CC BY
330
2012
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 3
ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ
УДК 61(091); 61(092) [АРТЮС Н. М. ] Л. П. Чурилов, В. И. Утехин ЧЕЛОВЕК И ФЕНОМЕН:
К 150-ЛЕТИЮ СО ДНЯ РОЖДЕНИЯ НИКОЛЯ-МОРИСА АРТЮСА
ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», медицинский факультет
В нынешнем году исполнилось 150 лет со дня рождения одного из крупнейших патофизиологов и иммунологов мира, франко-швейцарского ученого Николя-Мориса Артюса (1862-1945), имя которого известно каждому иммунологу и аллергологу, да и каждому студенту-медику, успешно доучившемуся хотя бы до 6-го семестра (рис. 1).
Тем не менее, пока в России не появилось детальной историко-медицинской биографии первооткрывателя феномена Артюса, личность которого и сама была во многом феноменальна. Да и за рубежом о нем не написано книг, а имеются лишь небольшие биографические статьи. Рис. 1. Николя-Морис Артюс Характерно, что этот человек не стал столь широко и публично известен, как многие его современники, коллеги-соотечественники, например, Шарль Рише (1850-1935), Эмиль Теодор Кохер (1841-1917) или Алексис Каррель (1873-1944). В отличие от них, несмотря на 15 (!) номинаций на Нобелевскую премию за 21 год [1], Артюс ее так и не получил. Может быть, это оттого, что он занимался исключительно экспериментальной медициной, будучи гораздо дальше от клиники и пациентов, чем Кохер, ведя «непубличную» жизнь, совсем не отдавая дань другим модным и общественно популярным областям культуры, как это делали Рише — увлеченный эзотерик и спирит, или Каррель — убежденный евгеник и тоталитарный политик? Не играя столь активной социальной роли, Артюс не стал столь же значимой общественной фигурой. А может быть, сказалось то, что в годы, последовавшие за замечательными открытиями Артю-са (1915-1925), мировая война отвлекала внимание общества от таких исследований, в которых он преуспел, и Нобелевские премии по медицине именно в этот «артю-совский» период не присуждали вовсе в течение 6 лет из 10? Что же касается премии 1913 г. за открытие анафилаксии, то ее не получил и прямой соавтор работ лауреата
© Л. П. Чурилов, В. И. Утехин, 2012
Шарля Рише, Поль Портье (1866-1962), чье имя стоит первым во всех их изначальных публикациях об этом открытии [2].
Так или иначе, если читатель пошлет в библиографическую базу PubMed запрос, например, о Шарле Рише, то обнаружит там более 40 посвященных этому ученому исследований и юбилейных статей только за последние 47 лет. За тот же срок о Николя-Морисе Артюсе, фигуре, не менее значимой для развития иммунопатологии, в PubMed нет ни одной публикации! Время заволакивает дымкой память об этом замечательном экспериментаторе и незаурядном человеке. И это несправедливо. Артюс с нами хотя бы потому, что обнаруженный им феномен постоянно присутствует в практике врачей, порой доставляя им немало неприятностей или маскируясь под ошибочными диагнозами.
Мы решили восстановить справедливость и рассказать отечественному читателю об этом человеке и его идеях.
Николя-Морис Артюс родился 9 января 1862 г. в Анжере, в 300 км к юго-западу от Парижа, в семье торговца кожами Николя Артюса и его супруги Мари-Аделаиды Манюэль. Он думал о карьере инженера и готовился поступать в Политехническую школу [3]. В итоге, земляк (и младший современник) великого анжуйского химика Мишеля-Эжена Шевреля (1786-1889) и великого анжуйского врача Проспера Меньера (1799-1862) поступил на медицинский факультет в Париже и заинтересовался физиологической химией. Изучал он и физику.
В Сорбонне его учителем стал видный физико-химик и физиолог, ученик Клода Бернара — Альбер Дастр (1844-1917). Дастр (рис. 2) был первооткрывателем фибринолиза (1893) и первым исследователем протеолитических свойств плазмы крови, интерес к этим проблемам он привил и своему ученику Артюсу. Интересно, что другим учеником и ассистентом Дастра в те же годы был выдающийся румынский патофизиолог, первооткрыватель «панкреина» (то есть, инсулина) — Николае Пэу-леску (1869-1931), который также перенял интерес к проблеме сахарного диабета и углеводного обмена именно от Дастра. Молодой Артюс работал техническим ассистентом (в современном понимании — старшим лаборантом) на кафедре Дастра в 1887-1895 гг. Первую научную работу Артюс опубликовал вместе со своим учителем, посвятив ее гликогеногенезу (1889). Затем на протяжении 6 лет ученый защищает три диссертации и становится последовательно доктором естественных наук (1890), доктором физики (1893), а в 1896 г. и доктором медицины. В 1890-1895 гг. он работал в родной Сорбонне преподавателем физиологии, причем уже в 1890 г. стал председателем тамошней конференции физиологов. В 1892 г. Артюс стажируется в Германии, в Гейдельберге, в знаменитой лаборатории корифея физиологической химии Вильгельма-Фридриха Кюне (1837-1900), автора самого термина «энзим» (1878).
В 1895 г. Николя-Морис Артюс занял профессорскую кафедру физиологии, физиологической химии и общей микробиологии в Швейцарии, в университете Фрибурга.
