Через полтора века после гуморальной теории К. Рокитанского и целлюлярной теории Р. Вирхова - филогенетическая теория патологии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© В.Н.Титов, 2012 УДК 616:576.11

В.Н. Титов1

ЧЕРЕЗ ПОЛТОРА ВЕКА ПОСЛЕ ГУМОРАЛЬНОЙ ТЕОРИИ К. РОКИТАНСКОГО И ЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ ТЕОРИИ Р. ВИРХОВА -ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ ПАТОЛОГИИ

V.N. Titov

ONE AND A HALF CENTURY AFTER HUMORAL PATHOLOGY THEORY OF K.ROUTANSKY AND CELLULAR PATHOLOGY THEORY OF R.VIRCHOV -PHYLOGENETIC PATHOLOGY THEORY

1 ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития РФ, Москва

РЕФЕРАТ

В целлюлярной патологии Р.Вирхова есть косвенные указания, что а) между клеткой и органом in vivo имеются структурные и функциональные единицы и б) механизмы формирования состояния здоровья и болезни являются едиными. Для понимания единения патогенеза атеросклероза, сахарного диабета, метаболического синдрома и ожирения мы предлагаем использовать филогенетическую теорию. Она включает: 1. Рассмотрение физиологичных и патологических процессов in vivo с позиций биологических функций и биологических реакции. 2. Становление в филогенезе регуляции метаболизма на трех уровнях: а) уровне клеток (аутокринном); б) в паракринных сообществах клеток - структурных и функциональных единицах каждого из органов (паракринном уровне) и в) на уровне организма. Биологическими функциями являются: функция трофологии, гомеостаза, функция эндоэкологии («чистота» межклеточной среды); адаптации, функция локомоции (движения), функция продолжения вида и конгитивная функция. 3. Рассмотрение становления биологических функций и реакций патологического процесса в филогенезе последовательно на трех ступенях. Методологическими приемами в филогенезе являются: а) преемственность становления биологических функций и реакций и б) биологическая субординация, когда гуморальные медиаторы, сформированные в филогенезе более поздно, не могут отменить действие филогенетически более ранних медиаторов. Несоответствие гуморальной регуляции на разных ступенях филогенеза, на аутокринном, паракринном, уровне организма и составляет основу и единение патогенеза всех метаболических пандемий, включая эссенциальную артериальную гипертонии и синдром резистентности к инсулину. Ключевые слова: Р.Вирхов, патогенез, филогенез, биологические функции, биологические реакции.

ABSTRACT

R.Virchov's cellular pathology contains some indirectly instructions: a) there are structural and functional units between cells and organ in vivo and b) mechanisms underlying the condition of health or disease are universal. In order to substantiate similarity of pathogeneses of atherosclerosis, diabetes mellitus, metabolic syndrome and obesity we suggest to use phylogenetic theory. It includes following postulates: 1) consideration of physiological and pathological processes in vivo from the viewpoint of biological functions and biological reactions. 2) Phylogenesis of metabolic regulation at the levels of: a) cells (autocrine), b) paracrine cell communities - structural and functional units of each organ (paracrine level), and c) the entire organism. Biological functions are: trophology, homeostasis, endoecology ("purity" of the intercellular medium), adaptation, locomotion (moving), reproduction, and cognition. 3) A three-step successive phylogenesis of biological functions and pathological responses. Methodological approaches in phylogenesis are: a) succession of biological functions and reactions and b) biological subordination where phylogenetically late humoral mediators cannot abolish the effects of phylogenetically early mediators. Incompliance of humoral regulation at different steps of phylogenesis, autocrine, paracrine and the organism levels is the basis and similarity of pathogeneses of all metabolic pandemias, including essential hypertension and insulin resistance syndrome.

Key words: R. Virchov, pathogenesis, phylogenesis, biological functions, biological reactions.

Характерной особенностью начала XXI века в медицине является то, что достижения биолого-

Титов В. Н. - лаборатория клинической биохимии липидов и липо-протеинов Института клинической кардиологии ФГУ, Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития, тел.: 414-63-10, e-mail: vn_titov@mail.ru

медицинских [1], диагностических дисциплин, а порой и новых методов лечения (эндоскопическая хирургия и постановка стентов коронарных артерий) в значительной мере опережают успехи, которые достигнуты в клинике при лечении наиболее распространенных в популяции заболеваний. Это

атеросклероз, сахарный диабет и резистентность к инсулину (ИНС), эссенциальная артериальная гипертония, ожирение, метаболический синдром и неалкогольная жировая болезнь печени; образно эти заболевания мы именуем «метаболическими пандемиями» [2]. Частота этих заболеваний в популяциях экономически развитых странах продолжает возрастать, и все усилия клиницистов и фармацевтических фирм не приносят желаемого результата. При этом этиологические факторы начинают становиться более понятными, что, однако, не скажешь в отношении патогенеза [3]. Если большие ожидания относительно использования в клинике достижений генетики и геномики, полиморфизма генов себя не оправдали, то возможности метаболомики, (липидомики) и протеоми-ки столь велики, что использование их в диагностике еще не начато . Мы не готовы дать диагностическую трактовку тем биохимическим данным, которые предлагают нам современные методы физической химии и которые способны одновременно определить концентрацию десятков протеинов, сотен субстратов и метаболитов. Мы не можем использовать результаты современных методов диагностики; у нас нет теоретической базы - современной теории патологии, теории биологического единения патогенеза заболеваний. Образовался большой разрыв между возможностями использовать современные методы исследования и их реальным применением в диагностике метаболических пандемий, наиболее распространенных заболеваний в популяции Homo sapiens.

Более полувека назад сформирован такой методологический подход общей биологии, как единая технология становления в филогенезе функциональных систем [4]. Это в полной мере относится к формированию многоплановой, причинно-следственной обусловленной функциональной системы, коим является патогенез заболевания; это в полной мере относится и к такой клинической дисциплине, как нефрология [5]. Становление его на уровне организма или в филогенетически ранних паракринно регулируемых сообществах клеток проходит согласно единому биологическому алгоритму, если на время оставить без внимания специфичные особенности, которые определяют этиологические факторы. При постановке диагноза мы всякий раз обсуждаем клинические проявления заболевания, результаты диагностических тестов, которые мы сами характеризуем как неспецифичные. Сумма неспецифичных тестов, которые можно выявить при разных заболеваниях, и формирует единый алгоритм становления патоло-

гического процесса, алгоритм его патогенеза. Этиология же определяет специфичность патологического процесса; патогенез - становление обобщенного ответа организма на афизиологичные влияния in vivo и внешней среды. Общие черты патогенеза при становлении разных по этиологии заболеваний и объединяет теория патологии, теория становления заболевания, биологическая теория становления патологического процесса.

1. Филогенетическая теория патологии

Совершенствование методов диагностики, включая секвенирование и экспрессию генов, про-теомику, метаболомику и липидомику, является результатом современного развития генетики, физической химии, биохимии и аналитического приборостроения [6]. Теория же становления болезней, теория патологии, которую мы имеем, сформирована в 1849 году, более 150 лет назад работами К. Рокитанского и Р. Вирхова [7, 8]. Они создавали теорию в то время, когда не было ни генетики, ни биохимии, ни клинической химии. Не поэтому ли в клинике столь отчужденно происходит восприятие информации, которую позволяют получать современные методы диагностики [9]. Совершенствование медицинской науки и практики, тенденции развития общей биологии, физической химии и диагностических дисциплин требуют формирования новой теории патологии, теории XXI века. Желательно, чтобы такая теория вобрала: а) положения гуморальной и клеточной теории патологии XIX века; б) достижения патологии в XX веке; в) положения физической химии и г) новые методологические подходы общей биологии [10] и диагностики XXI века. Важным является системное воззрение на медицину как на биологическую [11], «историческую» науку и анализ развития в филогенезе разных биологических функций и биологических реакций у вида Homo sapiens. Желательно, чтобы новая теория патологии в полной мере соответствовала фундаментальной медицине и на ее основе, используя систематический подход, создала условия для дальнейшего развития медицинской науки. В филогенетической теории патологии мы предлагаем рассматривать все происходящее in vivo с позиций биологических функций и биологических реакций.

«Любое биологическое исследование оправдано лишь в том случае, если оно имеет эволюционный выход» [12]. Становление патофизиологии, патологии, формирование патогенеза «метаболических пандемий» происходило на ступенях филогенеза одновременно (параллельно) с развитием каждой из биологических функций и биологи-

ческих реакций. Формирование их в филогенезе началось далеко не одновременно; к примеру, между становлением в филогенезе наиболее ранних липо-протеинов (ЛП) высокой плотности (ЛПВП), далее ЛП низкой плотности (ЛПНП) и самых поздних ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) прошли многие миллионы лет. Между становлением на ступенях филогенеза биологической функции трофологии (питания) и биологической функции ло-комоции (движение за счет поперечнополосатых мышц) - дистанция в миллиарды лет. Если онтогенез - это анамнез особи, то филогенез - это единый анамнез последовательного становления на разных ступенях филогенеза физиологии, биохимии и патологии вида Homo sapiens [13].

Основными методологическими приемами общей биологии являются: а) единение структуры и функции; б) единение основных этапов фило- и онтогенеза; в) единая технология становления в филогенезе функциональных систем и г) использование системного подхода для объяснения происходящего in vivo [14]. Мы предлагаем дополнить перечень методологических приемов еще двумя: а) преемственность становления в филогенезе биологических функций и реакций и б) методологический прием биологической субординации. Становление биологических функций и биологических реакций в филогенезе происходило, главным образом, не путем формирования чего-то принципиально нового, что характерно для мутаций, а путем длительного последовательного совершенствования того, что сформировано на более ранних ступенях. Согласно же приему биологической «субординации», каждый новый уровень регуляция in vivo органично надстраивается над уже существующим уровнем, функционально с ними взаимодействует, но изменить регуляторное действие филогенетически более ранних гуморальных медиаторов более поздний не может. В биологии - какой процесс регуляции филогенетически старше: а) действие его более консервативно и б) изменено более поздними регуляторными медиаторами быть не может. Мы полагаем, если частота заболевания в популяции человека превышает 5-7%:

а) основу патогенеза такого заболевания составляет нарушение биологических функций и биологических реакций;

б) патогенез для каждого из них рационально выстраивать в филогенетическом аспекте и

в) по большому счету фармакологическому лечению эти заболевания метаболизма не подлежат. Необходимо выявить и устранить те факторы внешней среды, которые составляют основу столь часто-

го нарушения биологических функций и биологических реакций; tertium non datur.

