CC BY
12DOI: 10.24412/2076-4189-2023-13017
Что сказать пациенту о безопасности статинов? Новые ответы на старые вопросы
Ю.Г. Шварц
Представления пациентов и некоторых врачей о безопасности статинов часто остаются ошибочными и продолжают порождать вопросы, а также серьезные практические проблемы. Это может негативно отражаться на следовании клиническим рекомендациям и выполнении врачебных назначений. Цель данной статьи - с учетом анализа данных современных публикаций по основным аспектам безопасности статинов, а также существенных особенностей профиля отдельных препаратов попытаться сформулировать возможные ответы пациенту по наиболее частым и значимым вопросам в удобной для врача форме. Обсуждаются проблемы безопасности в целом, а также вопросы, связанные с патологией печени, раком, когнитивными расстройствами, эректильной дисфункцией, диабетом. Результаты аналитического обзора обобщены в специальной таблице, которая может помочь врачам в практической работе. Ключевые слова: статины, холестерин, питавастатин, безопасность, побочные эффекты.
Активные дискуссии и исследования по безопасности лекарственных препаратов ведутся весьма давно. Однако надо отметить, что именно статины являются одним из лидеров в этом плане, и, пожалуй, нет ни одной группы лекарственных средств, безопасность/опасность которых являлась бы предметом столь многочисленных спекуляций и заблуждений. Последнее касается как пациентов, так и врачей. Такое положение дел порождает серьезные практические проблемы, в том числе негативно отражается на следовании клиническим рекомендациям и выполнении врачебных назначений. Вопросы, которые в течение уже многих лет волнуют пациентов, весьма однотипны. Источником их в основном являются выступления многочисленных псевдоспециалистов в YouTube, мнения всезнающих "экспертов", а также искаженное понимание инструкций к препаратам. Для помощи врачам в ответах на такие вопросы существуют серьезные научные публикации [1], созданы специальные электронные ресурсы. Однако вопросы по-прежнему задаются с неутихающей интенсивностью.
Цель этой статьи - попытаться сформулировать возможные ответы пациенту по наиболее частым и значимым вопросам в удобной для врача форме с учетом анализа данных современных публикаций по основным аспектам безопасности статинов, а также существенных особенностей профиля отдельных препаратов. Кроме того, автор посчитал возможным привести собственные рассуждения, основанные на более чем 40-летнем врачебном опыте.
Одним из первостепенных является вопрос о безопасности/опасности статинов в целом. В качестве универ-
Юрий Григорьевич Шварц - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой факультетской терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО "Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского" Минздрава России.
Контактная информация: shwartz58@yandex.ru
сального аргумента против приема статинов приводится "нужность" холестерина человеческому организму. Действительно, известно, что холестерин необходим для синтеза клеточных мембран, половых гормонов, витаминов, желчных кислот и много другого. По мнению противников применения статинов, каковые имеются и во врачебной среде, снижение уровня холестерина в крови должно привести к тотальному поражению основных органов и систем организма, и этот миф нередко используется как основной аргумент. Здесь следует отметить весьма простой момент. Наш организм также не может обходиться, например, без кальция, адреналина, ангиотензина и др. Однако использование антагонистов кальция, адреноблокаторов и блока-торов ренин-ангиотензиновой системы не вызывает такого количества вопросов, как назначение статинов. Вероятно, оптимальным объяснением для сомневающихся будет следующее. Все перечисленные препараты, в том числе ста-тины, не приводят к абсолютной блокаде действия какого-либо биологического вещества, а лишь поддерживают (снижают, увеличивают) уровень в пределах оптимального для конкретного пациента с данным заболеванием. И целевые уровни холестерина оптимальны для продления жизни больных при сохранении нормального качества жизни, а назначаемые дозы - дозы терапевтические, подобранные в специальных исследованиях, и они не приводят к значимому нарушению упомянутых процессов.
Конечно, как и у любой группы лекарственных средств, у статинов зафиксированы побочные эффекты, которые хорошо известны и механизмы которых подробно описаны. Именно "частые побочные эффекты статинов" - одно из наиболее устойчивых заблуждений. Одним из достаточно убедительных аргументов против таких представлений может послужить сопоставление частоты побочных эффектов статинов и других препаратов, в том числе часто принимаемых и весьма "популярных". Как по результатам кли-
нических и наблюдательных исследований, так и по данным постмаркетингового анализа и даже исходя из объективной оценки клинического опыта, побочные эффекты статинов развиваются как минимум не чаще, чем у других основных лекарственных средств, применяемых в кардиологии [2-4]. Вспомним гипотонию, брадикардию, кашель, эректильную дисфункцию при приеме ряда гипотензивных препаратов. Более того, если сравнить опасные для жизни осложнения, например рабдомиолиз или серьезную печеночную недостаточность после приема статинов (примерно 1 случай на 10 000-100 000) и желудочные кровотечения вследствие приема ацетилсалициловой кислоты (2-5%), то счет будет не в пользу ацетилсалициловой кислоты, которую принимают миллионы больных, а иногда и здоровых людей [5-7]. То есть побочные эффекты у статинов, как и у всех других препаратов, есть, но частота их как минимум не выше, чем у других рутинно применяемых лекарственных средств.
