесших каротидную эндартерэктомию, особенно в подгруппе с инсультом. Более низкий уровень регистрировали у лиц с двусторонним поражением сонных артерий, инсультом, ишемической болезнью сердца, фиброатеромами высокого риска и у курильщиков
Болезнь Бехчета [49] В мононуклеарах пациентов регистрировали более низкий уровень miR-638, чем у здоровых индивидов
ХОБЛ у курильщиков [50] Более высокий уровень экспрессии miR-638 наблюдался в ткани легких при тяжелом ее поражении
Поликистоз яичников [51] Повышен уровень циркулирующей miR-638 у пациенток по сравнению со здоровыми женщинами
Целиакия[52] В слизистой двенадцатиперстной кишки у пациентов с целиакией с классическими клиническими симптомами и с железодефицитной анемией, придерживающихся безглютеновой диеты, уровень miR-638 был выше, чем у лиц с нормальной слизистой двенадцатиперстной кишки; также уровень miR-638 был выше у пациентов с железодефицитной анемией по сравнению с лицами с классическими симптомами целиакии
Окончание табл. 2
Патология, источник Уровень miR-638 и его значение
Спорадический амиотрофический боковой склероз[53] Повышен уровень экспрессии miR-638 в образцах лейкоцитов пациентов по сравнению с индивидами без данной патологии
Системная склеродермия [54] Повышен уровень циркулирующей miR-638. В анти-Бс1-70-позитивной группе пациентов, по сравнению с анти-Бс1-70-негативной выборкой, уровень miR-638 был несколько снижен
Волчаночный нефрит [55] По сравнению с контрольными образцами в гломерулах наблюдался низкий, а в тубулоинтерсти-циальных тканях более высокий уровень miR-638. Уровень экспрессии miR-638 в тубулоинтер-стициальных тканях коррелировал с протеинурией и степенью активности болезни
Волчаночный нефрит [56] В биоптатах почек пациентов выше уровень miR-638, чем в контрольных образцах
Волчаночный нефрит [57] В линиях мононуклеаров периферической крови, полученных от пациентов с волчаночным нефритом, выше уровень miR-638, чем в контрольных образцах (показано для европеоидов и афроаме-риканцев)
Нефропатия при СД2 [58] У пациентов с диабетической нефропатией уровень miR-638 в экзосомах мочи был выше, чем у больных СД2 без нефропатии и у здоровых индивидов
Нефротический синдром [59] По сравнению со здоровыми индивидами, уровень miR-638 в моче был значительно ниже у пациентов с различными типами нефротического синдрома (диабетический гломерулоскле-роз, нефропатия с минимальными нарушениями, фокальный гломерулосклероз, мембранная нефропатия)
Гипертония[60] Уровень miR-638 в мозговом веществе почки у пациентов с гипертонией был ниже, чем у индивидов с нормальным артериальным давлением
Возрастная катаракта [61] miR-638 входит в топ-10 экспрессирующихся микроРНК в нормальных хрусталиках глаза человека, но не в хрусталиках, пораженных катарактой
Примечание. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; СД2 — сахарный диабет, тип 2. FIGO — Международная федерация акушеров и гинекологов. TNM (от англ. Tumor, Nodus и Metastasis) — международная классификация стадий злокачественных новообразований.
шинстве исследований наблюдали снижение уровня данной микроРНК в опухолях и сыворотке крови пациентов. Противоречивые результаты получены лишь для рака молочной железы: в двух исследованиях в тканях опухоли отмечены более низкие уровни miR-638 [34, 35], в одном — наблюдалась обратная ситуация [36], что может быть связано с клиническими особенностями включенных в исследование пациентов. В частности, уровень экспрессии данной микроРНК был выше в выборке пациентов с тройным негативным раком молочной железы, чем у пациентов с другими формами рака молочной железы [34]. Известно также, что на уровень экспрессии miR-638 может оказывать влияние прием лекарственных препаратов [11, 34].
Если у пациентов до начала лечения уровень miR-638 в опухолевой ткани/в сыворотке крови был более низким, то это, как правило, ассоциировано также с более неблагоприятной клинической картиной (больший размер опухоли, более поздняя стадия заболевание, наличие метастазов) [25, 26, 35, 40, 42—44], худшим прогнозом в отношении выживаемости (общей и отдаленной безрецидивной) [27, 35, 38, 40, 42, 43]. Такая ситуация наблюдалась для опухолей разных систем органов (см. табл. 1), за исключением носоглоточной карциномы, для которой было показано снижение выживаемости у лиц с более высоким уровнем miR-638 [38].