В основу филогенетической теории патологии (алгоритма становления заболевания) мы заложили все данные гуморальной и клеточной патологии XIX века - далее сформированные нами:

- теорию и биологических функций, и биологических реакции in vivo;

- регуляцию биологических функций и биологических реакций, процессов метаболизма на трех филогенетически разных уровнях: а) аутокринном, на уровне клетки; б) паракринном - в паракрин-но регулируемых клеточных сообществах и в) на уровне организма;

- представления об одновременном формировании физиологичных и афизиологичных процессов (заболеваний «цивилизации») на разных ступенях филогенеза [15]. Еще Р.Вирхов [16] писал, что в макроорганизме нет патологии клеток как таковых, а есть патология функциональной единицы, которая представлена клеткой и ее окружением. Это морфологическое и функциональное образование, не имеющее границ, автор назвал микроорганом, а более поздно их стали именовать паракринно регулируемыми сообществами клеток, морфологической и функциональной единицей каждого из органов.

Мы сохранили все положения клеточной патологии Р. Вирхова и основы гуморальной патологии К. Рокитанского. Теория патологии, единый алгоритм становления заболевания вне зависимости от особенностей его этиологии, дает возможность разобраться в патогенезе всех 30 000 нозологических форм, которые включены в номенклатуру заболеваний ВОЗ.

2. Теория биологических функций и биологических реакций

В течение сотен миллионов лет на разных ступенях филогенеза далеко не одновременно сформировались: 1. биологическая функция трофологии, функция питания; 2. биологическая функция гомеостаза; 3. биологическая функция эндоэколо-гии («чистоты» межклеточной среды); 4. биологическая функция адаптации; 5. биологическая функция продолжения вида; 6. биологическая функция локомоции (движения) и 7. биологическая функция интеллекта. Становление биологических функций в филогенезе происходило не одновременно; между отдельными функциями, порой, проходили миллионы лет. Это надо принять во внимание при рассмотрении патогенеза «болезней цивилизации». Все болезни, по классификации ВОЗ, мы обоснованно рассматриваем как нарушения биологических функций и биологических реакций. Это по-

зволяет понять, почему столь часто при разных по этиологии заболеваниях мы выявляем одни и те же симптомы, количественные изменения одних и тех же физико-химических и биохимических аналитов, параметров и сходные нарушения метаболизма.

2.1. Биологические функция гомеостаза и трофологии

Биологическая функция гомеостаза призвана, мы полагаем, реализовать одну цель: в межклеточной среде in vivo для каждой из клеток всегда всего должно быть достаточно. В отличие от более обобщенного определения У. Кеннона, функция гомеостаза, мы полагаем, призвана не допускать снижения концентрации субстратов или физико-химических параметров в межклеточной среде ниже нижней границы физиологичного интервала. Реализуют функцию гомеостаза десятки специфичных физико-химических и биохимических реакций. Они поддерживают концентрацию аналитов (вода, электролиты и протоны, микроэлементы, субстраты, метаболиты, витамины и т. д.) выше нижней границы физиологичного интервала. Длительная реализация биологической функции гомеостаза невозможна без нормальной биологической функции трофологии, функции питания. При этом существенные регуляторные различия можно выявить при реализации: биологической реакции экзотрофии при приеме пищи и метаболических превращениях в клетках экзогенных субстратов и во время более длительной биологической реакции эндотрофии. Это происходит при отсутствии приема пищи и активном расходовании централизованно запасенных in vivo жирных кислот (ЖК) в форме гидрофобных триглицеридов (ТГ) и локально депонированной в цитозоле клеток глюкозы (ГЛЮ) в форме гидрофильного полимера гликогена. Нарушение биологической функции трофологии и биологической реакции экзотрофии вносит большой вклад в становление метаболических пандемий, эссенциальной артериальной гипертонии (АГ), в формирование метаболического синдрома и синдрома резистентности к ИНС, ин-сулинорезистентности (ИР).

2.2. Биологическая функция эндоэкологии

Биологическая функция эндоэкологии призвана поддерживать «чистоту» межклеточной среды многоклеточного организма, устраняя «замусоривание» ее эндогенными флогогенами (инициаторами воспаления) и экзогенными, инфекционными патогенами или ксенобиотиками. Термин введен в биологию в 1993 году для обозначения феномена интоксикации in vivo антропогенными токсинами (катаболитами) на уровне паракринно ре-

гулируемых сообществ клеток [17]. И если биологическую функцию гомеостаза реализуют десятки специфичных биологических реакций, биологическую функцию эндоэкологии реализуют в основном две биологические реакции - биологическая реакция экскреции и биологическая реакция воспаления. Однако, кроме них, реакциями, которые задействованы в реализации in vivo биологической функции эндоэкологии, являются:

а) биологическая реакция гидродинамического артериального давления (АД);

б) биологическая реакция физиологичной денатурации флогогенов активными формами О2;

в) биологическая реакция трансцитоза;

г) биологическая реакция гипертермии [18];

д) биологическая реакция апоптоза и некроза [19, 20];

ж) биологическая реакция врожденного и приобретенного иммунитета [21].

Для активации биологической реакции экскреции, удаления из межклеточной среды малого биологического «мусора» с молекулярной массой менее 70 кДа (молекулярная масса альбумина) в капилляре нефрона необходимо увеличить гидродинамическое (гидравлическое) давление над ба-зальной мембраной гломерул. В силу этого накопление в межклеточной среде малого биологического «мусора» всегда инициирует повышение АД, вначале в физиологичных пределах, а далее и выше [22]. Когда не сформировавшие апоВ-100 лиганды ЛП низкой плотности (ЛПНП) становятся в крови большим «мусором», они подлежат утилизации оседлыми макрофагами в локальном пуле интерстициальной рыхлой соединительной ткани, который располагается в интиме артерий эластического типа. Из внутрисосудистого локального пула межклеточной среды в интиму (в пул сбора и утилизации биологического «мусора») безлигандные ЛПНП переносят клетки монослоя эндотелия, реализуя биологическую реакцию трансцитоза [23]. Становление этой реакции произошло на поздних ступенях филогенеза, после формирования замкнутой системы кровообращения, путем объединения более ранних биологических реакций аутокринно-го уровня - эндо- и экзоцитоза. Активирует биологическую реакцию трансцитоза столь же поздняя биологическая реакция АД. Длительное время при рассмотрении патогенеза заболеваний упоминания о биологической функции, как эндоэкология [24], не было, однако сходное понятие положено К. Ро-китанским в основу гуморальной теории патологии [25], и биологический «мусор» назван «кразами». Высказано мнение, что недостаточность про-

точной системы в сообществе клеток может быть причиной «загрязнения» сообщества клеток и организма в целом [11].

Биологическая функция эндоэкологии, мы полагаем, призвана в физиологичных условиях не допускать превышения верхнего предела нормального (физиологичного) интервала ни одним из аналитов и физико-химическим параметром. Функция эндоэкологии рассматривает такое превышение как нарушение «чистоты» межклеточной среды, «замусоривание» ее эндогенным флогогенными и экзогенными патогенами. Любой из аналитов, содержание которого превышает верхний передел физиологичного интервала, сенсорные системы in vivo расценивают как биологический «мусор». И если биологическую функцию гомеостаза реализуют десятки специфичных реакций, то функцию эндоэколо-гии реализуют всего две неспецифичные реакции: а) биологическая реакция экскреции и б) биологическая реакция воспаления [26]. Единственным условием активации in vivo биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления является накопление в межклеточной среде разнообразного по этиологии биологического «мусора»: эндогенные протеины и иммунные комплексы, тельца апоптоза и фрагменты мембран клеток, экзогенные бактерии, вирусы и ксенобиотики, молекулярная масса которых превышает 70 кДа. Эта пограничная величина определена размером отверстий в гломерулярной мембране между ножками подоцитов, клеточная мембрана которых имеет отрицательный заряд [27].

Со времени И.И. Мечникова неспецифичный фагоцитоз и утилизация чего-либо функциональными фагоцитами (оседлыми макрофагами, циркулирующими нейтрофилами и моноцитами) мы расцениваем как биологическую реакцию воспаления. Нежелательными в межклеточной среде является избыток воды, электролитов, ГЛЮ, гормонов, ферментов цитозоля клеток, иммунных комплексов, фрагментов плазматических мембран, бактерий и вирусов, да и самих клеток при гибели их как по типу апоптоза, так и некроза. Независимо от этиологии, если в межклеточной среде накапливается большой по молекулярной массе «мусор», для утилизации его in vivo Толл-подобные рецепторы иммунокомпетентных клеток (макрофагов) инициируют биологическую реакцию воспаления. Ее в клетках интерстициальной РСТ в каждом из пара-кринных сообществ осуществляют оседлые (резидентные) макрофаги и те, которые образуются из мигрантов, - вышедших из кровотока моноцитов гематогенного происхождения путем per diapedesis.

