CC BY
40
Новые препараты
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Что дает врачу появление нового лекарства?
А.С. Белевский
Д.м.н., профессор, кафедра пульмонологии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва
В истории медицины известны случаи скачкообразного изменения принципов лечения того или иного заболевания, связанные с появлением нового лекарства. Ярчайший пример такого скачка, перевернувшего подходы к терапии микробных болезней, — появление антибиотиков. Для бронхиальной астмы таким революционным изменением можно считать применение глюкокортикостероидов (ГКС), а именно ингаляционных ГКС (ИГКС). С их внедрением в схемы лечения бронхиальной астмы в начале 1970-х годов резко повысились эффективность и безопасность лечения, и в настоящее время невозможно себе предста-
Аффинность (относительные значения) ИГКС к ГКС-рецепторам (из Derendorf H., 1997)
Название ИГКС Аффинность к ГКС-рецепторам
Кортизол 10
^-Циклесонид 12
Беклометазона 53
дипропионат
Беклометазон 76
Будесонид 935
Дезциклесонид 1200
17-беклометазона 1345
монопропионат
Флутиказона 1800
пропионат
вить терапию бронхиальной астмы без применения ИГКС.
История использования ИГКС насчитывает около 40 лет, и за это время синтезировано немногим менее десятка активных молекул для ингаляционного применения. Почти все из них сохраняют актуальность и в наши дни, даже первый синтезированный беклометазон широко используется и сейчас в терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Тем не менее по-прежнему ведутся разработки новых ИГКС. С чем же это связано?
Несмотря на кажущуюся совершенность ИГКС, они не лишены недостатков. Каким же должен быть “идеальный” (чего, конечно, вряд ли можно достичь) препарат, содержащий ГКС и вводимый ингаляционно? Он должен быть высокоактивным, т.е. хорошо связываться с ГКС-рецепторами, длительно действовать (хорошо, если его можно было бы вводить один раз в день — это резко улучшает приверженность пациента к лечению), превращаться в активный метаболит непосредственно в легких и хорошо в них накапливаться, обладать высокой клинической эффективностью и минимальными побочными действиями. Именно поиски такого, приближающегося к
идеальному препарата и заставляют ученых открывать новые молекулы.
Не так давно в России появился новый ИГКС циклесонид под коммерческим названием Альвеско. Циклесонид — пролекарство, которое путем эстерифицирования превращается в эпителиальных клетках бронхов в активный метаболит дез-
Активация препарата в эпителиальных клетках бронхов, высокая липофильность и конъюгация с жирными кислотами, малый размер частиц - важные молекулярные характеристики циклесонида/дез-циклесонида (Альвеско). »-
циклесонид. Это достаточно важное обстоятельство, так как активность препарата будет проявляться именно в респираторной трубке, а не в орофарингеальной области, что имеет большое значение для уменьшения хорошо известных побочных действий ИГКС — канди-доза полости рта, осиплости голоса. При этом дезциклесонид обладает в 100 раз большим сродством к рецепторам, чем его предшественник циклесонид (таблица).
Дезциклесонид является высо-колипофильным препаратом. Это обстоятельство имеет большое значение для активности лекарства, так как позволяет молекуле хорошо
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Внеклеточное
пространство
Плазматическая
мембрана
Внутриклеточное
пространство
Препарат с низкой липофильностью
». а® « « О.
Н*АМ.МЛ>.МЛ • М>. МЛМ.МЛ»лМЛ< •
Препарат с высокой липофильностью
О
*
U *
Ie °
l * l
Рис. 1. Влияние липофильности циклесонида/дезциклесонида на его депозицию в легких (из Nonaka T. et al., 2007).
0.0
я
я
го
§ \ о
(D
Я
и
5 Э
6 □
се . & ” “ §
И
Я
и
М
Э
£
70 г
60
50
40
30
20
10
Легкие
Ротоглотка
Пищевод
Желудок
Выдыхаемый
воздух
ь
«
ВсеНЯ в области ротоглотки
Кандидоз
слизистой
ротоглотки
Дисфония
о
Рис. 2. Распределение 99mTc циклесонида (320 мкг) у взрослых больных бронхиальной астмой (из Newman S. et al., 2006).
Я Циклесонид ■ Флутиказон Рис. 3. Частота нежелательных явлений (НЯ) со стороны ротоглотки при лечении Альвеско (320 мкг 2 раза в сутки) и флу-тиказона пропионатом (375 мкг 2 раза в сутки), n = 528 (из Bateman E.D. et al., 2008). *р < 0,01.