Наиболее четко документированными побочными эффектами статинов являются повышение уровня трансами-наз и изменения со стороны мышечной системы. Вполне благоприятный профиль безопасности статинов в этом отношении достаточно широко освещается на конференциях и в доступных публикациях, и в данной статье мы более подробно остановимся на других моментах.
Важно отметить, что при обсуждении опасности/безопасности не следует забывать, что статины весьма различны по профилю безопасности. В этом отношении вполне уникальным можно считать статин IV поколения пи-тавастатин.
Питавастатин - относительно новый препарат, одобренный для медицинского применения в 2003 г [8] и включенный в российские рекомендации в 2021 г Это препарат с уникальной структурой, которая обеспечивает ему особые фармакокинетические и фармакодинамические характеристики [9]. Особенности химической структуры питавастатина включают помимо базовой структуры основное хинолиновое кольцо и боковые цепи, состоящие из фторфенильного и циклопропильного фрагментов, которые все вместе обеспечивают этому статину улучшенную фармакокинетику и мощную ингибирующую эффективность 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редукта-зы (ГМГ-КоА-редуктаза) при низких дозах, а также низкий риск лекарственного взаимодействия с другими фармакологическими препаратами, включая эзетимиб [10-12]. При этом питавастатин оказывает минимальное воздействие на коэнзим Q10, а ведь именно снижение уровня коэнзима Q10, вызванное лечением статинами, влияет на секрецию инсулина и нарушение метаболизма глюкозы, а также на некоторые побочные эффекты со стороны мышечной системы [13-16]. Уникальность питавастатина в этом отношении подтверждается и довольно низкой частотой развития миопатии по данным клинических исследований [17]. Осо-
бая структура молекулы также обусловливает специфический метаболизм питавастатина в печени, препарат минимально (~10%) метаболизируется в печени (через CYP2C9) [12, 14, 18]. Возможно, поэтому отмечается наименьшая частота повышения уровня трансаминаз и лекарственных взаимодействий при приеме этого препарата, а умеренное повышение уровня аланинаминотрансферазы может быть вызвано промежуточным продуктом метаболизма лекарства или обратным повышением этого показателя в результате адаптации [15, 19]. Очевидная низкая частота повреждения печени, связанная с приемом питавастати-на, может быть обусловлена и использованием низких доз (<10 мг/сут), что характерно для препаратов, которые не вызывают повреждения печени [16].
Статины и печень
"Вред для печени" практически стал монструозной по повторяемости темой различных вопросов. Мы обратим внимание лишь на часть из них. Особенное беспокойство у пациентов вызывает назначение статинов на фоне каких-либо отклонений в состоянии печени. Наиболее частыми из них являются неалкогольная жировая болезнь печени (у 30-50% пациентов) и повышение уровня трансаминаз, пусть даже на несколько процентов.
Пациенты должны быть проинформированы, что стати-ны безопасны не только для лиц с нормальным состоянием печени, но и для больных с многими хроническими заболеваниями этого органа вне фазы декомпенсации. О безопасности и значительной пользе статинов для пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в отношении снижения сердечно-сосудистого риска уже неоднократно писалось [20]. К этому необходимо добавить результаты самых последних исследований, куда были включены многие тысячи пациентов. Оказалось, что у больных с хроническими заболеваниями печени инфекционной, алкогольной, аутоиммунной и метаболической природы применение статинов сочеталось с уменьшением почти наполовину риска развития цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и смерти от заболевания печени [15, 21].
Результаты крупного метаанализа, опубликованного в 2023 г., показали снижение заболеваемости раком печени у лиц, получавших липофильные статины (отношение шансов (ОШ) 0,54; р < 0,001) и гидрофильные статины (ОШ 0,56; р < 0,001) по сравнению с группой, не получавшей статины. Более того, розувастатин (ОШ 0,60; р = 0,027), симвастатин (ОШ 0,59; р < 0,001), аторвастатин (ОШ 0,55; р < 0,001), ловастатин (ОШ 0,51; р < 0,001) и питавастатин (ОШ 0,36; р = 0,008) эффективно снижали частоту развития рака печени в отличие от флувастатина, церивастати-на и правастатина [22]. Как видно из результатов анализа, на эффективность существенно влиял конкретный тип используемых статинов, и у пациентов, принимавших питава-статин, снижение риска развития рака печени было наиболее выраженным. Очевидно, этот факт не случаен, так как
с
проведенные в последние годы экспериментальные исследования показали, что питавастатин является перспективным препаратом и для лечения некоторых видов рака в составе комплексной химиотерапии [23]. Таким образом, статины могут быть полезны при хронических заболеваниях печени, при терапии статинами серьезная печеночная недостаточность встречается крайне редко, а вероятность развития цирроза и рака печени у принимающих статины достоверно уменьшается.