Диагностический тест микроальбуминурия неспецифично отражает: а) «замусоривание» межклеточной среды малым биологическим «мусором» и б) афизиологичное состояние нефрона как паракринного сообщества клеток, в котором уровень активной фильтрации в клубочках (гломеру-лах) начинает превышать возможности пассивной реабсорбции субстратов в проксимальных канальцах. В свою очередь: а) повышение содержания в плазме крови членов семейства про- и противовоспалительных интерлейкинов; б) активация окисления белков активными формами О2 (окислительный «стресс») и в) повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ) отражают «замусоривание» межклеточной среды in vivo большим биологическим «мусором», более 70 кДа. При этом увеличение в межклеточной среде содержания СРБ мономера в субклиническом интервале (0,3-10 мг/л; определение высокочувствительным методом) указывает на замусоривание межклеточной среды только эндогенными флогогенами. Увеличение концентрации в сыворотке крови СРБ пентамера (пен-траксина) в клиническом интервале (10-1000 мг/л) указывает на присутствие в межклеточной среде экзогенных, инфекционных патогенов. В этой ситуации в реализации биологической функции эн-доэкологии in vivo на уровне организма одновременно с биологической реакцией воспаления будет задействована и биологическая реакция гипертермии [19, 21]. Она необходима при реализации биологической реакции трансцитоза - выведения экзогенных инфекционных патогенов через бис-лойные структуры, которые разделяют локальные пулы межклеточной среды, как гематоэнцефали-ческий барьер. Для активации биологической реакции экскреции, удаления из межклеточной среды малого биологического «мусора» над базаль-ной мембраной в нефроне необходимо увеличить гидродинамическое (гидравлическое) давление. В силу этого накопление в межклеточной среде малого биологического «мусора» всегда инициирует повышение АД, вначале в пределах физиологичного уровня, а далее и выше [22].

Когда не сформировавшие апоВ-100 лиганды ЛПНП становятся в крови большим «мусором», они подлежат утилизации оседлыми макрофагами в локальном пуле интерстициальной ткани. Этот пул интерстициальной РСТ для замкнутого вну-трисосудистого пула межклеточной среды располагается в интиме артерий эластического типа. Однако, чтобы Толл-рецепторы на мембране иммуно-компетентных клеток (макрофагов) признали без-лигандные ЛННП «не своими» [28], их надо вна-

чале физиологично денатурировать. Эту функцию in vivo исполняют циркулирующие нейтрофилы в физико-химической реакции «респираторного взрыва» [29]: они образуют и секретируют в межклеточную среду активные формы О2, которые на поверхности белков цитозоля и ЛПНП в межклеточной среде ( в крови) формируют афизиологич-ные антигенные эпитоты и инициируют функцию системы комплемента [30]. Этот этап биологической реакции воспаления, синдрома системного воспалительного ответа, активация функции ней-трофилов и секреция активных форм О2 всегда вторичен и зависит от количества «мусора» (субстрата) в межклеточной среде, который надо физиологично денатурировать. То, что именуют «окислительным стрессом» in vivo [31], всегда вторично; это облигатная, химико-биологическая реакция физиологичной денатурации эндогенного «мусора» в биологической реакции воспаления, биологической функции эндоэкологии.

В интиму артерий из кровотока безлигандные ЛПНП переносят клетки монослоя эндотелия при реализации биологической реакции трансцитоза [23]. Она начала функционировать на поздних ступенях филогенеза, после формировании замкнутой системы кровообращения, Активацию биологической реакции трансцитоза клетки эндотелия осуществляют в зависимости от количества в межклеточной среде эндогенных флогогенов или экзогенных патогенов [32]. Активирует филогенетически позднюю реакцию трансцитоза столь же поздняя биологическая реакция АД. Чем больше биологического «мусора» надо вывести из сосудистого русла в интиму, в локальный пул РСТ, тем в большей мере повышается АД в пределах вначале физиологичных значений, а далее и выше. Биологическая функция эндоэкология [24], однако, заложена К. Рокитанским в основу гуморальной теории патологии. Согласно этому, причиной многих болезней является нарушение состава крови - дискра-зии; патоморфологические изменения же являются результатом сосредоточения (накопления) дис-казий в органах и тканях. Дискразии образовывали вторичный патологический очаг - «местную» болезнь, которая и определяла все клинические проявления. «Место сосредоточения кразы зависит от особенностей ее отношения к известным органам и тканям при содействии со стороны нервной системы: форма, в которой сосредотачивается краза - есть гиперемия и застой ...» [25]. Мы полагаем, что «кразами» могут быть разные по этиологии эндогенные флогогены и инфекционные патогены, которые из межклеточной среды собирают и

утилизируют пулы интерстициальной РСТ в разных органах, в том числе и в интиме артерий эластического типа. Вероятно со времен К. Рокитан-ского и теории дискразий в клинике стали популярны термины дисрегуляция и дисфункция [33, 34].

2.3. Биологическая функция адаптации и патогенез атеросклероза

Биологическю функцию адаптации реализуют:

а) биологическая реакция стресса;

б) биологическая реакция компенсации;

в) биологическая реакция врожденного иммунитета;

г) биологическая реакция апоптоза. Сюда же реально отнести и биологическую реакцию шока. Заметим, что биологическая реакция стресса - филогенетически ранняя, гуморально регулируемая, реализованная еще на аутокринном уровне. Биологические реакции компенсации in vivo многообразны и реализованы как на уровне клеток, так и организма. Биологическую реакцию краткосрочной адаптации клетки реализуют путем синтеза спирта холестерина (ХС); они конденсируют его в плазматической мембране между молекулами фосфолипидов и отгораживаются на время от ставшей афизиоло-гичной внешней среды. Биологическую реакцию долгосрочной адаптации к понижению в филогенезе температуры окружающей среды клетки реализуют путем синтеза более длинноцепочечных и более ненасыщенных ЖК с большим числом двойных связей, изменяя при этом физико-химические параметры плазматической мембраны. В реализации биологической функции адаптации задействован и синдром компенсаторной противовоспалительной защиты [35], который in vivo контролирует соответствие биологической реакции воспаления действию инициирующих факторов - эндогенных флогогенов или экзогенных патогенов. Биологической реакцией является и синтез клетками семейства белков теплового шока, белков-шаперонов с целью сохранения третичной (и четвертичной) структуры физиологично наиболее важных протеинов при биологической реакции стресса [36]. После каждой реакции стресса, даже эмоционального, остается шлейф белков-шаперонов большой молекулярной массы (65-135 кДа), которые клетки РСТ паракринных сообществ утилизируют путем биологической реакции воспаления. И это не могло быть принято во внимание при формировании девяносто лет назад Г.Ф. Лангом нейрогенной теории артериальной гипертонии (АГ) [37].

Биологическая реакция врожденного иммунитета задействована в реализации как биологической функции эндоэкологии, так и биологической

функции адаптации. Связывание липополисахари-дов - токсинов грамотрицательных бактерий с ли-пополисахаридсвязующим белком - есть реакция врожденного иммунитета, но далее удаление из межклеточной среды образованного биологического «мусора» осуществляет биологическая функция эндоэкологии. Биологическая реакция патологической компенсации составляет, мы полагаем, основу патогенеза атеросклероза [38]. При алиментарном дефиците эссенциальных полиеновых ЖК или блокаде биодоступности их для РСТ клетки начинают компенсаторный синтез in vivo эйкозанои-дов не из физиологичных ю-3 С 20:5 эйкозапента-еновой и ю-6 С 20:4 арахидоновой эссенциальных полиеновых ЖК, а из эндогенной ненасыщенной ю-6 С 20:3 дигомо-у-линоленовой ЖК [39]. Такие простациклины, тромбоксаны и лейкотриены типа один являются афизиологичными; эта биологическая реакция патологической компенсации нарушает регуляцию каждой из клеток in vivo; это и есть атеросклероз с его многообразными клиническими проявлениями. Основным клиническим симптомом атеросклероза является формирование атероматоза интимы артерий эластического типа - накопление в интиме не сформировавших лиганд ЛПОНП с гидратированной плотностью ЛПНП, которые не могут физиологично поглотить миоциты, и они становятся в крови биологическим «мусором». Клетки РСТ для сбора и утилизации биологического «мусора» из внутрисосудистого пула межклеточной среды локализованы в интиме артерий эластического типа [40].

2.4. Биологическая функция локомоции, замыкание системы кровообращения и формирование артериального русла

Биологическая функция локомоции сформировалась далеко не на ранних ступенях филогенеза, когда гуморальная регуляция метаболизма в основном была завершена. В ходе становления функции локомоции сформировалась: а) замкнутая система кровообращения, сердце и артерии эластического типа; б) скелетные поперечнополосатые миоци-ты; в) специализированные адипоциты и г) система ИНС. Биологическое предназначение ИНС - обеспечение энергией биологической функции локо-моции. ИНС, действуя только на уровне организма, органично надстроился над аутокринной и па-ракринной регуляцией метаболизма, тесно с ними взаимодействует, но повлиять на регуляцию, которая сформировалась на более ранних ступенях филогенеза при действии более ранних гормонов, ИНС не может. Результатом становления in vivo системы ИНС явилось:

а) формирование Р-клеток в островках Лангер-ганса, которые синтезируют и запасают ИНС;

б) синтез апоЕ и образование апоЕ/В-100 ЛПОНП, которые стали переносить ЖК направленно к скелетным миоцитам как субстраты для окисления в митохондриях и наработки АТФ;

в) формирование пула инсулинозависимых клеток: 1. скелетные миоциты; 2. кардиомиоциты; 3. адипоциты жировых депо, которые накапливают ТГ в форме одной большой капли липидов в цито-золе; 4. перипортальные гепатоциты, которые запасают в печени основное количество гликогена.