Одним из механизмов изменения уровня микроРНК является метилирование промотора его гена. Гиперметилирование гена-хозяина miR-638 (гена DNM2) зарегистрировано в тканях колоректального рака [62]. J. Zhang et al. также продемонстрировали, что в ткани колоректальной карциномы CpG-островок в регионе промотора miR-638 был гиперметилирован, соответственно, наблюдался более низкий уровень экспрессии данной микроРНК, а ослабление уровня метилирования оказалось достаточным для восстановления экспрессии miR-638 в опухолевых клетках [27]. При усилении экспрессии miR-638 отмечалось инги-бирование пролиферации, инвазии клеток карциномы и остановка клеточного цикла в фазе G1, тогда как репрессия miR-638 приводила к противоположным эффектам [27]. Аналогичные результаты были получены в экспериментальных исследованиях и другими авторами [25, 35, 42, 45—47]. Это объясняет более благоприятный прогноз у тех пациентов, у кого после лечения зарегистрировано повышение уровня miR-638. Например, у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, у которых после химиотерапии (цисплатином) уровень miR-638 в сыворотке повышался, зарегистрирована более продолжительная выживаемость, чем у пациентов, у которых наблюдалось снижение уровня данной микроРНК [37]. Именно высокий уровень экспрессии
miR-638 обусловливал повышенную чувствительность опухолевых клеток к цисплатину, что в итоге приводило к снижению жизнеспособности клеток в ответ на химиотерапию [63]. Эти же авторы установили, что высокая экспрессия miR-638 влияла на процессы восстановления повреждений ДНК путем подавления экспрессии yH2AX и, соответственно, образования фокусов, задействованных в восстановлении повреждений [63]. miR-638 также уменьшала способность к восстановлению ДНК в клетках трижды негативного рака молочной железы, на которые воздействовали ультрафиолетовым излучением и цисплатином [34]. Эти на первый взгляд неоднозначные результаты указывают на потенциально отличающийся физиологический эффект микроРНК (miR-638, в частности) при различных условиях функционирования организма (клеток).
То, что в подавляющем большинстве случаев в опухолевых клетках регистрируют более низкие уровни miR-638, чем в нормальных клетках, позволило рассматривать данную микроРНК в качестве супрессо-ра опухоли (для саркомы Юинга, рака шейки матки, молочной железы, желудка и др.) [25, 27, 35, 44-46] и независимого прогностического фактора различных онкологических заболеваний (вне зависимости от стадии заболевания (TNM) и наличия метастазов) [27]. Однако следует упомянуть и единичные исследования, в которых miR-638 отводится роль онкогена, способствующего клеточной пролиферации, миграции и инвазии (для плоскоклеточного рака пищевода и рака молочной железы) (по [36]). Изменение уровня экспрессии при онкологических заболеваниях хорошо согласуется с данными об избыточности представленности генов, регулируемых miR-638, среди генов, ассоциированных с патологиями и метаболическими путями согласно анализу обогащения (см. табл. 1).
Низкий уровень miR-638 в сыворотке крови или пораженных тканях отмечен и при некоторых других заболеваниях, таких как атеросклероз сонной артерии, болезнь Бехчета, гипертония, нефротический синдром и др. (см. табл. 2). Интересно, что у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, как и в случае онкологических заболеваний, во-первых, зафиксирован более низкий уровень miR-638, во-вторых, для пациентов с более тяжелой клинической картиной были характерны еще более низкие уровни данной микроРНК [48]. В этом исследовании установлено, что уровень данной микроРНК был ниже у курильщиков по сравнению с некурящими пациентами, что согласуется с данными об увеличении уровня метилирования CpG-сайта данной miR-638 у курильщиков [10]. Известно, что miR-638 экспрессируется на высоком уровне в гладкомышеч-ных клетках аорты человека и вовлечена в регуляцию их пролиферации и миграции [64]. Данная микроРНК также влияет на пролиферацию и миграцию гладкомы-шечных клеток дыхательных путей (гиперэкспрессия
ингибирует пролиферацию и миграцию), что указывает на потенциальную значимость miR-638 и в патогенезе астмы [17].