Статины и рак
Опасения по этой проблеме кажутся наиболее беспочвенными. Может показаться неожиданным, но многочисленные исследования позволили сделать вывод, что у пациентов, принимающих статины, наблюдается более низкая частота развития многих видов рака и более благоприятные результаты его лечения. Например, по данным метаанализа 20 исследований, включавших 11 870 553 пациентов, применение статинов ассоциировалось со снижением риска развития рака желудка примерно на 1/3 [24-26]. Существенное уменьшение вероятности развития многих видов рака при приеме статинов наблюдается в том числе у пожилых людей, причем оказалось, что чем больше была доза статина, тем меньше риск рака [27-29]. Получены также убедительные доказательства того, что статины могут повышать чувствительность разных видов рака к лучевой терапии, химиотерапии и иммунотерапии, одновременно снижая неблагоприятное воздействие на нормальные ткани [30, 31]. Все эти позитивные результаты могут быть связаны как со снижением уровня холестерина в сыворотке крови, так и с другими эффектами этих препаратов в отношении канцерогенеза и чувствительности к лечению [32-34]. Таким образом, статины и снижение уровня холестерина в плазме не только безопасны в отношении рака, но и обладают определенными профилактическими и лечебными свойствами в отношении онкологических заболеваний.
Статины и когнитивные нарушения
Каков здесь риск? Начать следует с того, что статины приносят очевидную пользу у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых и/или цереброваскулярных осложнений, которая намного перевешивает предполагаемый риск когнитивной дисфункции как возможного побочного эффекта. Это доказано в многочисленных и хорошо известных исследованиях.
Следует признать, что связи между липидами плазмы и когнитивными функциями, механизм этих связей, а также взаимосвязь между приемом статинов и функциями головного мозга сложны и в настоящее время до конца не изучены. Холестерин в головном мозге участвует в развитии и формировании синапсов, дифференцировке дендритов, удлинении аксонов и долговременном потенцировании [35]. У взрослых лиц синтез первичного холестерина про-
исходит в астроцитах и в меньшей степени в нейронах [36]. Холестерин транспортируется в головном мозге местными липопротеидами. При этом очень важно, что метаболизм холестерина в центральной нервной системе (ЦНС) не связан с метаболизмом в периферических тканях, а пулы холе-стерина/липопротеидов плазмы и мозга разделены гема-тоэнцефалическим барьером, т.е. нет параллелизма между уровнем холестерина в плазме и в ЦНС [37].
Тем не менее из-за потенциально серьезного характера проблемы, широкого применения статинов и высокой распространенности когнитивных нарушений, возникающих в результате любых причин, особенно старения и це-реброваскулярных заболеваний, сообщения пациентов о когнитивных проблемах на фоне использования статинов, зафиксированные в начале XXI века, были восприняты серьезно. Фактически с 2012 г Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) потребовало указывать на этикетке всех статинов когнитивные побочные эффекты.
Следует, однако, отметить, что в развитых странах около 1/4 населения могут иметь показания для назначения статинов и немалая часть их получает, таким образом статинами лечатся десятки миллионов пациентов, тогда как сообщений о серьезных неблагоприятных явлениях, действительно связанных со статинами, лишь десятки, т.е. они крайне редки. Кроме того, сообщения об обратимых когнитивных нарушениях, как правило, являются уделом постмаркетинговых и наблюдательных исследований и чаще относятся к 1-му десятилетию XXI века, когда доминировали статины первых поколений. И всё же эта ситуация послужила основой для проведения большого количества серьезных исследований по этой проблеме в течение последнего десятилетия.
Крупные рандомизированные клинические исследования и последующая оценка баз данных надзора FDA выявили сходные показатели побочных эффектов, связанных с когнитивными функциями, у пациентов, принимающих и не принимающих статины [38]. Количество когнитивных расстройств оказалось настолько незначительным, что их даже нельзя было признать побочным эффектом в соответствии с регламентом [3, 4].
Более того, результаты многих работ полностью опровергли некоторые утверждения противников использования статинов. Оказалось, что риск умеренных когнитивных нарушений и деменции связан с гипертриглицеридеми-ей, высоким уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [3, 4]. Интересно, что большинство перекрестных исследований, в которых участвовали лица в возрасте старше 75 лет, показали, что пациенты с повышенным уровнем холестерина ЛПВП демонстрировали лучшие результаты когнитивных тестов [39]. Отметим, что статины
как минимум не снижают этот показатель, а современные препараты могут повышать его, в частности, питавастатин обладает максимальным положительным эффектом в отношении ЛПВП [17, 40, 41]. Необходимо также упомянуть, что ряд авторов считают статины перспективными в качестве составляющей комплексной терапии депрессии. Подобным эффектом статины могут обладать за счет своего противовоспалительного действия, модуляции метаболизма в ЦНС, уменьшения эндотелиальной дисфункции и других механизмов [42].