3. Паракринные сообщества клеток и регуляция метаболизма

На ранних ступенях развития многоклеточных, при начале функциональной специализации in vivo стали формироваться ассоциаты клеток - паракрин-но, локально, гуморально регулируемые сообщества. Как только одна из клеток оказалась изолированной от внешней среды и сформировался пул межклеточной жидкости, встали вопросы: а) как клетке реализовать биологические функции трофологии и гомеостаза; б) как поддерживать «чистоту» межклеточной среды (биологическая функция эндоэкологии); в) как организовать перемещение (циркуляцию) межклеточной среды - локальную гидродинамику [41]. Со времени Р. Вирхо-ва все мы придерживаемся целлюлярной теории и все, что происходит in vivo, рассматриваем как функцию клеток. Регуляция клетки происходит на аутокринном уровне; каждая даже специализированная клетка сохранила все функции, которые она реализовала, будучи одноклеточной [42]. Каковы же были те ранние формы функционального взаимодействия, которые позже стали структурными и функциональными единицами будущих органов? В целлюлярной теории Р. Вирхова о паракринно регулируемых сообществах клеток упоминания нет, хотя и указано, что между клетками и органами существуют структуры, «...которые также составлены из клеточных элементов и представляют собой, таким образом, опять-таки множественные единицы, состоящие из бесчисленного элементарных организмов» [16]. Этими-то элементами, структурными и функциональными единицами и являются филогенетически ранние паракринно регулируемые сообщества клеток.

Паракринное сообщество, в нашем представлении, - это функциональные ассоциаты трех видов клеток: а) специализированные клетки, которые определяют функцию сообщества; б) клетки локального перистальтического насоса (эндотелий + гладкомышечные клетки), которые осуществля-

ют локальную гидро-, лимфо-, гемолимфо- и гемодинамику в сообществе и в) клетки РСТ, которые реализуют биологическую функцию эндоэко-логии и регулируют метаболизм на паракринном уровне. Субстраты для биологической функции трофологии и гомеостаза клетки сообщества поглощают из межклеточной среды. Ранними гуморальными медиаторами паракринных сообществ стали производные ю-3 эйкозапентаеновой эссен-циальной полиеновой ЖК - простаноиды: проста-циклины, тромбоксаны и лейкотриены типа 3; они же регулируют и функцию локальных перистальтических насосов, инициируя синтез оксида азота (NO) как вазодилататора и пептида эндотелина как вазоконстриктора. Функциональные потребности паракринных сообществ составили основу гуморальной регуляции и параметров перфузии. Паракринные сообщества не были отделены друг от друга и, чтобы гуморальные медиаторы проявляли активность в переделах одного сообщества, время их действия ограничено долями секунды [6]. In vivo нет ни одного гуморального медиатора, ни одного гормона, кроме ИНС, действие которых не было бы отработано на уровне паракринных сообществ. Так, после аутокринной регуляции клеток in vivo произошло формирование второго уровня регуляции метаболизма - на уровне паракринных сообществ, которые позже стали структурными и функциональными единицами каждого из органов - органной регуляцией.

Паракринным сообществом является нефрон; это функциональное единение трех видов клеток: а) функционально дифференцированный эпителий капилляра нефрона, б) афферентная и эфферентная артериолы - локальный перистальтический насос и в) паратубулярная интерстициаль-ная ткань - пул РСТ. Клетки юкстагломерулярно-го аппарата и macula densa - филогенетически более поздние части нефрона. Из паракринных сообществ состоят все органы in vivo; при этом принципы гуморальной, локальной регуляции гемодинамика во всех паракринных сообществах in vivo (ренин-ангиотензин альдостероновая система) являются одинаковыми. Миллионы лет паракринные сообщества функционировали в условиях незамкнутого кровообращения в едином пуле межклеточной среды; перфузию и реализацию функций обеспечивали локальные перистальтические насосы - артериолы мышечного типа. Они не имеют интимы и их функцию регулировали гуморально сами паракринные сообщества. Это продолжалось пока не началось формирование биологической функции локомоции, функции движения. В био-

логической функции локомоции произошло формирование замкнутой системы кровообращения, сосудисто-сердечной системы.

Произошло это путем объединения миллионов локальных перистальтических насосов, артериол мышечного типа, при формировании артерий эластического типа и центрального насоса замкнутой системы - сердца [43]. Если быть внимательным, сердце - до неузнавамости измененный в филогенезе многокамерный, клапанный, циклический, конструктивно совершенный и саморегулирующийся насос, однако, в принципе, это все-таки артерио-ла мышечного типа. С этого момента артериальное русло стало состоять из двух функционально разных частей: филогенетически позднего, проксимального отдела (сердце и артерии эластического типа) и филогенетически раннего - дистального отдела, артериол мышечного типа. Функцию проксимального отдела регулируют ядра сосудодвига-тельного центра продолговатого мозга; тестом его функции является величина АД. Филогенетически ранний, дистальный отдел регулируют гуморальные медиаторы паракринных сообществ; тестом его функции является величина эндотелий (поток) зависимой вазодилатации. Пул интерстициальной РСТ для замкнутого, внутрисосудистого, локального пула межклеточной среды локализован в интиме артерий эластического типа. В замкнутой системе большой «мусор» из сосудистого русла в интиму артерий эластического типа переносят клетки эндотелия путем биологической реакции транс-цитоза, фагоцитируют же и утилизируют «мусор» оседлые макрофаги интимы.

3. Регуляция АД в паракринных сообществах и на уровне организма; патогенез эссенциальной артериальной гипертонии

Вне реализации биологической функции локо-моции (в покое) сердце и проксимальный отдел артериального русла, артерии эластического типа призваны докачать поток крови до дистального отдела, до артериол мышечного типа. Далее паракринные сообщества in vivo, локальные перистальтические насосы сами:

а) перераспределяют кровоток (перфузию) между тканями и органами;

б) формируют объем артериального русла;

в) величину периферического сопротивления кровотоку. Согласно приведенному нами методологическому приему биологической «субординации», филогенетически более позднее сердце и сосудодвигательный центр не могут регулировать функцию локальных перистальтических насосов. В каждый момент времени состояние дистально-

го отдела артериального русла является отражением функциональной активности органов и тканей, оптимальной величины перфузии, включая физиологичное, динамическое периферическое сопротивления кровотоку [44]. В дистальном отделе артериального русла, в паракринных сообществах физиологичным для локальных перистальтических насосов состоянием является сокращение. Вызвано оно постоянной секрецией клетками эндотелия пептида эндотелина при отсутствии временами секреции N0; между секрецией монослоем эндотелия медиаторов эндотелина и N0 в паракринном сообществе существуют реципрокные взаимоотношения. Физиологично большая часть локальных артериол мышечного типа оказываются постоянно спазмированными - закрытыми. В силу этого полный объем дистального отдела артериального русла, равный примерно 20 литрам, удается заполнить в 3-4 раза меньшим объемом крови. Объем проксимального отдела артериального русла является постоянным [45].

При реализации биологической функции локо-моции, функции интенсивного движения доминирует функция проксимального отдела артериального русла и миокарда. В этих условиях артерии и артериолы мышечного типа функционируют синхронно с сокращениями миокарда. Когда пульсовая волна достигает дистального отдела, артери-ол мышечного типа, срабатывают механизмы па-ракринной регуляции кровообращения, механизмы потокзависимой вазодилатации [46]. Используя реакцию сдвига на эндотелии, инициированную пульсовой волной, клетки эндотелия формируют волну вазодилатации [47], которая опережает пульсовую волну и сопровождает ударный объем крови, доводя его до малых по диаметру артериол и обменных капилляров. Вне физической активности, согласно методологическому приему биологической субординации, параметры гемодинамики и АД определяет функция дистального отдела артериального русла, т.е. состояние кровотока в пара-кринных сообществах.

При формировании локальных патологических процессов в паракринных сообществах клеток взаимоотношение регуляции в дистальном и проксимальном отделе артериального русла становится не столь безоблачным. При разных по этиологии нарушениях биологической функции трофологии, го-меостаза или эндоэкологии всего в нескольких па-ракринных сообществах формирование локальной биологической реакции воспаления быстро меняет параметры дистального отдела артериального русла. Экспрессия продукции активных форм О2

в очаге воспаления in situ блокирует доступность NO для гладкомышечных клеток, превращает NO в пероксинитрит (ONOO) и нарушает реакцию эн-дотелийзависимой вазодилатации [48]. Как следствие, увеличивается периферическое сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла. Для того, чтобы перфузия клеток в сообществах оставалась на физиологичном уровне и в условиях биологической реакции воспаления, сердцу приходится увеличивать АД в проксимальном отделе артериального русла пропорционально нарушению реакции эндотелийзависимой вазоди-латации. Это можно расценивать как реакцию компенсации, биологическую функцию адаптации. И если деструкция клеток, «замусоривание» межклеточной среды большими эндогенными флогогена-ми и биологическая реакция воспаления продолжается, компенсация сердцем функции периферических насосов в ответ на повышенное периферическое сопротивление кровотоку становится постоянной. Стабилизируется при этом и повышенный уровень АД [50].

Возможно, что в нескольких паракринных сообществах in vivo по каким-то причинам произошло нарушение перфузии, биологической функции го-меостаза, и клетки испытывают дефицит, к примеру, О2 или глюкозы (ГЛЮ). В этой ситуации, можно полагать, механизмы регуляции метаболизма на уровне организма, интероцептивная эфферентная сигнализация по волокнам вегетативной нервной системы достигают ядер продолговатого мозга и далее сосудодвигательного центра. В ответ симпатическая, афферентная иннервация из ядер продолговатого мозга достигает сердца, инициирует увеличение ударного объема и частоту сердечных сокращений, повышая АД в пределах физиологичных величин в проксимальном, далее дистальном, отделах артериального русла. Увеличение перфузии, биологической функции адаптации, биологическая реакция компенсации устраняют нарушение биологических функций гомеостаза и эндоэколо-гии. Однако, если не локальная, а системная компенсация нарушенной перфузии в паракринных сообществах, увеличение АД продолжаются длительное время, это приводит к нарушению: а) локальной гидродинамики в паракринных сообществах почек, в нефроне; б) в сообществах клеток головного мозга и в) функциональных сообществах клеток легких. Нарушение функции происходит в тех органах, которые мы считаем органами-мишенями; только они имеют собственные локальные системы гемо- и гидродинамики, и поражение их столь часто можно наблюдать в клинике у пациентов с АГ.