Для ряда из перечисленных выше заболеваний miR-638 рассматривают не только как диагностический маркер, но и как терапевтическую мишень. Так, уровень miR-638 в сыворотке крови предлагают использовать как неинвазивный биомаркер уязвимости бляшек и вероятности ишемического инсульта, особенно у лиц с риском сердечно-сосудистых осложнений [48]. Существует мнение, что изменение уровня miR-638 в глад-комышечных клетках сосудов можно быть полезным в лечении пролиферативных заболеваний сосудов [64]. miR-638 также может служить новой терапевтической мишенью для предотвращения гиперплазии гладкомы-шечных клеток дыхательных путей при астме [17].
Снижение уровня miR-638 наблюдалось не при всех патологиях, для ряда заболеваний показано повышение уровня данной микроРНК в сыворотке крови пациентов или пораженных тканях (см. табл. 2). Такая ситуация отмечена для плоскоклеточного рака пищевода, поликистоза яичников, целиакии и др. Например, повышение уровня miR-638 было зарегистрировано в сыворотке крови у пациентов со спорадическим ами-отрофическим боковым склерозом [53]. Однако для данного заболевания в различных исследованиях получены противоречивые результаты (см. [53]). Провоцировать развитие этого заболевания может широкий спектр средовых факторов (тяжелые металлы, пестициды, курение, вирусные инфекции и др.) [65], поэтому неоднозначность результатов в разных исследованиях в отношении изменения уровня экспрессии miR-638 при амиотрофическом боковом склерозе может быть обусловлена несколькими причинами. С одной стороны, спорадический амиотрофический боковой склероз может различаться по этиологическим факторам, а с другой — направленность изменения уровня данной микроРНК может отличаться в ответ на экзогенные стимулы разной природы. В частности, было показано, что инфекционные агенты могут приводить к увеличению уровня экспрессии miR-638 [12, 16, 17]. Это предполагает, что один и тот же патологический фенотип может быть достигнут разными патофизиологическими путями, за которыми могут стоять разные генетические составляющие (гены и их структурно-функциональные особенности), даже при наличии общего «посредника» между средовыми факторами и генами (например, микроРНК).
В ряде случаев при сравнении уровня экспрессии miR-638 в образцах пораженных тканей противоречивость результатов в разных исследованиях можно объяснить тканеспецифичным изменением характера экспрессии. Так, в исследовании Л. Ьи et а1. [55] установлены разнонаправленные изменения уровня miR-638 в разных участках почки у пациентов с волчаночным
нефритом: в гломерулах наблюдался низкий, а в ту-булоинтерстициальных тканях более высокий уровень, чем в контрольных образцах (см. табл. 2). Однако еще в двух исследованиях отмечено повышение уровня данной микроРНК у пациентов с волчаночным нефритом (в биоптатах почек и в мононуклеарах периферической крови) [56, 57].
Изменение уровня miR-638 при патологиях влияло и на изменение уровня экспрессии ряда белков. Например, было показано, что изменение экспрессии miR-638 при саркоме Юинга вызывало изменение уровня белка УБОРА [46], при остеосаркоме — протоонкогена Р1М1 [45], при гепатоклеточной карциноме и раке желудка — транскрипционного фактора БОХ2 [22, 43], при колоректальной карциноме — белка клеточной поверхности ТБРАШ [27], при раке желудка — связывающегося с метилированной ДНК хромосомного белка МБСР2 [26], при раке груди — металлопротеиназы BRCA1 [34], при эмфиземе легких — ТОММ40 [50]. Данная микроРНК влияет на уровень экспрессии CCNDl (О1/Б-Бреайс сусНп-Ш) и транскрипционного активатора NR4A3 (NOR1), которые необходимы для пролиферации и миграции клеток [17], а также значима для активации Wпt/p-cateпiп-сигнального пути [44], нарушения в работе которого могут приводить к формированию различных патологий, включая онкологи -ческие заболевания, метаболические и нейродегенера-тивные расстройства, заболевания сердечно-сосудистой и эндокринной систем. У лиц с гипертонией в тканях почки наблюдалось снижение уровня miR-638 и, напротив, повышение уровня NR4A3 и RENBP по сравнению с индивидами с нормальным артериальным давлением [60]. Все гены, кодирующие указанные выше белки, согласно TargetScanHuman имеют мишени для miR-638. Однако спектр генов, которые регулирует miR-638, может быть даже шире, чем предсказано био-информатическими методам (см., например, [50, 60]).