Половые гормоны и импотенция
Снижение потенции - это еще один волнующий вопрос, которым задаются врачи и, особенно, пациенты при использовании статинов. Ведь холестерин участвует в синтезе тестостерона, и статины, снижая уровень холестерина, теоретически могут быть опасны в этом отношении. Таковы часто ретранслируемые представления. В действительности же степень влияния приема статинов на гормональный статус оказалась клинически незначима. В одном из первых исследований на эту тему было показано, что после 6 мес приема статина у больных с дислипидемией и диабетом уровень свободного тестостерона всё же снизился, но в среднем лишь на 2 нг/мл, и на фоне этого характеристики сексуальной жизни пациентов никак не изменились [43, 44]. При этом диабет, как известно, крайне негативно отражается на уровне половых гормонов и эректильной функции, и подобные пациенты максимально чувствительны к негативным факторам в этой сфере. У мужчин без диабета с наследственной гиперхолестеринемией интенсивная терапия статинами также не привела к статистически значимым изменениям уровня тестостерона, хориониче-ского гонадотропина, индекса свободного тестостерона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона [45]. Более того, не было статистически значимых изменений в концентрации сперматозоидов, объема эякулята или подвижности сперматозоидов. Таким образом, не было найдено доказательств клинически значимого влияния статинов на выработку тестостерона гонадами, резерв тестостерона и многочисленные параметры качества спермы. Результаты других клинических исследований и метаанализов не только свидетельствуют об отсутствии изменений в сперматогенезе и сексуальной функции у принимающих статины мужчин, но и указывают на перспективы использования статинов в лечении эректильной дисфункции [46, 47]. В основе этого, очевидно, лежит коррекция статинами эндотелиальной дисфункции, которая является одной из причин расстройств эрекции. Улучшение липид-ного профиля в этом контексте также может иметь лечебный эффект. Это подтверждается и тем, что добавление к статинам ингибиторов PCSK9 и еще более агрессивное снижение уровня холестерина способствуют улучшению эрекции у мужчин [48]. Таким образом, липидснижающий и плейотропный эффекты статинов следует рассматривать
как потенциально полезные, в том числе у больных с эрек-тильной дисфункцией и диабетом.
Статиныи диабет
Несмотря на призывы к осторожности при назначении статинов у больных с эндокринными нарушениями (см. инструкции к препаратам), за последние годы количество назначений статинов больным диабетом нарастает с максимальной скоростью в отличие от показателей в других группах больных [49, 50]. Давно установлено, что польза применения статинов в качестве средства первичной и вторичной профилактики у пациентов очень высокого, высокого и умеренного риска значительно превосходит риск выявления новых случаев сахарного диабета. Если обобщить данные многочисленных исследований, можно утверждать, что повышение риска возникновения новых случаев диабета соответствует снижению риска смерти от любых причин. Если сюда добавить снижение вероятности несмертельных сердечно-сосудистых катастроф, то баланс очевиден. Нельзя всё же не отметить, что на фоне приема большинства статинов течение самого диабета несколько утяжеляется [51]. Это касается и лабораторных показателей, и клинических проблем: увеличивается количество необходимых для лечения диабета препаратов, не выраженно, но достоверно повышается риск почечных, офтальмологических и неврологических осложнений [52].
Риск развития новых случаев диабета при терапии пи-тавастатином на 30% ниже, чем при применении аторва-статина и розувастатина [53-55]. При этом и у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда диабет развивается в 2-3 раза реже на фоне лечения питавастатином, чем при терапии розувастатином и аторвастатином [56].
В целом можно сказать, что риск развития диабета при терапии питавастатином не только не нарастает, но достоверно уменьшается, что в наибольшей мере касается пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [57]. Это было продемонстрировано уже 10 лет назад и находит свое подтверждение в последних исследованиях [58, 59].
С учетом всего вышеизложенного мы попытались предложить в краткой форме варианты диалога между пациентом и врачом по основным проблемам, которые нередко возникают при назначении статинов (таблица).