Рис. 2. Учитель Артюса, Альбер Жюль Франк Дастр
В эти годы естественный и медицинский факультеты этого старинного университета только создавались. После пяти лет работы во Фрибурге он возвратился на родину и в 1900 г. стал заведующим лабораторией в Лилле в филиале Института Пастера, где с ним тесно сотрудничали директор филиала военный врач и бактериолог Леон-Шарль Альбер Кальметт (1863-1933) и ветеринар Жан-Мари Камиль Жерен (1872-1961), которым мир обязан вакциной БЦЖ [3-4]. С 1903 по 1907 гг. Артюс был профессором медицинского факультета Средиземноморского университета в Марселе, а в 1907 г. пришел на смену видному русско-швейцарскому физиологу, родному сыну публициста А. И. Герцена — Александру Александровичу Герцену (1839-1906), возглавив кафедру физиологии (и Физиологический институт) в Университете Лозанны. Профиль научной работы кафедры с приходом Артюса существенно изменился. Предшественник Артюса А. А. Герцен был психонейрофизиологом, исследовал феномен сознания и разработал оригинальную трактовку «автоматизма» функционирования мозга, считая, что сознание — результат сбоев в работе автомата. Он полагал, что в эволюции гоми-нид на смену слабому сознательному индивиду придет совершенный интеллектуальный индивид-автомат. Эта концепция была развита Гербертом Спенсером (1820-1903), а позже ее отголоски прозвучали в теории установки Дмитрия Николаевича Узнадзе (1886-1950), но уже в те годы она сильно повлияла на мировоззрение Фридриха Ницше (1844-1900). Химией предыдущий заведующий кафедрой не интересовался [4-5]. Новый же не был склонен к широким биосоциальным обобщениям. Он всю свою жизнь занимался экспериментальной патофизиологией и биохимией. К моменту, когда Н. М. Артюс переехал в Лозанну (а он работал там до 1932 г.), это был уже признанный ученый, один из пионеров иммунологии.
Иммунология на рубеже XIX и XX столетий создавалась, в основном, микробиологами и патологами. Можно думать, что, создай ее физиологи, некоторые акценты были бы иными, а такие понятия, как иммунологическая память и иммуносинапс, появились бы намного раньше [6]. Н. М. Артюс как раз и был едва ли не первым физиологом на новом поприще, соответственно, его интересовали физиологические и химические механизмы иммунологических явлений.
Проследим историю его научных поисков и идей. В 1890 г. препаратор Артюс в своей диссертации по естествознанию «Исследование о свертывании крови» обращается к механизмам гемокоагуляции [7]. К тому времени (и по знаменательному совпадению — как раз в год рождения Артюса — также ровно 150 лет назад!) отечественный биохимик из Юрьевского университета в Дерпте (ныне Тарту) Александр Александрович (Герман-Адольф Александр) Шмидт (1831-1894) доказал, что свертывание крови — это, по крайней мере, двухступенчатый процесс, основанный на ферментативном превращении белков плазмы (протромбина в тромбин, фибриногена в фибрин) [8].
Именно Артюс провел аналогию между свертыванием крови и створаживанием молока (переходом казеиногена в казеин) и в 1890 г. экспериментально доказал, что оба процесса ферментативные и зависят от обязательного участия ионов кальция [9]. Более того, ему впервые удалось (совместно с Калистом Паже, ветеринарным хирургом и, в будущем, одним из основоположников французской спортивной медицины) [10] получить антикоагулянтный эффект при добавлении связывающих кальций солей органических кислот — оксалата и цитрата, и вернуть биологическим жидкостям свертываемость добавлением кальция (1901-1902). Таким образом, последующее развитие
гемотрансфузиологии и хирургии обязано практическим использованием этих эффектов именно Артюсу [11-12].
Он занимался сравнительной физической химией казеина и фибрина, посвятив этому диссертацию по физике «Исследования некоторых альбуминоидных веществ. Класс казеинов, семейство фибринов» (1893) и книгу «Свертывание биологических жидкостей» (1894) [13-14]. В 1903 г. Артюсом было доказано, что секреция створаживающего фермента провоцируется попаданием молока в желудок животных [3].
Если его соавтор, Калист Паже, остался затем в пределах прикладных аспектов проблемы и занялся гигиеной молочного животноводства, а также изучал влияние женского спорта на кормление грудью [10], то подход Артюса к проблемам свертывания был эволюционно-системным, широким общебиологическим. Артюса можно считать основоположником изучения ступенчатого протеолиза как каскадного регу-ляторно-усилительного процесса в организме. Все обширные знания, которыми сейчас располагает медицина о контактной системе плазмы крови (сторожевой полисистеме), включающей свертывание, фибринолиз, кинины и комплемент, и активируемой про-теолитически, равно как и сведения о роли каскадного протеолиза в таких внутриклеточных процессах, как апоптоз или продукция белковых гормонов, уходят корнями в пионерские работы Артюса и его современников. Артюс изучал и трипсин как фермент. В своей медицинской диссертации «О природе энзимов» (1896) он ставит вопрос о физических основах ферментативного катализа («энзимы не столько вещества, сколько свойства»), полагая, что не столько химический процесс, сколько свойства поверхности и электромагнитные факторы могут быть решающими в деятельности энзимов, запуская химические изменения [15]. Хотя этот взгляд и разделяли некоторые видные химики той поры (например, Л. де Йегер), он был все же слишком революционным, чтобы восторжествовать. Впоследствии, однако, были открыты и поверхностный катализ, и роль транспорта электронов при ферментативных процессах, и даже абзимы (антитела, имитирующие эффекты ферментов). О принципиальной возможности всех этих феноменов Артюс, вероятно, догадывался, но для их эффективного изучения не было тогда ни понятийного аппарата, ни адекватных методов.
Летом 1901 г. Ш. Рише и П. Портье, изучая яды морских животных, во время экспедиции на яхте «Княгиня Алиса II» князя Монако Альбера I Гримальди (рис. 3а-б), открыли явление анафилаксии [2, 16].
Друг и коллега Артюса — Альбер Кальметт — привлек его внимание к этим исследованиям, и Артюс с 1902 г. переключился на изучение сенсибилизации чужеродными белками. Он воспроизводил работу Рише и Портье на модели повторного введения доз лошадиной сыворотки кроликам [3].