Следует также иметь в виду, что как чувствительность микроРНК к средовым воздействиям, так и «управление» экспрессией белок-кодирующих генов может зависеть от генетических особенностей индивидов. Генетические варианты (SNP) в регионе мишеней микроРНК могут изменять регуляцию экспрессии гена соответствующей микроРНК. Так, распространенность аллельных вариантов по ге799917 гена BRCAl и гз334348 гена ШРН1, с одной стороны, значительно отличается среди популяций с различными рисками развития рака молочной железы, а с другой — установлена специфичность в ре-гуляторном потенциале miR-638 и miR-628-5p, взаимодействующих с сайтами связывания мРНК генов BRCAl и TGFRl, в зависимости от генотипических особенностей опухолевых клеток по указанным полиморфным вариантам [66]. Генетические варианты в генах микроРНК (особенно в регионах связывания с мишенями) могут изменять эффективность регулирования экспрессии ге-
нов-мишеней. Ген MIR638 содержит большое число полиморфных вариантов (SNP, инсерционно-делеционные варианты, хотя для них и характерен низкий уровень полиморфизма) [29], что также может модифицировать регуляторный потенциал данной микроРНК.
Генетическая компонента задействована и на этапе регулирования уровня метилирования ДНК. Например, у коренных гавайцев, но не у европейцев, японцев и американцев, курение влияло на метилирование некоторых участков ДНК в лейкоцитах крови [67]; метилирование ДНК в жировой ткани зависит от ассоциированных с курением SNP [68] и т. д. Доказано, что на метилирование ДНК влияют как экзогенные и эндогенные (в частности, такие, как курение табака и ожирение), так и аддитивные генетические факторы [69]. Все это указывает на важность при анализе различных эпигенетических аспектов (метилирования ДНК, регуляторный потенциал микроРНК и др.) принимать во внимание генетические особенности обследуемых индивидов.
Таким образом, приведенные в настоящем обзоре данные позволяют рассматривать miR-638 в качестве чувствительного к средовым воздействиям «маркера» широкого спектра заболеваний многофакторной природы. Во-первых, наблюдается хорошее перекрывание между болезнями/группами патологий и метаболическими путями, для которых потенциальные гены-мишени микроРНК избыточно представлены (см. табл. 1), и перечнем заболеваний, для которых установлено изменение уровня микроРНК в пораженных тканях или сыворотке крови пациентов при проведении клинических исследований (см. табл. 2). Во-вторых, накапливаются данные о том, что биотические и абиотические факторы среды (в том числе и выступающие в качестве факторов риска многофакторных заболеваний) могут влиять на уровень экспрессии miR-638. Одним из механизмов, посредством которого может изменяться уровень экспрессии данной микроРНК, является метилирование CpG-сайтов. В-третьих, в ряде случаев доказано, что уровень miR-638 на уровень мРНК (и соответственно, белков), которые имеют сайты для связывания данной микроРНК. Приведенные в обзоре сведения расширяют наши представления о патогенезе различных болезней многофакторной природы и определяют новые стратегии изучения ген-средовых взаимодействий в управлении здоровьем как отдельного человека, так и различных этнотерриториальных групп населения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баранов В.С., Баранова Е.В. Геном человека, эпи-генетика многофакторных болезней и персонифицированная медицина // Биосфера. — 2012. — Т. 4. — № 1. - С. 76-85. [Baranov VS, Baranova EV. Human genome, epigenetics of complex diseases, and personalized medicine. Biosfera. 2012;4( 1 ):76-85. (in Russ.)]
2. Паткин Е.Л., Софронов Г.А. Эпигенетика популяций, экотоксикогенетика и болезни человека // Экологическая генетика. - 2012. - Т. 10. - № 4. - С. 14-28. [Patkin EL, Sofronov GA. Population epigenetics, eco-toxicology and human diseases. Ecological Genetics. 2012;10(4):14-28. (In Russ.)]
3. Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф., Кочетова О.В., Викторова Т.В. Анализ ген- (CYP1A2, CYP2F1, NQO1, UGT2B7, CAT, GSTP1) средовых взаимодействий при профессиональном хроническом бронхите // Экологическая генетика. - 2014. - Т. 12. -№ 2. - С. 47-59. [Akhmadishina LZ, Korytina GF, Kochetova OV, Viktorova TV. Gene- (CYP1A2, CY-P2F1, NQO1, UGT2B7, CAT, GSTP1) environment interactions analysis in occupational chronic bronchitis. Ecological Genetics. 2014;12(2):47-59. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/ecogen12247-59.