Увеличение гидродинамического давления в афферентной и эфферентной артериолах мышечного типа в паракринном сообществе может привести к нарушению собственной гидродинамики нефрона, которая в филогенезе сформировалась намного ранее большого круга кровообращения. Повышение АД в проксимальном отделе артериального русла и далее в афферентной артериоле над базальной мембраной может увеличить активную фильтрацию в клубочках в такой степени, что она станет выше возможностей пассивной реабсорбции субстратов из пула первичной мочи в проксимальных канальцах нефрона. В конечном итоге это может привести к потере части локального пула первичной мочи и единого пула межклеточной среды. Чтобы этого не произошло, на уровне паракринной регуляции не-фрона происходит активация механизмов тубуло-гломерулярной обратной связи. При этом собственная регуляция нефрона не позволяет уровню гло-мерулярной фильтрации превысить возможности пассивной реабсорбции. Реализует тубулогломеру-лярную обратную связь в нефроне конечный продукт каскада реакций протеолиза: ренин ^ анги-отензиноген ^ ангиотензин превращающий фермент ^ ангиотензин I ^ ангиотензин II. Последний, будучи вазоконстриктором и действуя на па-ракринном уровне, понижает гидродинамическое давление над базальной мембраной гломерул путем спазмирования локального перистальтического насоса нефрона - афферентной артериолы нефрона. Действие ангиотензина II снижает (нормализует) гломерулярную фильтрацию, локальную гидродинамику и функцию нефрона. Однако при этом происходит увеличение периферического сопротивление кровотоку и далее следует более выраженное повышение АД в проксимальном отделе артериального русла. Так формируется прочный круг, в результате которого постепенно происходит склероз гломерул, гибель нефронов и параллельно развивается интерстициальный нефроз [50].

Подобное же несоответствие механизмов регуляции АД на уровне организма и в филогенетически ранних паракринных сообществах происходит и в легких. Повышение АД в проксимальном отделе артериального русла увеличивает скорость кровотока в артериолах и обменных капиллярах пара-кринных сообществах легких, в стенке альвеол. Однако параллельно возрастанию скорости кровотока снижается диффузия газов - О2 и СО2 через бислой клеток эндотелий:пневмоциты с развитием состояния гипоксии и гиперкапнии. И опять механизмы обратной связи на уровне паракринных сообществ легких спазмируют легочные артериолы мышеч-

ного типа (перистальтические насосы сообществ), ликвидируют гипоксию и нормализуют в крови легочных вен парциальное давление О2 и СО2. Однако при этом происходят повышение периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе и ожидаемая реакция сердца и проксимального отдела артериального русла.

Такие же патофизиологичные изменения происходят и в паракринных сообществах головного мозга в ответ на увеличение АД в проксимальном отделе артериального русла. Повышение АД в артериолах мышечного типа активируют пара-кринные сообщества мозга, что приведет к увеличению давления спинномозговой жидкости, чему сообщества клеток будут усиленно противостоять, спазмируя свои перистальтические насосы - арте-риолы мышечного типа. Происходит формирование синдрома Кушинга, согласно которому повышение АД в проксимальном отделе артериального русла приводит к падению скорости кровотока в артериолах мозга [51]; этот феномен известен с 1903 года. Р. Вирхов писал, что «...в количественном и качественном отношении питание является результатом деятельности клеточки, причем, разумеется, она находится в зависимости от количества и качества достижимого для нее питательного материала. Но при этом она нисколько не принуждена принимать в себя все, что бы и сколько бы к ней не притекало».

Еще Р. Вирхов обратил внимание на то, «...что увеличение притока крови или повышение давления крови в сосуде не только не приводит к улучшению питания, но, напротив, может вызвать его глубокие расстройства». Этими словами в плане активного и пассивного поглощения клетками разных субстратов выражена реализация разных биологических функций: биологической функции трофологии, функции гомеостаза и эндоэкологии. Согласно единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, механизмы регуляции перфузии во всех паракринных сообществах in vivo одни и те же: это каскад реакции протео-лиза ренина ангиотензин II. К какому же разделу клинической медицины правильно отнести биологическую реакцию гидродинамического АД? На основании того, что АД является одной из основных в реализации биологических функций гомео-стаза, эндоэкологии и адаптации, повышение АД в проксимальном отделе сосудистого русла относится ко всем, без исключения, разделам клинической медицины, но измеряют АД чаще кардиологи. АД является, в первую очередь, тестом нарушенного метаболизма, той биологической реакцией, ко-

торая призвана компенсировать нарушения метаболизма путем усиления перфузии, в частности, в паракринных сообществах. Раздельная регуляция функции двух отделов артериального русла - филогенетически раннего дистального, артериол мышечного типа (миллионов локальных перистальтических насосов) и более позднего проксимального отдела (сердца и артерий эластического типа) явилась причиной того, что регуляцию метаболизма на уровне организма, как и патогенез эссенциальной артериальной гипертонии, стали определять in vivo их функциональные несоответствия.

Основу патогенеза эссенциальной АГ составляют нарушения биологических функций гомеостаза, экзотрофии, эндоэкологии, адаптации и функции продолжения вида. Именно поэтому столь велика в популяции частота эссенциальной АГ во всех развитых странах. Первичные нарушения формируются на уровне паракринных сообществ разных органов в дистальном отделе артериального русла. И только позже, когда в порядке компенсации происходит повышение АД в проксимальном отделе артериального русла и формируется несоответствие регуляции на уровне паракринных сообществ и организма, в процесс вторично вовлекаются органы мишени; ими являются почки, легкие, головной мозг, а также сердце, которое in vivo вынуждают работать «на износ». Несоответствие регуляции метаболизма на уровне организма и в па-ракринных сообществах клеток является основой патогенеза такой «метаболической пандемии», как эссенциальная АГ.

После формирования биологической реакции локомоции и когнитивной функции (интеллекта) оказалось, что возможностей филогенетически поздней регуляции метаболизма на уровне организма, которых бы не было в паракринных сообществах клеток, не столь уж много. И это, главным образом, не химические и биохимические, а физические факторы, которыми являются: а) системное повышение АД; б) гипертермия; в) гуморально-электрически-гуморальное проведение сигнала по нервным волокнам вегетативной нервной системы и г) активация трансцитоза - регуляция взаимоотношения между локальными, функционально разными пулами межклеточной среды. Возможно, существуют и иные физические способы регуляции метаболизма на уровне организма, о которых мы пока можем только догадываться. Эффективным способом регуляции нарушения биологических функций является АД; инициирует повышение АД нарушение биологических функций гомеоста-за, трофологии, эндоэкологии и адаптации. Почки

не регулируют АД, системное повышение АД при патологии почек - это стремление на уровне организма хоть в какой-то мере компенсаторно восстановить функцию паракринных сообществ нефро-на - гломерулярную фильтрацию путем увеличения гидравлического давления над гломеруляр-ной мембраной. При этом активация системы ренин ^ ангиотензин II является не более чем компенсаторной реакцией в ответ на действие афизи-ологичного повышения АД, вызванного, вероятно, интероцептивной сигнализацией. Это глубоко патологическое состояние, с одной стороны, приводит к гипертрофии миокарда и последующей сердечной недостаточности, с другой - к прогресси-рованию гломерулосклероза и хронической почечной недостаточности.

Обращено внимание и на различие вариантов ремоделирования артериол мышечного типа - локальных перистальтических насосов в условиях повышения АД. В то же время, при симптоматической АГ гипертрофия явно выражена при уменьшении просвета артериол. При эссенциаль-ной АГ в артериолах мышечного типа происходят изменения вокруг не суженного просвета и это не сопровождается выраженным изменением в просвете артериол. При этом отношение толщина интима+медия к просвету артериолы мышечного типа имеет прогностическое значение, которое превышает достоверность иных факторов риска сердечно-сосудистой патологии. При эффективной антигипертензивной терапии это отношение достоверно меняется. Это происходит при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающе-го фермента, блокаторами рецепторов к ангиотен-зину II и Р-блокаторами [52]. Если для поражения крупных артерий эластического типа характерны выраженная гипертрофия и отложение коллагена, то этого нет в артериолах мышечного типа. Нарушение эндотелий (поток) зависимой вазодилата-ции средних и мелких артериол - это тоже достоверный фактор риска [53]. Вместе с тем, величина АД и длительность АГ являются самым достоверным фактором оценки ремоделирования артериол мышечного типа [54] как локальных перистальтических насосов паракринных сообществ клеток. Высказано мнение, что эссенциальную АГ можно оценивать как болезнь нарушенной регуляции с «мозаичным» патогенезом [55].

Нормальный уровень биологической реакции АД означает, что: а) in vivo нет клеток в состоянии гипоксии и нарушенного метаболизма; б) в межклеточной среде не происходит накопление малого и большого биологического «мусора» (эндоген-

ных флогогенов и экзогенных, инфекционных патогенов); в) нет усиления гломерулярной фильтрации; г) нет активации биологической реакции воспаления; д) нет нарушения проницаемости бислой-ных структур клеток на границе локальных пулов межклеточной среды (эндотелий-подоциты, эндо-телий-астроциты, эндотелий-пневмоциты, эндоте-лий-трофобласты и эндотелий-матрикс интимы) и ж) нет гиперсекреции филогенетически более ранних, чем инсулин (ИНС), гормональных медиаторов в паракринных сообществах клеток.