Рише и Портье полагали, что речь идет о феномене, касающемся исключительно устойчивости к ядам. Зарегистрировав, вместо привыкания к яду при повторном его введении через 14-23 дня, смерть собак (Матурена, Галатеи, Пьеро, Дианы, Хоралозы, Нептуна и Эпанюэля) в сроки от 25 мин до нескольких часов после повторной инъекции от асфиксии, геморрагического поноса, рвоты и нарушений кровообращения, они сочли, что это «обратная защита», т. е. инадаптивный эффект, понижение устойчивости к токсину, «анафилаксия», в отличие от повышения антитоксической резистентности — «профилаксии» [2]. Долгое время считалось само собой разумеющимся, что анафилаксию и вызывают только ядовитые для организма вещества. Хотя еще в 1839 г.
Ф. Мажанди наблюдал смерть подопытных собак после повторного введения внутривенно вполне доброкачественного яичного белка [4, 16-17].
Рис. 3а. Слева направо: Ш. Рише, Альбер I Гримальди, П. Портье и ассистент во время экспериментов на борту «Княгини Алисы II»
Рис. 3б. Марка княжества Монако, выпущенная в честь открытия анафилаксии
В 1903 г. Николя-Морис Артюс и Морис Бретон работали над созданием преципи-тирующей антисыворотки кролика против белков сыворотки крови лошади. Несмотря на строжайшую асептику и антисептику, они обнаружили, что на месте повторного вну-трикожного введения белка лошадиной сыворотки сенсибилизированному им кролику через 1-2 ч появляются отек и краснота, которые прогрессируют и формируют своеобразный инфильтрат. Обычно инфильтрат рассасывается за 48 ч. Согласно авторско-
му описанию, повторные инъекции отягощали картину. После 4-й инъекции отмечались отек и замедление рассасывания инфильтрата, после 5-й — гнойное расплавление, после 7-й — «гангренозные изменения» [18-19]. При тяжелом течении примерно через 12 ч может развиться местный геморрагический некроз. Системное внутривенное введение того же белка приводит у сенсибилизированного кролика к анафилактическому шоку. Если вводить белок внутрибрюшинно, то и в этом случае повторная инъекция в ушную вену дает тяжелую, часто летальную недостаточность кровообращения, сходную по картине с «анафилаксией» Рише и Портье, но сопровождаемую «несвертываемостью крови». Эта деталь позволяет с уверенностью полагать, что Артюс, специалист в области гемокоагуляции, получил в ходе экспериментов со своим феноменом модель диссеминированного внутрисосудистого свертывания, скорее всего — первую в экспериментальной патофизиологии. Артюс назвал свою реакцию «местной анафилаксией». Наиболее важный его вывод уводил научную мысль далеко вперед от уровня обобщений, изначально достигнутого самими первооткрывателями анафилаксии. Ар-тюс доказал, что это не токсический эффект: анафилаксию воспроизводили лишенные ядовитых свойств белки [18-19]. Ученый заключил, что анафилаксия — более общее биологическое явление, не сводимое к извращению антитоксической резистентности, как первоначально думал Рише. Это не снижение резистентности к яду, а особенность реактивности — повышенная чувствительность к чужеродному белку. Более того, чтобы развить свои исследования, он обратился к токсинам змеиных ядов, которыми стал сенсибилизировать животных, воспроизводя как интоксикацию, так и явления местной либо системной анафилаксии. Он изучал яды кобры, гадюки Рассела и ромбического гремучника, в действии которых преобладают, соответственно, миопара-литический, гемокоагулирующий либо шокогенный эффекты. В итоге, Артюс доказал, что способность давать анафилаксию не зависит от токсикологической характеристики яда. Он получил путем химической обработки змеиного яда формалином первый анатоксин, т. е. яд, лишенный токсических свойств, но сохранивший способность вызывать местные и системные анафилактические феномены [20-22]. Прикладное значение этих исследований Артюса в серпентологии и иммунопрофилактике обусловлено тем, что он указал путь к созданию антитоксических сывороток, впоследствии широко применяемых. Он также первым обратил внимание на курареподобное действие яда некоторых змей.
Еще важнее фундаментальное положение Артюса, вытекающее из этих данных: анафилаксия связана с особым иммунологическим свойством белка, а не с его токсичностью. Фактически, Артюс пришел к понятию антигенности (аллергенности) и должен по праву считаться, наравне с нобелевским лауреатом К. Ландштейнером (18681943), основоположником учения об антигенах! Рише принял точку зрения Артюса и в своей нобелевской лекции 11 декабря 1913 г. поставил вопрос о «гуморальной индивидуальности» как свойстве не менее важном, чем психическая индивидуальность [23]. Новый подход к понятию «индивидуальность» стал большим достижением для всех наук о живом. Иляна Леви [17] указывает, что он не был бы создан, если бы в разработке проблем иммунитета принимали участие только микробиологи. По ее мнению, для этого был необходим целостный, организменный, патофизиологический подход к иммунологическим проблемам. Если ранее экспериментаторы уделяли внимание лишь тому, что повторяется у разных особей, а отличия считали вариативными отклонениями от среднего, затемняющими картину, то при исследованиях анафилаксии
и Артюс, и Рише, которые были физиологами по своей базовой подготовке, в первую очередь интересуются индивидуальными и видовыми различиями реактивности подопытных особей, хотя и пользуются по-прежнему критерием повторяемости. Рише, например, сравнивает ход анафилактической реакции у разных собак, называя их по именам и пытаясь увязать отличия с их разными характерами.
Нам, впрочем, кажется, что такое противопоставление подходов несколько натянуто. Ведь целостный подход к иммунологическим феноменам был заложен уже в работах И. И. Мечникова [24], который, как известно, не был ни микробиологом, ни физиологом, а базировался на эволюционной зоологии. Как бы то ни было, без полемики и симбиоза идей и данных Рише и Артюса не возникло бы концепции иммунологической индивидуальности.