У части врачей складывается ложное впечатление, что после острого коронарного синдрома (ОКС) можно применять только аторвастатин и розувастатин для высокоинтенсивной терапии. Подчеркнем два момента. Во-первых, в рекомендациях Минздрава России по ОКС без подъема сегмента ST сказано: "...если к ним нет противопоказаний, и высокая доза ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы хорошо переносится..." [60]. При этом нет запрета на последующий подбор статинов и смену лечения при непереносимости указанных препаратов. Здесь будет целесообразно применение другого препарата с наилучшей переносимостью, в частности питавастатина, т.е. при каких-либо проблемах,
с
Краткие варианты ответов врача пациенту при обсуждении проблем, связанных со статинами
Наиболее частые заблуждения пациентов и вопросы, касающиеся статинов Вариант ответа врача пациенту
Много побочных эффектов, например поражение мышц Их не больше, чем при использовании других лекарств, а опасных намного меньше, чем даже у ацетилсалициловой кислоты. Статины различаются по показателям безопасности
Холестерин нужен организму, и снижать его уровень опасно Целесообразно снижение уровня холестерина до оптимального (целевого) для каждого пациента, что положительно отразится на продолжительности и качестве жизни
Опасны для печени, особенно если с ней есть проблемы Незначительное повышение уровня трансаминаз не частое и не опасное явление. Серьезные поражения печени встречаются крайне редко, а вероятность развития цирроза и рака печени у принимающих статины достоверно уменьшается
Провоцируют рак Напротив, происходит снижение риска возникновения рака многих локализаций, а питавастатин признан перспективным при лечении рака
Снижение уровня холестерина ухудшает половую функцию Минимально действуя на уровень тестостерона, статины как-либо значимо не ухудшают качество сексуальной жизни, не снижают количество сперматозоидов и т.п. Могут быть полезны при эректильной дисфункции
Холестерин нужен для работы ЦНС, и статины снижают умственные способности Когнитивные расстройства при приеме статинов - большая редкость. Уменьшая риск инсультов, улучшая функцию сосудов, оптимизируя липидный обмен, статины приносят значительную пользу ЦНС
Вызывают развитие диабета У большинства препаратов общая польза от приема статинов (снижение смертности и т.п.) намного превосходит риск развития диабета, а питавастатин даже снижает риск диабета, особенно у больных с предиабетом
возникающих при использовании розувастатина или атор-вастатина после ОКС (побочные эффекты, высокий риск диабета, опасения пациента и т.п.), может быть рекомендован питавастатин. Во-вторых, питавастатин доказал свою высокую эффективность после ОКС в исследованиях CIRCLE и LAMIS [61]. К тому же применение питавастатина у пациентов с ОКС показало более выраженное по сравнению с аторвастатином повышение уровня холестерина ЛПВП в сыворотке крови без неблагоприятного влияния на метаболизм глюкозы, что важно в том числе и для когнитивной функции. Кроме того, на основании результатов клинических исследований в 2016 г питавастатин был включен Европейским обществом кардиологов в число 3 наиболее эффективных статинов для монотерапии с потенциалом снижения уровня холестерина ЛПНП на 50% наряду с аторвастатином и розувастатином [62, 63]. На данный момент питавастатин присутствует и в клинических рекомендациях Минздрава России по лечению стабильной ишемической болезни сердца и гиперлипидемии. И наконец, врачу в беседе с пациентом иногда трудно обойти тему стоимости препаратов. Эссенциальные средства, безусловно, заслуживают первостепенного внимания, однако качественные дженерики статинов, очевидно, являются выходом из ситуации, когда пациент испытывает экономические проблемы. Таким образом, на вопросы со стороны пациентов и некоторых врачей, касающиеся безопасности/опасности статинов, необходимо давать краткие, но обоснованные современными исследованиями и хрестоматийными положениями ответы. В данной статье мы попытались обосновать и предложить примерные ответы в оптимальной, как нам представляется, форме. Обсуждаемая в статье проблема, очевидно, и в дальнейшем останется актуальной, и
для ее решения необходимо будет использовать новые подходы, в том числе междисциплинарные.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Карпов Ю.А. Новый вектор снижения сердечно-сосудистого риска - интенсивная гиполипидемическая терапия. Атмосфера. Новости кардиологии 2023;1:3-10.
2. Ott BR, Daiello LA, Dahabreh IJ, Springate BA, Bixby K, Murali M, Trikalinos TA. Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of General Internal Medicine 2015 Mar;30(3):348-58.
3. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cob-be SM, Ford I, Gaw A, Hyland M, Jukema JW, Kamper AM, Mac-farlane PW, Meinders AE, Norrie J, Packard CJ, Perry IJ, Stott DJ, Sweeney BJ, Twomey C, Westendorp RG; PROSPER study group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. The Lancet 2002 Nov;360(9386):1623-30.
4. Mora S, Ridker PM. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) - can C-reactive protein be used to target statin therapy in primary prevention? The American Journal of Cardiology 2006 Jan;97(2A):33A-41A.
5. Keen HI, Krishnarajah J, Bates TR, Watts GF. Statin myopathy: the fly in the ointment for the prevention of cardiovascular disease in the 21st century? Expert Opinion on Drug Safety 2014 Sep;13(9):1227-39.
6. Backes JM, Ruisinger JF, Gibson CA, Moriarty PM. Statin-associated muscle symptoms - managing the highly intolerant. Journal of Clinical Lipidology 2017 Jan-Feb;11(1):24-33.
7. Selva-O'Callaghan A, Alvarado-Cardenas M, Pinal-Fernández I, Trallero-Araguás E, Milisenda JC, Martínez MÁ, Marín A, Lab-rador-Horrillo M, Juárez C, Grau-Junyent JM. Statin-induced myalgia and myositis: an update on pathogenesis and clinical recommendations. Expert Review of Clinical Immunology 2018 Mar;14(3):215-24.
8. Kajinami K, Takekoshi N, Saito Y. Pitavastatin: efficacy and safety profiles of a novel synthetic HMG-CoA reductase inhibitor. Cardiovascular Drug Reviews 2003 Fall;21(3):199-215.