4. Становление биологической функции инсулина; патогенез синдрома резистентности к инсулину

«И сотворил бог человека по образу своему, по образу Божию сотворил мужчину и женщину; сотворил их. И благословил их Бог и сказал им плодитесь и размножайтесь... И был вечер, и было утро: день шестой». (Ветхий завет, Первая книга Моисея. Бытие). Многие из нас представляют себе, что человек создан единожды, сразу, «по образу и подобию». По-сути же, нашими «ранними предками» миллионы лет назад явились простейшие, как известная всем сенная палочка, «туфелька», Рагашеаа саиёаШш. Уже в аутокринной регуляции у простейших заложены основы биологических функций, биологических реакций и дифференцированных клеток. Развитие каждой из биологических функций и реакций, паракринных сообществ и, наконец, органов происходило на протяжении миллионов лет и трудно сказать, сколько было сформировано вариантов; информация о наиболее важных этапах становления структуры и функции заложена в геноме каждой из специализированных клеток [56]. Поэтому теория патологии облигатно включает филогенетическую составляющую.

Филогенетически поздний ИНС: а) действует в рамках биологической функции локомоции; б) проявляет активность только на уровне организма (не в паракринных сообществах); в) экспрессирует синтез глюкозных транспортеров ГЛЮТ4 в клетках, которые имеют рецепторы к ИНС; г) не оказывает действия на филогенетически ранние ГЛЮТ 1-3. ИНС проявляет активность вазодилататора, экс-прессируя синтез клетками эндотелия N0 и активирует эндотелийзависимую вазодилатацию. ИНС не ускоряет пассивное поглощение клетками ГЛЮ; его активирует филогенетически ранняя гипергликемия; ИНС только создает для этого благоприятные условия, экспрессируя увеличение количества ГЛЮТ4 на мембране скелетных миоцитов, адипоцитов, кардиомиоцитов и перипортальных гепатоцитов. Филогенетический предшественник

ИНС - инсулинподобный фактор роста-1 экспрессирует синтез клетками ГЛЮТ1- 3 и в малой степени способствует поглощению клетками ГЛЮ [57].

Гипергликемия и ИНС - два филогенетически разных гуморальных медиатора; ранняя гипергликемия активирует поглощение ГЛЮ всеми клетками по градиенту концентрации межклеточная среда ^ цитозоль. Поэтому в цитозоле всех клеток уровень ГЛЮ всегда несколько ниже, чем в плазме крови. Филогенетически поздний ИНС создает условия для усиления поглощения ГЛЮ при действии гипергликемии. В филогенезе синтез ИНС произошел поздно при становлении биологической функции локомоции; к этому моменту вся регуляция метаболизма ГЛЮ на паракринном уровне была завершена. Регуляцию метаболизма ГЛЮ осуществляют гипергликемия и глюкагон, который секретируют a-клетки поджелудочной железы и который активирует гидролиз гликогена - гли-когенолиз [58].

Биологическое предназначение ИНС - энергетическое обеспечение биологической функции ло-комоции. ИНС, действуя на уровне организма, органично надстроился над паракринной регуляцией клеточных сообществ, тесно с ней взаимодействует, но повлиять на процессы регуляции метаболизма, которые сформировались на более ранних ступенях филогенеза, в паракринных сообществах, ИНС не может. ИНС:

а) активирует синтез гликогена - субстрата для наработки клетками энергии (синтеза АТФ);

б) усиливает активное, рецепторное поглощение, преимущественно скелетными миоцитами, ЖК, главным образом, пальмитиновой насыщенной ЖК (Пальм н-ЖК) и олеиновой мононенасыщенной ЖК (моно-ЖК), в форме ТГ в составе ЛПОНП путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза;

в) блокирует липолиз в инсулинзависимых клетках in vivo и, как следствие этого, снижает пассивное поглощение клетками неэтерифицированных ЖК (НЭЖК) из ассоциатов НЭЖК с АЛБ;

г) усиливает липогенез - синтез из ГЛЮ Пальм н-ЖК, как, мы полагаем, функциональной, легко запасаемой «гидрофобной формы» ГЛЮ. Далее ИНС активирует превращение Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК при экспрессии стеарил-КоА-десатуразы [59] и этерификацию ЖК в состав физиологичных олеиновых ТГ, уменьшая одновременно образование энергетически менее оптимальных пальмитиновых ТГ. Несмотря на столь многостороннее действие, ИНС реализует одну биологическую функцию - обеспечение энергией биологической функции локомоции. Что же такое синдром ИР?

Становление каждой биологической функции и биологической реакции происходило на протяжении миллионов лет. Наиболее поздно в филогенезе начато становление биологической функции ло-комоции. Для целей, которые in vivo призван реализовать ИНС, ГЛЮ является явно неподходящим субстратом: а) энергетическая ценность ее низкая; б) она гидрофильна, это не позволяет сформировать активное поглощение ее клетками и в) большие количества гликогена негде депонировать. Поэтому ИНС все внимание «уделил» ЖК: а) они гидрофоб-ны, клетки могут поглощать ЖК и активно, рецеп-торным путем; б) энергетическая ценность ЖК высока и в) депонировать их in vivo можно в неограниченном количестве. Однако углеводы часто являются основным субстратом пищи. Если ГЛЮ трудно депонировать, надо: а) окислять ее в митохондриях в первую очередь и оставшееся количество б) перевести в форму, в которой ГЛЮ можно запасать. Такой формой является Пальм н-ЖК, которая далее при действии может быть превращена в олеиновую моно-ЖК. Однако активировать окисление ГЛЮ в митохондриях для ИНС оказывается не столь просто.

Если мы, с учетом ранних ступенях филогенеза, расставим все субстраты окисления митохондриями в порядке убывания: а) константы скорости реакции, б) образования ацетил-КоА и в) синтеза АТФ в цикле Кребса [55], получится следующая последовательность: 1. кетоновые тела - метаболиты самой короткой С 4 масляной ЖК - бутирата ф-гидроксибутират и ацетоацетат); 2. короткоцепочечные С 6 - С 10 н-ЖК; 3. средне-цепочечные С 12 и С 14 н-ЖК; 4. длинноцепочеч-ная С 16:0 пальмитиновая (Пальм) н-ЖК, для которой во внутренней мембране митохондрии имеют специфичный транспортер карнитин-пальмитоил ацилтрансферезу; 5. ю-9 эндогенная и ю-6 экзогенная олеиновая моно-ЖК, которая при двойной связи (-С=С-) в цепи имеет высокую константу скорости окисления [61] по сравнению с Пальм н-ЖК и 6. последней является ГЛЮ. Становление этой последовательности, можно полагать, произошло еще в митохондриях прокариотов и, согласно приему «биологической субординации» и биологическим «запретам» эволюции [62], изменена она быть не может.

Митохондрии - самые древние из клеточных ор-ганелл; они имеют свой геном и еще неспирализо-ванную ДНК; они начинают окислять ГЛЮ только при условии, что в цитозоле клеток нет субстратов с более высокой константой скорости реакции. ИНС усилит не только активированное (пассив-

ное) поглощение клетками ГЛЮ через ГЛЮТ4, но и окисление ГЛЮ в митохондриях, если в цитозоле не будет ни кетоновых тел, ни ЖК в форме полярных НЭЖК [63]. Митохондрии регулированы аутокринно; они не воспринимают медиаторы па-ракринных сообществ и ИНС. Поэтому, чтобы митохондрии начали окисление ГЛЮ, инсулину приходится блокировать липолиз в инсулинзависимых клетках (на уровне организма, в адипоцитах) и понизить содержание в цитозоле всех ЖК и их метаболитов. Липолиз же на аутокринном уровне блокирует гипергликемия в цитозоле при регуляции в цикле Рендла. В биологической функции экзотро-фии, при постпрандиальной гипергликемии и гипе-ринсулинемии ИНС: а) ингибирует липолиз; б) лишает митохондрии возможности окислять кетоновые тела и короткоцепочечные ЖК; в) активирует поглощение клетками ГЛЮ и г) окисление ее в митохондриях. Одновременно клетки депонируют ЖК в форме ТГ для обеспечения энергией биологической функции локомоции. ИНС действует только в биологической реакции экзотрофии; при реакции эндотрофии Р-клетки не секретируют ИНС. Следовательно, ИНС активирует окисление ГЛЮ в клетках путем регуляции метаболизма, в первую очередь, ЖК; поэтому сахарный диабет можно с достаточным основанием именовать патологией метаболизма ЖК. Это в полной мере подтверждают эксперименты с D,L-аминокарнитином [64].

Мы полагаем, что синдром ИР - патофизиоло-гичное состояние, при котором нет никаких структурных нарушений ни секреции, ни действия ИНС в клетках. Если сахарный диабет - это структурно обусловленное нарушение синтеза ИНС, диабет второго типа - это тоже структурное нарушение на этапах передачи гормонального сигнала от рецептора к ИНС в клетки и выставления на мембрану ГЛЮТ4, то синдром ИР - это только функциональное нарушение. Создается впечатление, что действию ИНС что-то мешает; если убрать это что-то, действие гормона и окисление митохондриями ГЛЮ сразу будет нормализовано. Этим что-то, по общему мнению, является повышение в межклеточной среде содержания НЭЖК. Происходит это в условиях, когда ИНС блокировал липолиз во всех инсулинзависимых клетках, во всех адипо-цитаз жировых депо. Где же происходит активация липолиза, и какие клетки секретируют НЭЖК в межклеточную среду?