Современно звучит и основное положение знаменитой монографии Артюса «Анафилаксия и иммунитет» (1921). Артюс подчеркивает, что это разные понятия, т. е. нельзя отождествлять первое и второе [25]. Сейчас мы знаем, что это действительно так. Если анафилаксию опосредуют только определенные классы и подклассы иммуноглобулинов, то иммунитет — все их классы, а феномен Артюса действительно может быть вызван с участием неанафилактических антител, не принадлежащих к реагинам. Британский иммунолог Филипп Джордж Хаутем Джелл (1914-2001) признал феномен Артюса особым видом антитело-опосредованной гиперчувствительности и включил его в свою знаменитую классификацию аллергических реакций еще в 1954 г. [26].
Более того, утверждение Артюса, что местная анафилаксия может быть и неспецифической, которое вызывало критику современников, нашло позже экспериментальное подтверждение при открытии аллергоидных реакций. Можно считать, что именно Артюс первым зарегистрировал аналоги местной (но не системной) анафилаксии при использовании веществ, к которым подопытные животные не были сенсибилизированы, т. е. аллергоидные реакции, и не умолчал об этом, хотя это и противоречило стройной и красивой концепции аллергии.
Работы Артюса нашли продолжение и подтверждение уже вскоре (рис. 4а-б). В том же 1903 г. его данные подтвердил американский бактериолог и патолог Теобальд Смит (1859-1934), кстати, первооткрыватель этиологических различий между туберкулезом человека и крупного рогатого скота. Он сообщил о своих данных основоположнику учения о гуморальном иммунитете Паулю Эрлиху (1854-1915), к сожалению, не опубликовав их в отдельной статье. Поэтому лишь сообщение Эрлиха косвенно свидетельствует о приоритете Смита [27]. В активе Т. Смита было затем 39 номинаций на Нобелевскую премию за эти и другие работы по иммунологии и микробиологии [1].
В нашей стране ученик А. Б. Фохта, видный московский патофизиолог Гавриил Петрович Сахаров (18731953), кстати, предсказавший аутоиммунную природу ин-сулинзависимого сахарного диабета и предпринявший первую попытку его иммунотерапии, воспроизвел, стажируясь в лаборатории П. Эрлиха, в 1904 г. феномен Артюса на иной, более удачной для изучения анафилаксии модели (морских свинках) и детально изучил его патоморфологию и патогенез [28].
Рис. 4а. Теобальд Смит, американский микробиолог и эпидемиолог
Рис. 4б. Гавриил Петрович Сахаров, российский патофизиолог
щ,
Рис. 5а. Грегори Дж. Шварцман, российско-американский микробиолог
Рис. 5б. Джузеппе Са-нарелли,итальянский микробиолог и гигиенист
В связи с вышеупомянутыми работами в США данное явление до сих пор иногда называют «феноменом Артюса— Смита», а в нашем отечестве — «феноменом Артюса—Сахарова», что не отменяет приоритета Артюса.
Под впечатлением от работ Артюса наш соотечественник Григорий Шварцман (1896-1965) (рис. 5а), молодой одессит, выпускник Брюссельского университета (1920), затем сотрудник Листеровского института в Лондоне и позже руководитель микробиологической лаборатории в нью-йоркской клинике «Маунт Синай» (с 1926 г.), увлекся экспериментальной иммунологией и описал «реакцию Шварцмана» (1928), близкую патогенетически к реакции Артюса, но не требующую аллергической сенсибилизации, связанную с прямым действием токсинов бактерий, содержащихся в фильтратах их культур, на эндотелий и сывороточные защитные системы, лейкоциты и тромбоциты. Шварцман вводил эндотоксин бактерий кролику дважды, но с интервалом в 1 сутки, что для продукции антител недостаточно. Он показал, что вторая внутривенная инъекция дает на месте первой подкожной инфильтрат и геморрагический некроз, похожий на феномен Артюса [29]. В 1953 г. Г. Дж. Шварцман был номинирован за это открытие на Нобелевскую премию [1].
За 4 года до открытия Григория Шварцмана видный итальянский бактериолог и гигиенист Джузеппе Санарел-ли (1864-1940) (рис. 5б), изучая патогенез холеры, впервые в эксперименте получил аналог системной анафилаксии без сенсибилизации, т. е. анафилактоидную реакцию, а именно — эндотоксиновый шок, на зараженных холерным вибрионом кроликах, вводя им через сутки повторно внутривенно фильтрат бульонной культуры Грам-отрицательных бактерий [30]. Он обратил внимание, что разрешающая доза реакции может быть обеспечена введением разных Грам-отрицательных микробов, а не только вибрионов, что резко отличало феномен Санарелли от анафилактического шока, описанного Рише и Портье. Феномен Санарелли считался изначально моделью холерного алгида человека, но его истинное значение и механизмы гораздо шире. На месте первичного внедрения содержащих липополисахариды бактерий создается из-за стимуляции ЛПС рецепторов системы врожденного иммунитета своеобразная избыточная чувствительность к цитокинам и экспрессируются их рецепторы. Этот процесс какое-то время не дает клинических симптомов. Однако при развитии бактериемии происходит массированное освобождение цитокинов, и реагирующие на них в местах первичного внедрения эндотелиоциты и макрофаги подвергаются гиперактивации, провоцируют тромбоз, свер-
тывание, а ткани претерпевают некроз. Внешне это проявляется геморрагиями и некротической сыпью. Клиническим примером действия подобного механизма является возникновение восходящей звездчатой геморрагической сыпи и геморрагического некроза надпочечников при менингококковом сепсисе. Элементы феномена Санарелли— Шварцмана участвуют в патогенезе гемолитико-уремического синдрома, синдрома Уотерхауза—Фридериксена, синдрома Мошковица, сепсиса и других заболеваний [31]. Джузеппе Санарелли только за 13 лет после своего открытия номинировался на Нобелевскую премию 26 раз, но, как и Артюс, и Шварцман, и Смит, награжден ею не был [1].