4. Davis FM, Gallagher KA. Epigenetic mechanisms in monocytes/macrophages regulate inflammation in cardiometabolic and vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(4):623-634. https://doi. org/10.1161/ATVBAHA.118.312135.
5. Rohde K, Keller M, La Cour Poulsen L, et al. Genetics and epigenetics in obesity. Metabolism. 2019;92:37-50. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2018.10.007.
6. Guida F, Sandanger TM, Castagne' R, et al. Dynamics of smoking-induced genome-wide methylation changes with time since smoking cessation. Hum Mol Genet. 2015;24(8):2349-2359. https://doi.org/10.1093/ hmg/ddu751.
7. Joubert BR, Felix JF, Yousefi P, et al. DNA Methy-lation in newborns and maternal smoking in pregnancy: genome-wide consortium meta-analysis. Am J Hum Genet. 2016;98(4):680-696. https://doi. org/10.1016/j.ajhg.2016.02.019.
8. De Vries M, van der Plaat DA, Nedeljkovic I, et al. From blood to lung tissue: effect of cigarette smoke on DNA methylation and lung function. Respir Res. 2018;19(1):212. https://doi.org/10.1186/s12931-018-0904-y.
9. Siemelink MA, van der Laan SW, Haitjema S, et al. Smoking is associated to DNA methylation in atherosclerotic carotid lesions. Circ Genom Precis Med. 2018; 11(9):e002030. https://doi.org/10.1161/ciRC-GEN.117.002030.
10. Кучер А.Н., Назаренко М.С., Марков А.В., и др. Вариабельность профилей метилирования CpG-сайтов генов микроРНК в лейкоцитах и тканях сосудов при атеросклерозе у человека // Биохимия. - 2017. -Т. 82. - № 6. - С. 923-933. [Kucher AN, Nazaren-ko MS, Markov AV, et al. Variability of methylation profiles of CpG sites in microRNA genes in leukocytes and vascular tissues of patients with atherosclerosis. Biochemistry (Moscow). 2017;82(6):698-706. (In Russ.)]. https://doi.org/10.1134/S0006297917060062.
11. Li D, Wang Q, Liu C, et al. Aberrant expression of miR-638 contributes to benzo(a)pyrene-induced human cell transformation. Toxicol Sci. 2012; 125(2):382-391. https://doi.org/l0.1093/toxsci/kfr299.
12.Saxena T, Tandon B, Sharma S, et al. Combined miRNA and mRNA signature identifies key molecular players and pathways involved in chikungunya virus infection in human cells. PLoS One. 2013;8(11):e79886. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0079886.
13. Liu Y, Chen X, Bian Q, et al. Analysis of plasma microRNA expression profiles in a Chinese population occupation-ally exposed to benzene and in a population with chronic benzene poisoning. J Thorac Dis. 2016;8(3):403-14. https://doi.org/10.21037/jtd.2016.02.56.
14.Liu X, Wang T, Wakita T, Yang W Systematic identification of microRNA and messenger RNA profiles in hepatitis C virus-infected human hepatoma cells. Virology. 2010;398(1):57-67. https://doi.org/10.1016/j. virol.2009.11.036.
15.Sturchio E, Colombo T, Boccia P, et al. Arsenic exposure triggers a shift in microRNA expression. Sci Total Environ. 2014;472(528):672-680. https://doi. org/10.1016/j.scitotenv.2013.11.092.
16. Xun M, Ma CF, Du QL, et al. Differential expression of miRNAs in enterovirus 71-infected cells. Virol J. 2015;12(1):56. https://doi.org/10.1186/s12985-015-0288-2.
17.Wang H, Yao H, Yi B, et al. MicroRNA-638 inhibits human airway smooth muscle cell proliferation and migration through targeting cyclin D1 and NOR1. J Cell Physiol. 2018;234( 1 ):369-381. https://doi. org/10.1002/jcp.26930.
18.Li X, Shi Y, Wei Y, et al. Altered expression profiles of microRNAs upon arsenic exposure of human umbilical vein endothelial cells. Environ Toxicol Pharmacol. 2012;34(2):381-387. https://doi.org/10.1016/j. etap.2012.05.003.
19.Zhang X, Chen C, Wu M, et al. Plasma microRNA profile as a predictor of early virological response to interferon treatment in chronic hepatitis B patients. Antivir Ther. 2012; 17(7): 1243-1253. https://doi. org/10.3851/lMP2401.