9. Mukhtar RY Reid J, Reckless JP. Pitavastatin. International Journal of Clinical Practice 2005 Feb;59(2):239-52.
10. Buhaescu I, Izzedine H. Mevalonate pathway: a review of clinical and therapeutical implications. Clinical Biochemistry 2007 Jun;40(9-10):575-84.
11. Fong CW. Statins in therapy: understanding their hydrophilicity, li-pophilicity, binding to 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase, ability to cross the blood brain barrier and metabolic stability based on electrostatic molecular orbital studies. European Journal of Medicinal Chemistry 2014 Oct;85:661-74.
12. Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fundamental & Clinical Pharmacology 2005;19:117-25.
13. Bitzur R, Cohen H, Kamari Y, Harats D. Intolerance to statins: mechanisms and management. Diabetes Care 2013 Aug;36(Suppl 2):S325-30.
14. Brault M, Ray J, Gomez YH, Mantzoros CS, Daskalopoulou SS. Statin treatment and new-onset diabetes: a review of proposed mechanisms. Metabolism 2014 Jun;63(6):735-45.
15. Mancini GB, Baker S, Bergeron J, Fitchett D, Frohlich J, Genest J, Gupta M, Hegele RA, Ng D, Pearson GJ, Pope J, Tashakkor AY. Diagnosis, prevention, and management of statin adverse effects and intolerance: Canadian Consensus Working Group update (2016). The Canadian Journal of Cardiology 2016 Jul;32(7 Suppl):S35-65.
16. Mach F, Ray KK, Wiklund O, Corsini A, Catapano AL, Bruckert E, De Backer G, Hegele RA, Hovingh GK, Jacobson TA, Krauss RM, Laufs U, Leiter LA, Marz W, Nordestgaard BG, Raal FJ, Roden M, Santos RD, Stein EA, Stroes ES, Thompson PD, Tokgozoglu L, Vladutiu GD, Gencer B, Stock JK, Ginsberg HN, Chapman MJ; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence - focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. European Heart Journal 2018 Jul;39(27):2526-39.
17. Ose L, Budinski D, Hounslow N, Arneson V. Comparison of pitava-statin with simvastatin in primary hypercholesterolaemia or combined dyslipidaemia. Current Medical Research and Opinion 2009 Nov;25(11):2755-64.
18. Niemi M. Transporter pharmacogenetics and statin toxicity. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2010 Jan;87(1):130-3.
19. Sidaway JE, Davidson RG, McTaggart F, Orton TC, Scott RC, Smith GJ, Brunskill NJ. Inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutar-yl-CoA reductase reduce receptor-mediated endocytosis in opossum kidney cells. Journal of the American Society of Nephrology 2004 Sep;15(9):2258-65.
20. Athyros VG, Boutari C, Stavropoulos K, Anagnostis P, Imprialos KP, Doumas M, Karagiannis A. Statins: an under-appreciated asset for the prevention and the treatment of NAFLD or NASH and the related cardiovascular risk. Current Vascular Pharmacology 2018;16(3):246-53.
21. Bjornsson ES. Hepatotoxicity of statins and other lipid-lowering agents. Liver International 2017 Feb;37(2):173-8.
22. Xingfen Z, Dandi L, Rongrong F, Feng W, Digcheng Z, Xueqiang M. Association between statins types with incidence of liver cancer: an updated meta-analysis. Current Medicinal Chemistry 2023;31(6):762-75.
23. Nunes M, Duarte D, Vale N, Ricardo S. Pitavastatin and ivermectin enhance the efficacy of paclitaxel in chemoresistant high-grade serous carcinoma. Cancers 2022 Sep;14(18):4357.
24. Su CH, Islam MM, Jia G, Wu CC. Statins and the risk of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Journal of Clinical Medicine 2022 Dec;11(23):7180.
25. Islam MM, Poly TN, Walther BA, Yang HC, Li YC. Statin use and the risk of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Cancers 2020 Mar;12(3):671.
26. Archibugi L, Arcidiacono PG, Capurso G. Statin use is associated to a reduced risk of pancreatic cancer: a meta-analysis. Digestive and Liver Disease 2019 Jan;51(1):28-37.
27. Kim DS, Kim HJ, Ahn HS. Statins and the risk of gastric, colorectal, and esophageal cancer incidence and mortality: a cohort study based on data from the Korean National Health Insurance Claims database. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 2022 Oct;148(10):2855-65.
28. Cho MH, Yoo TG, Jeong SM, Shin DW. Association of aspirin, metformin, and statin use with gastric cancer incidence and mortality: a nationwide cohort study. Cancer Prevention Research (Philadelphia, Pa.) 2021 Jan;14(1):95-104.
29. You HS, You N, Lee JW, Lim HJ, Kim J, Kang HT. Inverse association between statin use and stomach cancer incidence in individuals with hypercholesterolemia, from the 2002-2015 NHIS-HEALS data. International Journal of Environmental Research and Public Health 2020 Feb;17(3):1054.
30. Swanson KM, Hohl RJ. Anti-cancer therapy: targeting the mevalonate pathway. Current Cancer Drug Targets 2006 Feb;6(1):15-37.