Однако нельзя не отметить, что в 1920 г. не кто иной, как Николя-Морис Артюс за исследования анафилаксии и иммунитета стал самым первым лауреатом только что учрежденной и наиболее престижной доныне в Швейцарии научной премии фонда Marcel Benoist «ученому, работающему в Швейцарии, за наиболее полезное для человеческой жизни открытие года». В последующем эту премию из медиков присуждали таким всемирно известным ученым, как хирург Конрад Бруннер (1859-1927), в 1921 г., биохимик Пауль Каррер (1889-1971), в 1922 г., терапевт и гематолог Герман Сали (18561933), в 1927 г., невролог Вальтер Гесс (1881-1973), в 1931 г., онкоморфолог Макс Аска-нази (1865-1940), в 1934 г. Следующим коллегой Артюса по специальности — иммунологом, получившим эту премию, стал лишь через 56 лет Жан Линденманн (род. 1924), исследователь противовирусного действия интерферонов и один из авторов идеи «гомотел», т. е. антиидиотипического копирования антителами структуры и функций антигенов (1976) [32]. Из числа лауреатов этой награды 10 удостоились и Нобелевских премий, но Н. М. Артюса среди них так и не оказалось [1].
Отзвуки пионерских работ Артюса прослеживаются вплоть до современных исследований рецепторных и эффекторных механизмов врожденного иммунитета, например, у увенчанных в 2011 г. Нобелевской премией его отдаленных продолжателей — Брюса Бойтлера, Жюля Хоффманна и Ральфа Штайнмана.
Что нам сейчас известно о патогенезе феномена Артюса? Его относят к иммуно-комплексным антитело-опосредованным реакциям гиперчувствительности немедленного типа. Отличительная особенность собственно реакции Артюса — нахождение антигена и антител по разные стороны сосудистой стенки. Антиген из ткани и антитела из сосудистого русла диффундируют навстречу друг другу, причем преципитация комплексов антиген—антитело происходит либо в ткани на месте введения антигена, либо периваскулярно, либо в самой сосудистой стенке [31, 33]. Классическая реакция Артюса у человека наблюдается нередко: таков, например, механизм развития асептических постинъекционных инфильтратов при внутрикожном введении медленно резорбирующихся антигенных и гаптенных лекарств или при многократной инъекции антирабической вакцины. Медперсоналу приходится в этих случаях поволноваться из-за возможных со стороны пациента обвинений в нестерильности инъекции и причинении «абсцесса». Явление Артюса нередко наблюдается при вакцинации, в частности, если требуются многократные повторные иммунизации. Весьма характерным оно считается для многократных иммунизаций вакциной АКДС, даже бесклеточной, и наступает после 3-5 иммунизаций, чаще у лиц женского пола [34-35]. Профилактика феномена Артюса требует учитывать аллергологический анамнез при определении противопоказаний к прививкам. Важно обращать внимание на наличие в анамнезе у потенциального реципиента вакцины именно тех форм патологии, которые относятся к иммунокомплексным заболеваниям или могут быть связаны с наследственными
и приобретенными дефектами клиренса иммунных комплексов (гломерулонефриты, артриты, васкулиты, увеиты, иммунобуллезные дерматозы). Считается, что прогностически неблагоприятен изначально повышенный уровень IgG и дефицит ряда факторов комплемента [31, 34-36].
Сам Артюс сразу же оценил практическую значимость своего экспериментального открытия и уже в 1905-1907 гг. связал его с патогенезом активно исследовавшейся тогда сывороточной болезни, случаи которой фиксировались при серотерапии и серопрофилактике дифтерии [37]. При диагностике истинного феномена Артюса важно убедиться в стерильности гноя и присутствии серологических нарушений, характерных для иммунокомплексной патологии [34-36].
Роль феномена Артюса в клинике велика, он наблюдается не только после инъекций вакцин, сывороток и лекарств.
Большое дифференциально-диагностическое значение имеют в пневмоаллерго-логии аллергические альвеолиты грибкового происхождения, развивающиеся при ингаляции, прежде всего некоторых плесневых аллергенов, в основном несовершенных грибов-гифомицетов, особенно при регулярных повторных воздействиях. Примером могут служить профессиональные и бытовые аллергические альвеолиты, впервые описанные как «астма мельников» еще в 1700 г. итальянским врачом, основоположником профпатологии Бернардино Рамаццини (1633-1714). При них в сыворотке больных обнаруживаются преципитирующие антитела к плесневым грибковым и некоторым бактериальным аэроаллергенам («легкие фермера», «птичника», «сыровара», «молотильщика», «пивовара», «грибовода» и даже «завсегдатая сауны», багассоз, биссиноз и другие аллергические интерстициальные пневмонии и пневмопатии). При этом, в результате реакции атиген—антитело развиваются изменения по типу феномена Артюса со скоплением полиморфноядерных лейкоцитов, деструкцией альвеол и интерстициальной ткани легкого. В последующем наблюдается мононуклеарная инфильтрация вплоть до образования зародышевых центров и гранулем, состоящих из эпителиальных и гигантских клеток. Такие продуктивные формы называют иногда «гранулематозным пневмонитом». Начавшись как иммунокомплексный процесс, аллергический альвеолит развивается с подключением механизмов клеточного иммунитета типа ГЗТ. В практике пневмоаллергологии большое значение имеют острый и подострый бронхолегочный аспергиллез, вызываемый повсеместно распространенным грибком Aspergillus fumigatus, реже — Aspergillus niger et flavus. Механизмы этой болезни представляют своеобразную комбинацию иммунокомплексных процессов, описанных выше, и анафилактической реакции. В результате формируется синдром, трудноотличимый от бронхиальной астмы. В легких возникают эозинофильные инфильтраты, а кашель имеет, в отличие от бронхиальной астмы, выраженно продуктивный характер. Положительна кожная аллергопроба на гиперчувствительность к антигенам аспергилла. Интересно, что впервые аллергический аспергиллезный альвеолит был описан как «фараонова болезнь» у египтологов, вскрывших гробницу Тутанхамона (февраль 1923 г.), причем тяжесть поражений обусловила даже летальный исход [31].