20. Kumar M, Sharma Y, Bandi S, Gupta S. Endogenous antiviral microRNAs determine permissiveness for hepatitis B virus replication in cultured human fetal and adult hepatocytes. J Med Virol. 2015;87(7):1168-1183. https://doi.org/10.1002/jmv.24145.
21. Wan Y, Cui R, Gu J, et al. Identification of four oxidative stress-responsive microRNAs, miR-34a-5p, miR-1915-3p, miR-638, and miR-150-3p, in hepatocellular carcinoma. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:5189138. https:// doi.org/10.1155/2017/5189138.
22. Naraballobh W, Trakooljul N, Murani E, et al. miRNAs regulate acute transcriptional changes in broiler embryos in response to modification of incubation tem-
perature. Sci Rep. 2018;8( 1): 11371. https://doi. org/l0.1038/s41598-018-29316-7.
23. Bastian FB, Parmentier G, Roux J, et al. Bgee: integrating and comparing heterogeneous transcriptome data among species. 2008;5109:124-131 [Internet]. In: Bairoch A, Cohen Boulakia S, Froidevaux C. DILS: data integration in life sciences. 5th International Workshop, DILS2008, Evry, France, June 25-27, 2008. Available from: https://bgee.org/?page=about.
24. Genevisible. TOP 10 CANCERS [Internet]. Nebion AG, Zurich, Switzerland; 2016. Available from: https://gen-evisible.com/cancers/HS/UniProt/P50570.
25.Shen Y, Chen H, Gao L, et al. MiR-638 acts as a tumor suppressor gene in gastric cancer. Onco-target. 2017;8(64): 108170-108180. https://doi. org/10.18632/oncotarget.22567.
26. Zhao LY, Tong DD, Xue M, et al. MeCP2, a target of miR-638, facilitates gastric cancer cell proliferation through activation of the MEK1/2-ERK1/2 signaling pathway by upregulating GIT1. Oncogenesis. 2017;6(7): e368. https://doi.org/10.1038/oncsis.2017.60.
27. Zhang J, Fei B, Wang Q, et al. MicroRNA-638 inhibits cell proliferation, invasion and regulates cell cycle by targeting tetraspanin 1 in human colorectal carcinoma. Oncotarget. 2014;5(23):12083-12096.
28. NCBI. Gene [Internet]. Available from: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/gene/.
29. EMBL-EBI. Ensembl Release 97 [cited July 2019]. Available from: https://www.ensembl.org.
30. TargetScanHuman. Search for predicted microRNA targets in mammals [cited March 2018]. Available from: http://www.targetscan.org/vert_72/.
31. Agarwal V, Bell GW, Nam J, Bartel DP Predicting effective microRNA target sites in mammalian mRNAs. Elife. 2015;4: e05005. https://doi.org/10.7554/eLife.05005.
32. WebGestalt. WEB-based GEne SeT AnaLysis Toolkit [cited 05/22/2019]. Available from: http://www.web-gestalt.org/option.php.
33. Wang J, Duncan D, Shi Z, et al. WEB-based GEne SeT AnaLysis Toolkit (WebGestalt): update 2013. Nucleic Acids Res. 2013;41(Web Server issue): W77-83. https://doi.org/10.1093/nar/gkt439.
34. Tan X, Peng J, Fu Y, et al. miR-638 mediated regulation of BRCA1 affects DNA repair and sensitivity to UV and cisplatin in triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res. 2014; 16(5):435. https://doi. org/10.1186/s13058-014-0435-5.
35. Li M, Wang J, Liu H. Downregulation of miR-638 promotes progression of breast cancer and is associated with prognosis of breast cancer patients. Onco Targets Ther. 2018;11:6871-7. https://doi.org/10.2147/0TT.S182034.
36. Ren Y, Chen Y, Liang X, et al. MiRNA-638 promotes autophagy and malignant phenotypes of cancer cells via directly suppressing DACT3. Cancer Lett. 2017;390: 126-36. https://doi.org/10.1016/jxanlet.2017.01.009.
37. Wang F, Lou JF, Cao Y, et al. miR-638 is a new biomarker for outcome prediction of non-small cell lung cancer patients receiving chemotherapy. Exp Mol Med. 2015;47:e162. https://doi.org/10.1038/ emm.2015.17.