31. Dimmeler S, Aicher A, Vasa M, Mildner-Rihm C, Adler K, Tiemann M, Rütten H, Fichtlscherer S, Martin H, Zeiher AM. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) increase endothelial progenitor cells via the PI 3-kinase/Akt pathway. The Journal of Clinical Investigation 2001 Aug;108(3):391-7.
32. Pereira M, Matuszewska K, Glogova A, Petrik J. Mutant p53, the mevalonate pathway and the tumor microenvironment regulate tumor response to statin therapy. Cancers 2022;14(14):3500.
33. Göbel A, Rauner M, Hofbauer LC, Rachner TD. Cholesterol and beyond - the role of the mevalonate pathway in cancer biology. Biochimica et Biophysica Acta. Reviews on Cancer 2020 Apr;1873(2):188351.
34. Likus W, Siemianowicz K, Bienk K, Pakuta M, Pathak H, Dutta C, Wang Q, Shojaei S, Assaraf YG, Ghavami S, Cieslar-Pobuda A, tos MJ. Could drugs inhibiting the mevalonate pathway also target cancer stem cells? Drug Resistance Updates 2016 Mar;25:13-25.
35. Iuliano L, Crick PJ, Zerbinati C, Tritapepe L, Abdel-Khalik J, Poirot M, Wang Y, Griffiths WJ. Cholesterol metabolites exported from human brain. Steroids 2015 Jul;99(Pt B):189-93.
36. Dias HK, Brown CL, Polidori MC, Lip GY, Griffiths HR. LDL-lipids from patients with hypercholesterolaemia and Alzheimer's disease are inflammatory to microvascular endothelial cells: mitigation by statin intervention. Clinical Science (London, England: 1979) 2015 Dec;129(12):1195-206.
37. Abbott NJ, Friedman A. Overview and introduction: the blood-brain barrier in health and disease. Epilepsia 2012 Nov;53(Suppl 6):1-6.
38. U.S. Food and Drug Administration. FDA Consumer Health Information: FDA expands advice on statin risks, 2012. Available from: https://www.fda.gov/drugs/information-drug-class/statins Accessed 2023 Nov 09.
39. van Vliet P, van de Water W, de Craen AJM, Westendorp RGJ. The influence of age on the association between cholesterol and cognitive function. Experimental Gerontology 2009 Jan-Feb;44(1-2):112-22.
40. Kurihara Y, Douzono T, Kawakita K, Nagasaka Y. A large-scale, long-term prospective post-marketing surveillance of pitavastatin (LIVALO Tablet) - LIVALO Effectiveness and Safety (LIVES) study. Japanese Pharmacology and Therapeutics 2008 Jan;36(8):709-31.
41. Budinski D, Arneson V, Hounslow N, Gratsiansky N. Pitavasta-tin compared with atorvastatin in primary hypercholesterolemia or combined dyslipidemia. Journal of Clinical Lipidology 2009 Jun;4(9):291-302.
42. De Giorgi R, Cowen PJ, Harmer CJ. Statins in depression: a repur-posed medical treatment can provide novel insights in mental health. International Review of Psychiatry (Abingdon, England) 2022 Nov-Dec;34(7-8):699-714.
43. Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging study. The Journal of Urology 2000 Feb;163(2):460-3.
44. Schooling CM, Au Yeung SL, Freeman G, Cowling BJ. The effect of statins on testosterone in men and women, a systematic review
с
and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Medicine 2013 Feb;11:57.
45. Tamas V, Kempler P. Sexual dysfunction in diabetes. Handbook of Clinical Neurology 2014;126:223-32.
46. Hsieh CJ, Huang B. Rosuvastatin decreases testosterone level but not sexual function in men with type 2 diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice 2016 Oct;120:81-8.
47. Cai X, Tian Y, Wu T, Cao CX, Bu SY, Wang KJ. The role of statins in erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Asian Journal of Andrology 2014 May-Jun;16(3):461-6.
48. Scicali R, Russo GI, Di Mauro M, Manuele F, Di Marco G, Di Pino A, Ferrara V, Rabuazzo AM, Piro S, Morgia G, Purrello F. Analysis of arterial stiffness and sexual function after adding on PCSK9 inhibitor treatment in male patients with familial hypercholesterolemia: a single lipid center real-world experience. Journal of Clinical Medicine 2020 Nov;9(11):3597.
49. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, Lloyd-Jones DM, McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PW; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology 2014 Jul;63(25 Pt B):2889-934.
50. American Diabetes Association. 9. Cardiovascular disease and risk management: Standards of Medical Care in Diabetes - 2018. Diabetes Care 2018;41(Suppl 1):S86-104.
51. Mansi IA, Chansard M, Lingvay I, Zhang S, Halm EA, Alvarez CA. Association of statin therapy initiation with diabetes progression: a retrospective matched-cohort study. JAMA Internal Medicine 2021 Dec;181(12):1562-74.