В Каире 5 апреля 1923 г., как полагают, от бронхолегочного аспергиллеза умер британский египтолог Джордж Эдвард Стэнхоуп Молино Герберт, пятый граф Карнарвон (1866-1923) (рис. 6). Пациент и до вскрытия гробницы Тутанхамона страдал бронхиальной астмой.
Рис. 6. Джордж Э. С. М. Г. Карнарвон, британский археолог, один из первооткрывателей гробницы Тутанхамона, погибший вскоре после проникновения в нее, вероятно, от пульмонологических последствий феномена Артюса
По иронии судьбы это произошло примерно в те годы, когда Артюс опубликовал свой основной труд об анафилаксии и иммунитете [25], но связь таинственной болезни с феноменом Артюса, как и широта его истинного прикладного значения, были неизвестны здравоохранению той эпохи, и появилась легенда о проклятии мумии.
Аналоги феномена Артюса, по-видимому, принимают участие и в патогенезе фи-брозно-кавернозных форм туберкулеза [39].
Во многом аналогичные Артюс-подобные иммунокомплексные процессы вызывают во рту актиномицеты при заболеваниях периодонта. В дерматологии феномен Артюса участвует в патогенезе некоторых иммунобуллезных поражений кожи, в частности герпетиформного дерматита (рис. 7) [40].
Герпетиформный дерматит — иммунокомплексная реакция вне сосудов, тип Артюса
IgA — неоднородные отложения на базальной мембране
Субъэпидермальные везикулы от слияния множественных пузырью на концах сосочков
Сосочковый микроабсцесс с нейтрофилами в сосочке подслизистого слоя. Начало формирования пузырька на конце сосочка
Нейтрофилы преобладают в везикуле
Рис. 7. Роль феномена Артюса при герпетиформном дерматите [40]
Шведский бактериолог и иммунолог Эрьян Ухтерлони (1914-2004) промоделировал серологическую основу феномена Артюса в геле агара (1948) и установил, что в зоне эквивалентности при определенном соотношении антигена и антител происходит при их встречной диффузии преципитация с образованием дуг, а если ввести один из компонентов в гель в равномерной концентрации, то второй компонент будет при радиальной диффузии из лунки образовывать кольцо преципитации тем большего радиуса, чем выше его концентрация в лунке. Реакция двойной радиальной иммунодиф-фузии по Ухтерлони [41] стала важным методом количественной оценки концентраций антител (антигенов) и изучения их серологической специфичности. По характеру
иммунопреципитации можно судить о полной или частичной серологической идентичности антигенов либо специфичности антител (рис. 8). И это тоже, в определенном смысле, развитие работ Артюса.
Рис. 8. Реакция Ухтерлони. Двойная радиальная иммунодиффузия в геле агара. В центральной лунке — дезоксирибонуклео-протеид коры надпочечников крыс. В боковых лунках — кроличьи антисыворотки к ядерным антигенам адренокортикоцитов крыс и преиммунная контрольная кроличья сыворотка (препарат Л. П. Чурилова)
Таким образом, явление, описанное Артюсом, — актуальная проблема для многих областей клинической и лабораторной медицины.
Артюс был увлеченным педагогом и воспитал множество врачей и исследователей (рис. 9). Его перу принадлежит учебник «Основы физиологической химии» («Очерк физиологической химии»), выдержавший 11 изданий между 1895 и 1932 гг. и переведенный на немецкий и испанский языки [43]. Его книга «Основы физиологии» («Очерк физиологии») переиздана 7 раз с 1902 по 1927 гг [44]. В 1920-1921 гг. вышли его «Физиология» и «Очерк физиологии микробов» [45].
Рис. 9. Николя-Морис Артюс с учениками [42]
По словам Лазаре Бенаройо [46], в эти годы именно Артюс через свои труды и лекции (а преподавал он в университете, где контингент студентов был традиционно интернациональным) стал настоящим послом романоязычной Швейцарии в мире.
До наших дней из всего, написанного Артюсом, наиболее часто цитируется авторское 17-страничное предисловие «Философия научного исследования» [25, 47] к его книге «Анафилаксия и иммунитет» (1921), широко известное в английском переводе Генри Э. Сигериста. В этом произведении Артюс, на фоне общественных бурь и революций эпохи, рассуждая о методологии научного познания, сказал замечательную фразу о плодотворных теориях, которые могут составить почву, необходимую для произрастания гипотез, на которой «новые гипотезы следуют одна за другой и спешат сменить друг друга... и урожай фактов идет непосредственно за цветением этих гипотез... Ищите факты и классифицируйте их — и Вы станете рабочими науки. Соглашайтесь или принимайте теории — и Вы станете их политиками» [25, 47]. Эти слова Артюса нередко цитируются социологами и культурологами, а не только естествоиспытателями [48]. Генри Э. Сигерист, лично знавший Артюса, вспоминал: «Его честность, его фанатичная преданность науке, его упор на оригинальность и, наконец, что немаловажно — его метод, по-прежнему наиболее многообещающий и в наше время, руководили ими [учениками], обновляли их веру в темные часы разочарований, через которые должен проходить каждый исследователь» [49].
Знаменательно, что Артюс явно осознает себя «пролетарием науки», а в те же годы рядом с ним творит его современник, подчеркнем, портретно на него весьма похожий (рис. 10). Это другой гений — «пролетарский писатель» А. М. Горький (1868-1936), подобным же образом осознававший свою роль в литературе. В период, когда университетский «рабочий науки» публикует «Анафилаксию и иммунитет», «рабочий литературы» трудится над «Моими университетами» (1923).