Основной причиной «бездействия» ИНС на уровне организма является формирование афизио-логичных процессов в паракринных сообществах клеток, при которых филогенетически более ран-

ние гормоны активируют липолиз в филогенетически ранних не адипоцитах, а клетках интерсти-циальной РСТ. Эти клетки: а) не имеют рецепторов и ИНС, б) запасают ТГ не в форме одной большой капли, как адипоциты, а мелкими каплями и в) филогенетически поздний ИНС оказать на них тормозящее влияние не может. Активация гормонами липолиза в паракринных сообществах клеток повышает в межклеточной среде концентрацию НЭЖК; как только в цитозоле появляются поглощенные клетками НЭЖК, митохондрии тут же остановят окисление ГЛЮ и начинают окислять НЭЖК; ИНС в такой ситуации ничего сделать не может. Основными причинами формирования эндогенного синдрома ИР являются:

1. изменение биологической функции адаптации и усиление действия тиреоидных гормонов, гормона роста, катехоламинов, глюкокортикоидов и эстрогенов, которые физиологично активируют гормонзависимую липазу в пуле интерстициаль-ной РСТ паракринных сообществ, увеличивая содержание НЭЖК в межклеточной среде;

2. нарушение биологической функции эндо-экологии, «замусоривание» межклеточной среды большими эндогенными флогогенами и активация биологической реакции воспаления, которую всегда сопровождают усиление липолиза в интерсти-циальной ткани и повышение содержания НЭЖК в межклеточной среде паракринных сообществ [65]. Однако в условиях централизованного кровообращения межклеточная среда каждого паракринного сообщества стала частью единого пула среды организма, в котором и происходит повышение содержания НЭЖК.

Регуляция ИНС метаболизма, в первую очередь, ЖК и только во вторую ГЛЮ является причиной столь частого сочетания in vivo синдрома ИР и развития гиперлипопротеинемии. Именно для векторного, направленного переноса к миоцитам насыщенных ЖК (главным образом, С 16:0 Пальм н-ЖК) и моноеновых ЖК (преимущественно С 18:1 олеиновой моно-ЖК) как субстратов для наработки клетками энергии, ИНС экспрессировал синтез апоЕ и филогенетически самую позднюю систему переноса к клеткам ЖК - ЛПОНП. Поэтому при синдроме ИР и при сахарном диабете второго типа формирование гипертриглицеридемии является первичным, а гипергликемия - вторичной [66]. Чем активнее действие ИНС, тем большее количество синтезированной из ГЛЮ Пальм н-ЖК in vivo превращается в олеиновую моно-ЖК, формируя энергетически более эффективный метаболизм субстратов для наработки миоцитами энергии. Ре-

гуляция энергетических проблем организма являются основой действия ИНС. Повышение в плазме крови содержания ХС-ЛПНП - это афизиоло-гичная реализация действия ИНС, синдрома ИР в гепатоцитах, нарушение метаболизма ЛПОНП, а не ЛПНП.

При пассивном поглощении клетками НЭЖК и появлении их в цитозоле митохондрии сразу останавливают окисление ГЛЮ и начинают окислять НЭЖК [67]. Далее клетки уменьшают и пассивное поглощение ГЛЮ из межклеточной среды с формированием гипергликемии и компенсаторной гипе-ринсулинемии. Синдром ИР формируется на уровне организма, поскольку филогенетически поздний ИНС не может: а) блокировать липолиз в клетках РСТ паракринных сообществ, в которых его локально активируют филогенетически ранние гуморальные медиаторы, гормоны; б) понизить содержание в межклеточной среде АЛБ+НЭЖК; в) остановить пассивное поглощение клетками НЭЖК и г) предотвратить остановку окисления митохондриями ГЛЮ. Даже выраженная гиперинсулинемия не может ингибировать активность гормон зависимой липазы в интерстициальной РСТ паракринных сообществ. Филогенетически ранние клетки не чувствительны к действию филогенетически позднего ИНС; у них просто нет рецепторов. Следовательно, с позиций предложенной филогенетической теории патологии, in vivo патогенез эссенциальной АГ и синдрома ИР является во многом сходным и формируется согласно единому алгоритму.

Рассмотрение этиологии и патогенеза наиболее распространенных в популяции человека заболеваний с позиций филогенетической теории патологии, биологических функций и биологических реакций при регуляции метаболизма in vivo на трех филогенетических уровнях позволяет:

- осознать, что основой патогенеза заболеваний, частота которых в популяции человека превышает 5-7%, является нарушение биологических функций и биологических реакций;

- понять общность механизмов становления в филогенезе патогенеза эссенциальной АГ и синдрома ИР как несоответствие регуляции процессов гидродинамического АД и метаболизма ЖК, ГЛЮ на уровне организма и в паракринных сообществах;

- оценивать диагностическое значение тестов при разных видах патологии не в рамках отдельных заболеваний, а с позиций биологических функций и реакций:

- рассматривать сахарный диабет, в первую очередь, как патологию метаболизма ЖК и во вторую - как патологию метаболизма ГЛЮ;

- понять функциональное, клиническое и диагностическое значение двух филогенетически разных отделов артериального русла, роль АД как биологической реакции, которая вовлечена в реализацию многих биологически функций; осознать биологические основы столь частого повышения АД.

Патогенез каждой из распространенных в популяции человека нозологической формы заболевания имеет длительный филогенетический анамнез. Для понимания этого нет ничего более практичного, чем хорошая теория (Д.И. Менделеев), теория патологии, единый алгоритм становления патогенеза для разных по этиологии нозологических форм заболеваний. Со времени, когда У. Гарвей ввел в медицину термин сердечно-сосудистая система, прошло более 400 лет. Термин широко используют в клинической медицине, однако как только мы начинаем говорить о регуляции, надо помнить, что в филогенезе произошло формирование не сердечно-сосудистой, а сосудисто-сердечной системы. Согласно методологическому подходу биологической субординации при реализации биологической функции локомоции, основную регуля-торную роль исполняет сердце, проксимальный отдел артериального русла и симпатическая вегетативная нервная система. Вне биологической функции локомоции главенствующую роль в регуляции гемодинамики исполняют филогенетически ранний дистальный отдел артериального русла и механизмы регуляции на уровне паракринных сообществ клеток, а также парасимпатическая вегетативная нервная система.

Для продолжения совершенствования медицинской науки в XXI веке желательно сформировать в среде клинических специалистов понимание того, что медицинская наука - это часть общей биологии, а человек Homo sapiens - один из видов млекопитающих. Он обладает исключительным интеллектом, но процессы метаболизма, по степени совершенства, уступают многим видам животных, в частности грызунам. Эти определено тем, что в течение сотен миллионов лет становления биологической функции трофологии при жизни животных последовательно в разных мировых океанах (трех водных и одном воздушном) влияния подобных факторов не было и организм не имел возможности к ним адаптироваться. Все болезни, которые мы именуем метаболическими пандемиями, это не более чем последствия (издержки) продолжения эволюционного развития, приспособления организма к новым условиям воздействия неблагоприятных факторов. Основными из них явля-

ются те, которые нарушают биологическую функцию питания, функцию трофологии. Превышение сомнительных желаний Homo sapiens над его возможностями, является основой столь частого развития афизиологичных процессов (атеросклероз, синдром ИР, ожирение, метаболический синдром, эссенциальная АГ и неалкогольная жировая болезнь печени) которые мы именуем «метаболическими пандемиями». При этом влияние неблагоприятных условий внешней среды становятся этиологическими факторами заболеваний, причинами нарушения биологических функций и биологических реакций.

Прежде чем продолжить совершенствование медицинской науки в XXI веке, желательно сформировать в среде клинических специалистов понимание того, что медицинская наука - это часть общей биологии, а человек Homo sapiens - один из видов млекопитающих, который обладает исключительным интеллектом. В то же время, биологические, биохимические и физиологические процессы в организме человека сформировались на протяжении десятков, сотен миллионов лет жизни. Эти процессы являются во многом консервативными и очень непросто приспосабливаются к жизни в условиях современного пятого мирового океана. Это самый губительный для человека мировой океан - условия выраженного нарушения, в первую очередь, биологической функции трофологии (функции питания), биологической реакции экзотрофии - внешнего питания. Нарушения происходят при активном воздействии «химического оружия» пищепрома, когда питание сотен миллионов человек не соответствует тем условиям, в которых произошло становление биологически консервативных основ метаболизма, биологических функций и биологических реакций. Однако не бывает интеллекта без сомы, и о теле, соматическом здоровье, каждому индивидууму приходится думать самому.

Homo sapiens своими собственными усилиями сформировал условия для становления болезней цивилизации и своим же интеллектом призван во всем разобраться. Процесс эволюции продолжается; и высокий уровень летальности от болезней цивилизации является не более чем биологическим феноменом вымирания части популяции при адаптации к выраженным изменениям условий внешней среды. В конце концов Homo sapiens адаптируется и к условиям пятого мирового океана, но для этого потребуются какие-то 30-40 миллионов лет. Не лучше ли воспользоваться биологической функцией интеллекта и привести все свое

поведение в соответствие с биологическими возможностями и физиологичными потребностями вида Homo sapiens.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Наточин ЮВ. Нефрология и фундаментальная наука. Нефрология 2012; 16(1): 9 - 21

2. Grundy SM Arterioscler. Metabolic syndrome pandemic. Thromb Vasc Biol 2008; 28(4): 629 - 636

3. Quehenberger O, Dennis EA. The human plasma lipidome. N Engl J Med 2011; 365: 1812 - 1823

4. Уголев АМ. Естественные технологии биологических систем. Наука. Л. 1987

5. Смирнов АВ. Системный подход к анализу кардиаль-ных взаимоотношений как первый шаг на пути к нефрологии формата П4. Нефрология 2011; 15(2): 11 - 19

6. Вельков ВВ. Новые представления о молекулярных механизмах эволюции: стресс повышает генетическое разнообразие. Мол биология 2002; 36(2): 1 - 9

7. Сточик АМ, Пальцев МА, Затравкин СН, Сточик АА. Опровержение традиционных представлений о болезни и возникновение естественно-научных основ патологии (XVII-XIX века). Вестн Росс АМН 2011; 2: 40 - 52

8. Аничков НМ, Перов И. Вирхов: 150 лет изучению клеточной патологии. Арх пат 2009; 71(1): 3 - 8