38. Liu N, Cui RX, Sun Y, et al. A four-miRNA signature identified from genome-wide serum miRNA profiling predicts survival in patients with nasopharyngeal carcinoma. Int J Cancer. 2014;134(6):1359-1368. https:// doi.org/10.1002/ijc.28468.
39. Yan S, Dang G, Zhang X, et al. Downregulation of circulating exosomal miR-638 predicts poor prognosis in colon cancer patients. Oncotarget. 2017;8(42):72220-72226. https://doi.org/10.18632/oncotarget.19689.
40. Yan S, Han B, Gao S, et al. Exosome-encapsulated microRNAs as circulating biomarkers for colorectal cancer. Oncotarget. 2017;8(36):60149-60158. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18557.
41. Cheng J, Chen Y, Zhao P, et al. Dysregulation of miR-638 in hepatocellular carcinoma and its clinical significance. Oncol Lett. 2017;13(5):3859-3865. https://doi.org/10.3892/ol.2017.5882.
42. Shi M, Jiang Y, Yang L, et al. Decreased levels of serum exosomal miR-638 predict poor prognosis in hepatocellular carcinoma. J Cell Biochem. 2018;119(6):4711-6. https://doi.org/10.1002/jcb.26650.
43. Ye W, Li J, Fang G, et al. Expression of microRNA 638 and sex-determining region Y-box 2 in hepatocellular carcinoma: Association between clinicopathological features and prognosis. Oncol Lett. 2018;15(5):7255-7264. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8208.
44. Wei H, Zhang JJ, Tang QL. MiR-638 inhibits cervical cancer metastasis through Wnt/p-catenin signaling pathway and correlates with prognosis of cervical cancer patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(24):5587-5593. https://doi.org/10.26355/ eurrev_201712_13999.
45. Wang XX, Liu J, Tang YM, et al. MicroRNA-638 inhibits cell proliferation by targeting suppress PIM1 expression in human osteosarcoma. Tumour Biol. 2017. https://doi.org/10.1007/s13277-016-5379-1.
46. Zhou X, Chen J, Xiao Q, et al. MicroRNA-638 inhibits cell growth and tubule formation by suppressing VEGFA expression in human Ewing sarcoma cells. Biosci Rep. 2018;38(1). pii:BSR20171017. https:// doi.org/10.1042/BSR20171017.
47. Chen Z, Duan X. hsa_circ_0000177-miR-638-FZD7-Wnt signaling cascade contributes to the malignant behaviors in glioma. DNA Cell Biol. 2018;37(9):791-797. https://doi.org/10.1089/dna.2018.4294.
48. Luque A, Farwati A, Krupinski J, Aran JM. Association between low levels of serum miR-638 and atherosclerotic plaque vulnerability in patients with highgrade carotid stenosis. JNeurosurg. 2018;1-8. https:// doi.org/10.3171/2018.2.JNS171899.
49. Woo MY, Yun SJ, Cho O, et al. MicroRNAs differentially expressed in Behçet disease are involved in inter-leukin-6 production. J Inflamm (Lond). 2016; 13:22. https://doi.org/l0.1186/s12950-016-0130-7.
50. Christenson SA, Brandsma CA, Campbell JD, et al. miR-638 regulates gene expression networks associated with emphysematous lung destruction. Genome Med. 2013;5(12):114. https://doi.org/10.1186/gm519.
51. Ding CF, Chen WQ, Zhu YT, et al. Circulating micro RN As in patients with polycystic ovary syndrome. Hum Fertil (Camb). 2015;18(1):22-29. https://doi.or g/10.3109/14647273.2014.956811.
52. Vaira V, Roncoroni L, Barisani D, et al. microRNA profiles in coeliac patients distinguish different clinical phe-notypes and are modulated by gliadin peptides in primary duodenal fibroblasts. Clin Sci (Lond). 2014; 126(6): 417-423. https://doi.org/10.1042/CS20130248.
53. Vrabec K, Bostjancic E, Koritnik B, et al. Differential expression of several miRNAs and the host genes AATK and DNM2 in leukocytes of sporadic ALS patients. Front Mol Neurosci. 2018;11:106. https://doi. org/10.3389/fnmol.2018.00106.
54. Steen SO, Iversen LV, Carlsen AL, et al. The circulating cell-free microRNA profile in systemic sclerosis is distinct from both healthy controls and systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2015;42(2):214-221. https://doi.org/10.3899/jrheum.140502.