Философское предисловие к книге об анафилаксии и иммунитете уникально в творчестве Артюса. Большинство его текстов — строгие описания экспериментов. Артюс различал гипотезы, плодотворность которых обеспечивается их проверяемостью, и теории, к которым он, в духе школы Клода Бернара, относился скептически. Он сетовал, что ученые порой отождествляют себя со своими теориями и крайне редки в науке личности, которые с готовностью отказываются от своих излюбленных теорий, даже перед лицом очевидных фактов, предпочитая оставаться верными своей теории несмотря ни на что [47, 48]. Возможно, именно большого теоретического обобщения его уникальных экспериментальных открытий и не хватило Артюсу для всемирного признания его трудов, не меньших, чем у коллег-нобелианцев.
Процитируем и вечно актуальные слова Артюса о критическом духе, духе противоречия и духе хулы в науке: «Критический дух ищет истину и более всего ненавидит ошибку — и это звучит гордо. Дух систематического противоречия оппонирует любому положению, любому выводу, не стремясь удостовериться в их ценности. Дух осуждения ищет во всем зло, а если необходимо, примысливает его там, где его нет» [47].
А вот иллюстрация к этим словам Артюса о научной объективности из его собственной практики в Университете Лозанны. Швейцария — страна шоколада. В разгоревшемся в 1931 г. конфликте двух компаний — производителей этого лакомства (Виллара и Вандера) — судом на роль эксперта был призван именно авторитетный уче-
ный, который в опытах на животных доказал, что заявленные в рекламе одной из этих компаний чудодейственные ростовые свойства определенной марки шоколада — не более чем пустой рекламный трюк [50].
В 1932 г. Артюс вернулся из Лозанны во Фрибург, где до 1942 г. возглавлял основанный им Институт гигиены и бактериологии, занимаясь изучением физиологических и патологических эффектов продуктов микроорганизмов [4].
В нейтральной Швейцарии у границы с Третьим Рейхом он провел под гром сражений Второй мировой войны остаток жизни. 24 февраля 1945 года Николя-Мориса Артюса не стало. Некрологи памяти Артюса написали ведущие французские ученые-медики той поры — кардиореаниматолог и геронтолог Леон Бине (1891-1971) и патофизиолог Жорж Анри Роже (1860-1946) [51-52].
Значение исследований Артюса оказалось намного больше, чем счел в свое время Нобелевский комитет, и с годами оно только возрастает.
Литература
1. Nomination Database — Physiology or Medicine. Nobelprize.org. 2 Jun 2012. URL: http://www. nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/nomination/nomination.php?string=Arthus&action=simplesea rch&submit.x=0&submit.y=0
2. Portier P., Richet C. De l'action anaphylactique certains venins // C. R. Soc. Biol. 1902. T. 54. P. 170-172.
3. Debru C. Arthus, Nicolas Maurice // Complete Dictionary of Scientific Biography. 2008. Ency-clopedia.com. 22 May. 2012. URL: http://www.encyclopedia.com.
4. Dreulle R., Enersen O.-D. Nicolas Maurice Arthus // Whonamedit? A dictionary of medical ep-onyms. 2 June 2012/ URL: http://www.whonamedit.com/doctor.cfm/22.html.
5. Сироткина И. Теория автоматизма до формалистов // Русская теория: 1920-1930-е годы. Мат-лы X Лотмановских чтен. М., 1994. С. 295-303.
6. Полетаев А. Б., Чурилов Л. П. Физиологическая иммунология, аутоиммунитет и здоровье // Вестн. Международн. акад. наук (Русск. секц.). 2009. № 1. С. 11-16.
7. Arthus N. M. Recherches sur la coagulation du sang. Thèse. Paris : H. Jouve, 1890. 86 p.
8. Schmidt H.-A. A. Weiteres über den Faserstoff und die Ursachen seiner Gerinnung// Arch. f. Anat., Physiol. u. wissenschaft. Med. (Leipzig). 1862. S. 428-469, 533-564.
9. Arthus N. M., Pages C. Nouvelle theorie chimique de la coagulation du sang // Arch. Physiol. Norm.Pathol. 1890. Ser. 5. T. 2. P. 739-746.
10. Pages C. Manuel de culture physique. Paris: Vigot, 1890.
11. Sapiro S. S. Treating thrombosis in 21st century // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349, N 18. P. 17621764.
12. Greenwalt T. J. A short history of transfusion medicine// Transfusion. 1997. Vol. 37. P. 650-663.
13. Arthus M. Recherches sur quelques substances albuminoïdes. La classe des caséines, la famille des fibrines. Thèse. Paris: P. Dupont, 1893. 79 p.
14. Arthus M. Coagulation des liquides orgainiques. Sang, lymphe, transsudats, lait. Paris: P. Dupont, 1893.
15. Arthus M. Nature des Enzymes. Thèse Doct. Med.. Paris, Henri Jouve, 1896.
16. Rojido G. M. One hundred years of anaphylaxis // Alergol. Imunol. Clin. 2001. Vol. 16. P. 364368.
17. Löwy I. On guinea pigs, dogs and men: anaphylaxis and the study of biological individuality, 1902-1939 // Stud. Hist. Phil. Biol. & Biomed. Sci. 2003. Vol. 34. P. 399-423.
18. Arthus M. Injections répétées de sérum de cheval chez le lapin // C. R. Soc. Biol. 1903. T. 55. P. 817-820.
19. Arthus M., Breton M. Lésions cutanées produites par les injections de sérum de cheval chez le lapin anaphylactisé par et pour ce sérum // Ibid. P. 1478-1480.
20. Arthus M. Le venin de cobra est un curare //Arch. Internat. Physiol. 1910. T. 10. P. 161-191.
21. Arthus M. De la spécificité des sérums antivenimeux // Ibid. 1912. T. 11. P. 265-338.
22. Arthus M. Études sur les venins de serpents. I-III // Ibid. 1912. Vol. 12. P. 162-177, 271-288, 369-394.
23. Richet C. Anaphylaxis. Nobel lecture. 11th December, 1913. Nobel lectures: Physiol. or Med. Amsterdam; London: Elsevier Publ. Co, 1967. Vol. 1. P. 473-492.