9. Повзун СА, Мальков ПГ, Франк ГА. Целлюлярная патология и революция научной медицины (к 190-летию со дня рождения Рудольфа Вирхова). Арх пат 2010; 1: 6 - 11

10. Парфенова ЕВ, Ткачук ВА. Влияние гипергликемии на ангиогенные свойства эндотелиальных и прогениторных клеток сосудов. Вестн РАМН 2012; 1: 38 - 44

11. Крутько ВН, Подколзин АА, Донцов ВИ. Старение: системный подход. 1998. Вып.1. С. 23

12. Тимофеев-Ресовский НВ, Воронцов НН, Яблоков АВ. Краткий очерк теории эволюции. М.: Наука, 1977. 300

13. Цветков ВД. Сердце, золотое сечение и симметрия. Пущино: ПНЦ РАН, 1997. 170

14. Kitano H. Systems biology: a brief overview. Science 2002; 295(5560): 1662 - 1664

15. Климов СВ. Пути адаптации растений к низким температурам. Успехи совр биол 2001; 121(1): 3 - 22

16. Вирхов Р. Целлюлярная патология как учение, основанное на физиологической и патологической гистологии. СПб., 1871

17. Казначеев ВП, Кисельников АА, Мингазов ИФ. Ноос-ферная экология и экономика человека. Проблемы «Сфинкса XXI века». Новосибирск, 2005; 448

18. Волков ЕИ, Полежаев АА. Плазматическая мембрана как мишень действия гипертермии. Успехи совр биол 1983; 96(3): 353 - 365

19. Moley KH, Mueckler MM. Glucose transport and apopto-sis. Apoptosis 2000; 5(2): 99 - 105

20. Балахонов АВ, Пескова ТН. Нормальная гибель клеток в эмбриогенезе позвоночных животных. Успехи совр биол 1982; 94(3): 433 - 445

21. Zak DE, Aderem A. Systems biology of innate immunity. Immunol Rev 2009; 227(1): 264 - 282

22. Gupta V, Sachgeva S, Khan AS, Hague SF. Endothelial dysfunction and inflammation in different stages of essential hypertension. Saudi J Kidney Dis Transpl 2011; 22(1): 97 - 103

23. Muller-Marschhausen K, Waschke J, Drenckhahn D. Physiological hydrostatic pressure protects endothelial monolayer integrity. Am J Physiol Cel Physiol 2008; 34: 324 - 332

24. Розенберг ГС. О путях построения теоретической экологии. Успехи совр биол 2005; 125(1): 14 - 27

25. Рокитанский К. Руководство к общей патологической анатомии. Медгиз, М., 1949

26. Robins HJ, Longo W. Whole body hyperthermia: simple complexities. Intensive Care Med 1999; 25: 898 - 900

27. Титов ВН. Интима - биологический сорбционный

фильтр. Специфичность патогенов и биологическая классификация воспалительного поражения интимы. Вестн РАМН 2003; 8: 40 - 43

28. Fessler MB, Rudel LL, Brown M. Toll-like receptor signaling links dietary fatty acids to the metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol 2009; 29(5): 379 - 385

29. Dmitriev LF, Titov VN. Lipid peroxidation in relation to ageing and role of endogenous aldehydes in diabetes and other age related diseases. Ageing Res Rev 2010; 9(2): 200 - 210

30. Кашкин КП, Дмитриева ЛН. Белки системы комплемента; свойства и биологическая активность. Клин лаб диагностика 2000; 7: 25 - 32

31. Зенков НК, Ланкин ВЗ, Меньщикова ЕБ. Окислительный стресс. МАИК «Наука/Интерпериодика», М., 2001. 343

32. Finlay D, Cantrell DA. Metabolism, migration and memory in cytotoxic T cels. Nature Rev Immunol 2011; 11: 109 - 117

33. Чазов ЕИ. История изучения атеросклероза: истины, гипотезы, спекуляции. Тер архив 1998; 9: 9 - 16

34. Бокарев ИН, Шубина ОИ. Дизметаболическая симптоматическая артериальная гипертония и дизметаболиче-ская болезнь Клин мед 2009; 8: 67 - 71

35. Marks AR. Physiological systems under pressure. J Clin Invest 2008; 118(2): 411 - 413

36. Hartl FU, Bracher A, Hayer-Hartl M. Molecular chaper-ones in protein folding and proteostasis. Nature 2011; 475(7356): 324 - 332

37. Мясников А.Л. и Ланг Г.Ф. Исторические заметки (по воспоминаниям А.Л. Мясникова). Кардиол вестн 2006; 2: 62-64

38. Титов ВН. Атеросклероз - проблема общей биологии: нарушение биологических функций питания и эндоэкологии. Успехи совр биол 2009; 129(2): 124 - 143

39. Ramsey SA, Gold EA. systems biology approach to understanding atherosclerosis. EMBO Mol Med 2010; 2(3): 79 - 89

40. Жданов ВС. Роль гиперплазии интимы артерий в ате-рогенезе у человека. Архив патологии 1998; 6: 3 - 8

41. Титов ВН Теория «периферического сердца» и становления в филогенезе сердечно-сосудистой (сосудисто-сердечной) системы. Вестн Санкт-Петербургского университета 2010; 11(2): 5 - 22

42. Porta A, Eletto A, Torok Z. et al. Changes in membrane fluid state and heat shock response cause attenuation of virulence. J Bacteriol 2010; 192(7): 1999 - 2005

43. Яновский МВ. О функциональной способности артериального периферического сердца. Научная медицина 1923; 1: 126 - 133

44. Чернух АМ, Александров ПН, Алексеев ОВ. Микроциркуляция. Медицина, 1975, 456 с

45. Титов ВН. Филогенетические, структурные и патогенетические основы классификации форм артериальной гипертонии. Артериальная гипертензия 2009; 15(3): 389 - 400

46. Khayutin VM, Nikolsky VP, Rogoza AN, Lukoshkova EV. Endothelium determines stabilization of the pressure drop in arteries Acta Physiol Scand 1993; 148(3): 295 - 304

47. Мелькумянц АМ, Балашов СА. Механочувствитель-ность артериального эндотелия. Триада, Тверь, 2005. 29

48. Малая ЛТ, Корж АН, Балковая ЛБ. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Харьков, 2000. 432

49. Титов ВН. Анатомические и функциональные основы эндотелий-зависимой вазодилатации, оксид азота и эндоте-лин. Артериолы мышечного типа как перисталь-тические насосы. Успехи совр биол 2010; 130(3): 237 - 257

50. Dickinson J. ТЬю resistance of small cerebral arteries in patients with essential hypertension. J Hypertens 2009; 27: 1923 - 1925

51. Yuan X, Zhang J, Wang Y Probability theory-based SNP association study method for identifying susceptibility loci and genetic disease models in human case-control data. Trans Nano-biosci 2010; 9(4): 232 - 241

52. Shibasaki S, Eguchi K, Matsui Y et al. Adrenergic blockade improved insulin resistance in patients with morning hyperten-

sion: the Japan Morning Surge-1 Study. J Hypertens 2009; 27(6): 1252 - 1257

53. Schiffrin EL. Small artery remodeling in hypertension: can it be corrected? Am J Med Sci 2001; 322(1): 7 - 11

54. Kovaite M, Petrulionene Z, Ryliskyte L. et al. Systemic assessment of arterial wall structure and function in metabolic syndrome. Proc West Pharmacol Soc 2007; 50: 123 - 130

55. Page IH. The mosaic theory 32 years later. Hypertension 1982; 4(2): 177 - 186

56. Титов ВН. Становление в филогенезе биологической функции локомоции системы инсулина. Биологические основы действия гормона. Успехи совр биол 2012; 132(1): 52 - 69

57. Анисимов ВН. Роль системы гормон роста - инсули-ноподобный фактор роста-1 - инсулин в старении и долголетии: эволюционный аспект. Рос физиол журнал 2008; 94(9): 1092 - 1109

58. Sowers JR. Antihypertensive therapy and the risk of type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000; 342(13): 969 - 970

59. Liu X, Miyazaki M, Flowers MT. et al. Loss of Stearoyl-CoA desaturase-1 attenuates adipocyte inflammation: effects of adipocyte-derived oleate. Arterioscler Thromb Vasc Boil 2010; 39(1): 31 - 38

60. Лисицын ДМ, Разумовский СД, Тишинин МА, Титов ВН. Кинетические параметры окисления озоном индивидуальных жирных кислот. Бюлл. экспер биол 2004; 134(11): 117 - 119

61. Реутов ВП, Шехтер АН. Как в ХХ веке физики, химики и биологи отвечали на вопрос: что есть жизнь? Успехи физиол наук 2010; 80(4): 394 - 414

62. Stubbs PJ, Laycock J, Alaghband-Zadeh J. et al. Circulating stress hormone and insulin concentrations in acute coronary syndromes: identification of insulin resistance on admission. Clin Sci 1999; 96(6): 589 - 597

63. Jenkins DL, Griffin OW. DL-aminocarnitine and acetyl-DL-aminocarnitine. Potent inhibitors of carnitine acyltransferases and hepatic triglyceride catabolism J Biol Chem 1985; 260: 14748 - 14755

64. Hue L, Taegtmeyer H. The Randle cycle revisited: a new head for an old hat. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 297: 578 - 591

65. Циммерман ЯС. Размышления о здравоохранении, медицине и врачевании (несвоевременные мысли старого врача). Клин мед 2011; 3: 4 - 9

66. Кендыш ИН. Регуляция углеводного обмена. Медицина, М., 1985. 272

67. Jean-Louis G, Zizi F, Clark LT. et al. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease: role of the metabolic syndrome and its components. J Clin Sleep Med 2008; 4(3): 261 - 272

Поступила в редакцию 12.09.2012 г.

Принята в печать 11.10.2012 г.