55. Lu J, Kwan BC, Lai FM, et al. Glomerular and tu-bulointerstitial miR-638, miR-198 and miR-146a expression in lupus nephritis. Nephrology (Carlton). 2012;17(4):346-351. https://doi.org/10.1111/j.1440-1797.2012.01573.x.
56. Dai Y, Sui W, Lan H, et al. Comprehensive analysis of microRNA expression patterns in renal biopsiesof lupus nephritis patients. Rheumatol Int. 2009;29(7):749-754. https://doi.org/10.1007/s00296-008-0758-6.
57. Te JL, Dozmorov IM, Guthridge JM, et al. Identification of unique microRNA signature associated with lupus nephritis. PLoS One. 2010;5(5): e10344. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0010344.
58. Delic D, Eisele C, Schmid R, et al. Urinary exosomal miRNA signature in type II diabetic nephropathy patients. PLoS One. 2016;11(3):e0150154. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0150154.
59. Wang G, Kwan BC, Lai FM, et al. Urinary sediment miRNA levels in adult nephrotic syndrome. Clin Chim Acta. 2013;418:5-11. https://doi.org/10.1016/j. cca.2012.12.011.
* Информация об авторе
Аксана Николаевна Кучер — д-р биол. наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории популяционной генетики.
Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский центр Российской академии наук (НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ), Томск.
SPIN: 5251-2055. E-mail: aksana.kucher@medgenetics.ru.
60. Marques FZ, Campain AE, Tomaszewski M, et al. Gene expression profiling reveals renin mRNA overexpression in human hypertensive kidneys and a role for microRNAs. Hypertension. 2011 ;58(6): 1093-1098. https://doi. org/l0.116l/HYPERTENSIONAHA.111.180729.
61. Wu C, Lin H, Wang Q, et al. Discrepant expression of microRNAs in transparent and cataractous human lenses. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(7): 3906-3912. https://doi.org/10.1167/iovs.11-9178.
62. Liu J, Li H, Sun L, et al. Aberrantly methylated-dif-ferentially expressed genes and pathways in colorec-tal cancer. Cancer Cell Int. 2017; 17:75. https://doi. org/10.1186/s12935-017-0444-4.
63. He M, Lin Y, Tang Y, et al. miR-638 suppresses DNA damage repair by targeting SMC1A expression in terminally differentiated cells. Aging (Albany NY). 2016;8(7):1442-1456. https://doi.org/10.18632/ag-ing.100998.
64. Li P, Liu Y, Yi B, et al. MicroRNA-638 is highly expressed in human vascular smooth muscle cells and inhibits PDGF-BB-induced cell proliferation and migration through targeting orphan nuclear receptor NOR1. Cardiovasc Res. 2013;99(1):185-193. https:// doi.org/10.1093/cvr/cvt082.
65. Zufiria M, Gil-Bea FJ, Fernandez-Torro'n R, et al. ALS: a bucket of genes, environment, metabolism and unknown ingredients. Prog Neurobiol. 2016;142:104-129. https://doi.org/10.1016/j.pneu-robio.2016.05.004.
66. Nicoloso MS, Sun H, Spizzo R, et al. Single-nucleotide polymorphisms inside microRNA target sites influence tumor susceptibility. Cancer Res. 2010;70(7):2789-2798. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3541.
67. Park SL, Patel YM, Loo LW, et al. Association of internal smoking dose with blood DNA methylation in three racial/ethnic populations. Clin Epigenetics. 2018;10(1):110. https://doi.org/10.1186/s13148-018-0543-7.
68. Tsai PC, Glastonbury CA, Eliot MN, et al. Smoking induces coordinated DNA methylation and gene expression changes in adipose tissue with consequences for metabolic health. Clin Epigenetics. 2018; 10(1): 126. https://doi.org/10.1186/s13148-018-0558-0.
69. Hannon E, Knox O, Sugden K, et al. Characterizing genetic and environmental influences on variable DNA methylation using monozygotic and dizygotic twins. PLoS Genet. 2018;14(8):e1007544. https:// doi.org/10.1371/journal.pgen.1007544.
* Author and affiliations
Aksana N. Kucher — Doctor of Science, Professor, Leading
Researcher, Laboratory of Population Genetics. Research Institute
of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center,
Russian Academy of Science (Research Institute of Medical
Genetics, Tomsk NRMC), Tomsk, Russia. SPIN: 5251-2055.
E-mail: aksana.kucher@medgenetics.ru.