24. Metchnikoff E. 1892 // The Evolutionary Biology Papers of Elie Metchnikoff / eds H. Gourko, D. I. Williamson, A. I. Tauber). Kluwer Acad. Publ.: Dordrecht, 2000. P. 207-216.
25. Arthus M. De l'anaphylaxie à l'immunité: anaphylaxie, protéotoxies, envenimations, anaphy-laxie-immunité, sérums antivénimeux. Paris: Masson, 1921. 285 p.
26. Gell Ph.G. H., Hinde Isobel T. Observations on the histology of the Arthus reaction and its relation to other known types of skin hypersensitivity // Internat. Arch. Allergy & Appl. Immunol. (Basel). 1954. Vol. 5, N 1. P. 23-46.
27. Smith Th. Personal communication to Paul Ehrlich: Zur Frage der Serum-Ueberempfindlichkeit // Münch. Med. Wochenschr. 1907. Bd 54. S. 1665-1670.
28. Батаев Х. М., Шилинис Ю. С. Формирование клинико-экспериментального направления патофизиологии на кафедре общей патологии Московского университета под руководством А. Б. Фохта в 1879-1914 гг. // Вестн. РУДН. 2001. № 3. С. 7-16.
29. Shwartzman G. A new phenomenon of local skin reactivity to B. Typhosus culture filtrate // Ex-ptl. Biol. Med. 1928. Vol. 25, N 7. P. 560-561.
30. Sanarelli G. De la pathogénie du choléra. Le choléra experimental // Ann. Inst. Pasteur. 1924. Vol. 38. P. 11-72.
31. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. 4-е изд., испр. и доп. СПб.: ЭлБи-СПб., 2008. С. 272, 453, 479-481.
32. Marcel Benoist Fondation [Интернет-ресурс] URL: http://www.marcel-benoist.ch/index. php?option=com_content&task=category§ionid=6&id=19&Itemid=55&limit=50&limitstart=0 (дата доступа: 02.06.2012)
33. Nydegger U. E. Arthus reaction-Immune Complexes-The Saga of close encounter [Интернет-ресурс]. URL: http://www.immune-complex.ch/experimentalpathology/arthus_reaction.htm (дата доступа: 30.11.2011).
34. Thierfelder C., Flückiger U. Schwellungen und lokale Hautreaktion nach Impfung Di-Te Arm. 2 Fallberichte// Praxis (Bern-1994). 2004. Bd 10, N 93(46). S. 1929-1931.
35. Robbins J. B., Schneerson R., Trollfors B. et al. The Diphtheria and Pertussis Components of Diphtheria-Tetanus Toxoids-Pertussis Vaccine Should Be Genetically Inactivated Mutant Toxins// J. Infect. Dis. 2005. Vol. 191. P. 81-88.
36. Cook I. F. Sex differences in injection site reactions with human vaccines// Hum. Vaccines. 2009. Vol. 5, N 7. Р. 441-449.
37. Arthus M. Sur la séroanaphyluxie du lapin // C. R. Soc. biol. 1906. T. 60. P. 1143-1145.
38. Phizakerly K. Lord Carnarvon [Интернет-ресурс] URL: http://www.squidoo.com/lord-carnar-von (дата дост.: 03.06.2012).
39. Блюм Н. М., Эсмедляева Д. С., Титаренко О. Т., Ариэль Б. М. Функциональная морфология фиброзно-кавернозного туберкулеза легких различного генеза // Изв. Высш. учебн. завед. Сев.-Кавк. рег. Сер.: Естеств. науки. 2011. № 1. С. 90-94.
40. Механизмы развития стоматологических заболеваний. Клиническая патофизиология для стоматологов / под ред. Л. П. Чурилова. СПб.: ЭлБи-СПб., 2006. С. 195-196, 204-216.
41. Ouchterlony Ö. Antigen-antibody reactions in gels // Acta path. мicrobiоl. scand. 1949. Vol. 26. P. 507-515.
42. Cruse J. M., Lewis R. E. Historical atlas of immunology. Taylor & Francis Inc.: N. Y. a. e., 2004. 338 p.
43. Arthus M. Éléments de chimie physiologique, Paris: G. Masson, 1895. 347 p.
44. Arthus M. Eléments de physiologie, Paris: Masson, 1902. 874 p.
45. Arthus M. Précis de physiologie microbienne, Paris: Masson, 1921. 407 p.
46. Benaroyo L. Arthus, Maurice // Dictionnaire historique de la Suisse, Berne, 2001 [Интернет-ресурс] URL: http://www.hls-dhs-dss.ch/textes/f/F14275.php (дата доступа: 03.06.2012).
47. Arthus M. Philosophy of Scientific Investigation: Preface to De l'anaphylaxie à l'immunité, Paris, 1921. Transl. from the French, with an Introduction by H. E. Sigerist. Foreword by W. T. Longcope. Baltimore: Johns Hopkins Press, 1943. 26 p.
48. Merton R. K. Sociological Theory // Amer. J. Sociol. 1945. Vol. 50, N 6. P. 462-473.
49. Sigerist H. E. Introduction to "Maurice Arthus' Philosophy of Scientific Investigation" // Bull. Hist. Med. 1943. Vol. 14. P. 368-372.
50. Chobaz V. Chocolats Villars ou la fulgurante ascension de la vache "paria" // La Liberté, 20.12.2001 [Интернет-ресурс]. URL: http://www.invention.ch/revue-de-presse/2001/chocolatsvillars. htm (дата доступа: 03.06.2012).
51. Binet L. Nicolas Maurice Arthus (1962-1945). Obituary // Bull. Acad. méd. 1945. T. 129. P. 374376.
52. Roger H. Maurice Arthus (1862-1945). Obituary //Presse méd. 1945. T. 53. P. 261-262.
Статья поступила в редакцию 7 июня 2012 г.