52. Ishak AM, Matheu C, Ildiko L, Song Z, Ethan AH, Carlos AA. Statins and renal disease progression, ophthalmic manifestations, and neurological manifestations in veterans with diabetes: a retrospective cohort study. PLoS One 2022 Jul;17(7):e0269982.
53. Seo WW, Seo SI, Kim Y, Yoo JJ, Shin WG, Kim J, You SC, Park RW, Park YM, Kim KJ, Rhee SY Park M, Jin ES, Kim SE. Impact of pitavastatin on new-onset diabetes mellitus compared to atorvasta-tin and rosuvastatin: a distributed network analysis of 10 real-world databases. Cardiovascular Diabetology 2022 May;21(1):82.
54. Thakker D, Nair S, Pagada A, Jamdade V, Malik A. Statin use and the risk of developing diabetes: a network meta-analysis. Pharma-coepidemiology and Drug Safety 2016 0ct;25(10):1131-49.
55. Yoon D, Sheen SS, Lee S, Choi YJ, Park RW, Lim HS. Statins and risk for new-onset diabetes mellitus: a real-world cohort study using a clinical research database. Medicine 2016 Nov;95(46):e5429.
56. Choi JY, Choi CU, Hwang SY, Choi BG, Jang WY Kim DY Kim W, Park EJ, Lee S, Na JO, Kim JW, Kim EJ, Rha SW, Park CG, Seo HS, Chae SC, Kim YJ, Cho MC, Kim CJ, Kim HS, Jeong MH; KAMIR-NIH
Investigators. Effect of pitavastatin compared with atorvastatin and rosuvastatin on new-onset diabetes mellitus in patients with acute myocardial infarction. The American Journal of Cardiology 2018 Sep;122(6):922-8.
57. Cui JY, Zhou RR, Han S, Wang TS, Wang LQ, Xie XH. Statin therapy on glycemic control in type 2 diabetic patients: a network meta-analysis. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2018 Aug;43(4):556-70.
58. Odawara M, Yamazaki T, Kishimoto J, Ito C, Noda M, Terauchi Y, Shiba T, Katazato H, Maemura K, Tobe K, Iwamoto Y, Akanuma Y, Kadovaki T. Effect of pitavastatin on the incidence of diabetes in Japanese individuals with impaired glucose tolerance. Diabetolo-gia 2013 Sep;56:59.
59. Yamazaki T, Kishimoto J, Ito C, Noda M, Odawara M, Terauchi Y, Shiba T, Kitazato H, Iwamoto Y Akanuma Y, Kadowaki T. Japan Prevention Trial of Diabetes by Pitavastatin in Patients with Impaired Glucose Tolerance (the J-PREDICT study): rationale, study design, and clinical characteristics of 1269 patients. Diabetology International 2011;2:134-40.
60. Барбараш О.Л., Дупляков Д.В., Затейщиков Д.А., Панчен-ко Е.П., Шахнович Р.М., Явелов И.С., Яковлев А.Н., Абугов С.А., Алекян Б.Г., Архипов М.В., Васильева Е.Ю., Галявич А.С., Га-нюков В.И., Гиляревский С.Р., Голубев Е.П., Голухова Е.З., Грацианский Н.А., Карпов Ю.А., Космачева Е.Д., Лопатин Ю.М., Марков В.А., Никулина Н.Н., Певзнер Д.В., Погосова Н.В., Протопопов А.В., Скрыпник Д.В., Терещенко С.Н., Устюгов С.А., Хрипун А.В., Шалаев С.В., Шпектор А.В., Якушин С.С. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал 2021;26(4):4449.
61. Hong YJ, Jeong MH, Bae JH, Oh SK, Rha SW, Hur SH, Lee SY, Kim SW, Cha KS, Chae IH, Ahn TH, Kim KS. Efficacy and safety of pitavastatins in patients with acute myocardial infarction: Livalo in Acute Myocardial Infarction Study (LAMIS) II. The Korean Journal of Internal Medicine 2017 Jul;32(4):656-67.
62. Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Ped-ersen TR, Reiner Z, Riccardi G, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Verschuren WMM, Vlachopoulos C, Wood DA, Zamorano JL, Cooney MT; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2016 Oct;37(39):2999-3058.
63. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badi-mon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020 Jan;41(1):111-88. j
What Can We Tell a Patient about the Safety of Statins? New Answers to Old Questions
Yu.G. Shvarts
Misconceptions of patients and some doctors about the safety of statins are countless and persistent, provoking questions and serious practical problems. This can negatively affect the adherence to clinical recommendations and following medical prescriptions. This article attempts to formulate possible answers to the patient's most common and pivotal questions in a form that is convenient for the doctor, referring to the results of modern researches on the key aspects of statin safety and substantial features of certain drug profile. The safety problems are discussed in general, as well as the issues related to liver disease, cancer, cognitive disorders, erectile dysfunction, and diabetes mellitus. The results of analytical review are summarized in a special table that can help doctors in practical work. Key words: statins, cholesterol, pitavastatin, safety, side effects.
68l