проникать через мембрану клеток, имеющей липидную основу, для реализации своего противовоспалительного действия (рис. 1). При этом особенности связывания дез-циклесонида таковы, что препарат образует конъюгаты с жирными кислотами — это обеспечивает его длительное действие и позволяет принимать Альвеско 1 раз в день.
Малые бронхи должны всегда рассматриваться как важная мишень для ингаляционной терапии. Именно малые бронхи во многом ответственны за повышение сопротивления бронхиального дерева, а
85 84
Дни без Дни без приема Дни без симптомов БА
симптомов короткодействующих и приема коротко-БА препаратов действующих препаратов
■ Циклесонид ■ Флутиказон Рис. 4. Процент дней с контролем бронхиальной астмы (БА) и без приема короткодействующих препаратов через 12 нед лечения Альвеско (320мкг 1 раз в сутки) и флути-казоном (200мкг 2раза в сутки), n = 472 (из Boulet L.P. et al., 2007).
Y1Ш
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
6,8
Циклесонид
Флутиказона
пропионат
NS
Флутиказона
пропионат
-1,0 L
№
U
С
и
*
Я
Рис. 5. Влияние Альвеско и флутиказона на качество жизни и уровень контроля больных бронхиальной астмой. а — влияние Альвеско (320мкг 1 раз в сутки) и флутиказона (200 мкг 2раза в сутки) на качество жизни (из Boulet L.P. et al., 2007). б — изменение баллов теста по контролю над астмой (Asthma Control Test — ACT) при лечении Альвеско (200 мкг 1 раз в сутки) и флутиказоном (100 мкг 2раза в сутки), n = 30 (из Hoshino M. et al., 2010). *p < 0,05 в сравнении с исходным уровнем.
Длительность терапии, нед
Циклесонид 800 мкг 1 раз в сутки
Циклесонид 400 мкг 1 раз в сутки
Беклометазон 800 мкг 2 раза в сутки
Рис. 6. Влияние Альвеско на пиковую скорость выдоха (ПСВ) по сравнению с беклометазона дипропионатом у пациентов с умеренной и тяжелой бронхиальной астмой, п = 319 (из Adachi М. е1 а1., 2007). *р < 0,05, **р < 0,01 для сравнений с беклометазоном.
также развитие клинической картины бронхиальной обструкции. В связи с этим новые ИГКС пытаются сделать таким образом, чтобы препарат достигал малых дыхательных путей. Технология изготовления Альвеско такова, что большинство частиц, выходящих из ингалятора, имеет размер 1,1—2 мкм, и это позволяет им достигать глубоких слоев бронхиального дерева.
Известно, что одним из существенных недостатков ИГКС является депозиция препарата в орофарингеальной области при ингаляции. На рис. 2 показано, что основная доля ингалируемого цик-лесонида попадает в легкие, что очень важно для предотвращения осложнений.
Что касается клинических исследований эффективности препарата, то надо сказать, что его молекулярные характеристики в полной мере
отражаются и в клиническом применении. Назначение Альвеско у больных бронхиальной астмой в меньшей по сравнению с другими ИГКС дозе и один раз в день приводит к эффективному контролю
Назначение Альвеско у больных бронхиальной астмой в меньшей по сравнению с другими ИГКС дозе и один раз в день приводит к эффективному контролю заболевания и улучшению качества жизни.
заболевания и улучшению качества жизни, а клинический профиль безопасности препарата позволяет не тревожиться о развитии серьезных побочных эффектов (рис. 3—6).
Таким образом, применение Альвеско позволяет достичь выраженного клинического эффекта у больных бронхиальной астмой,
причем по эффективности действия, кратности применения, распределению в легких и побочным действиям препарат может превосходить имеющиеся ИГКС.
Рекомендуемая литература
Айсанов З.Р. и др. // Рус. мед. журн. 2012. № 6. С. 341.
Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2011 г.: Пер. с англ. М., 2012. http://www.ginasthma.org/local/uploads/ fles/GINA_Russian_2011_1.pdf Adachi M. et al. // Respirology. 2007. V. 12. P. 573.
Bateman E.D. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2008. V. 21. Р. 264.
Boulet L.P. et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. P. 1677.
Derendorf H. // Respir. Med. 1997. V. 91. Suppl. A. P. 22.
Hoshino M. et al. // Allergol. Int. 2010. V. 59. P. 59.
Newman S. et al. // Respir. Med. 2006. V. 100. Р. 375.
Nonaka T. et al. // BMC Pharmacol. 2007. V. 907. P. 12.
