CC BY
11
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
У всех включенных в исследование пациентов наблюдались те или иные симптомы, которые потенциально могли являться клиническими проявлениями синдрома гипогонадизма. Лабораторно подтвержденный синдром гипогонадизма был выявлен у 355 мужчин. Таким образом, его частота встречаемости составила 70,3%. При сравнении пациентов с наличием гипого-надизма и без такового были выявлены статистически значимые различия в ряде показателей (табл. 2).
Пациенты с гипогонадизмом имели статистически значимо более выраженное ожирение по сравнению с мужчинами без гипогонадизма, худшую компенса-
цию углеводного обмена, более низкие уровни ЛПВП и высокие — ТГ. В ходе сравнения гипо- и эугонадных пациентов по принимаемым сахароснижающим препаратам и имеющимся осложнениям выявлена статистически значимо большая частота приема метформи-на и меньшая — ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ИДПП4), а также большая частота встречаемости синдрома диабетической стопы (СДС) у пациентов с низким уровнем тестостерона по сравнению с пациентами без гипогонадизма.
Дополнительные результаты исследования
Для изучения влияния фактора ожирения на утяжеление гипогонадизма был проведен анализ данных среди
Таблица 2. Сравнение пациентов в зависимости от наличия гипогонадизма
Признак Гипогонадизм (n=355) Нет гипогонадизма (n=150) p
Общий тестостерон, нмоль/л 8,5 [6,7; 10,2] 15,0 [13,2; 17,7] <0,001*
Возраст, лет 58 [51; 62] 59 [53; 62] 0,316*
Длительность СД2, лет 11 [6; 17] 11 [6; 16] 0,674*
ИМТ, кг/м2 33,0 [29,0; 37,4] 30,4 [27,3; 33,3] <0,001*
НЬА1, % 1с' 8,7 [7,5; 10,3] 8,1 [6,7; 9,5] 0,002*
Общий холестерин, ммоль/л 4,7 [3,7; 5,7] 4,5 [3,8; 5,4] 0,458*
ЛПНП, ммоль/л 2,7 [2,0; 3,7] 2,7 [2,1; 3,5] 0,866*
ЛПВП, ммоль/л 0,97 [0,84; 1,11] 1,03 [0,90; 1,17] 0,006*
Триглицериды, ммоль/л 2,01 [1,35; 2,94] 1,67 [1,17; 2,33] <0,001*
Прием статинов, % 47,9 44,4 0,542**
Сахароснижающая терапия, %
Метформин 64,2 51,3 0,009**
иДПП4 18,0 27,3 0,026**
иНГЛТ2 25,4 23,3 0,713**
арГПП1 9,0 6,7 0,486**
СМ 29,6 25,3 0,390**
Комбинированная терапия, включая аналоги инсулина длительного действия 11,6 9,3 0,566**
Базис-болюсная инсулинотерапия 28,7 34,0 0,284**
Инсулинотерапия (всего) 40,3 43,3 0,591**
Осложнения СД2, %
Ретинопатия 38,6 46,0 0,147**
Нефропатия 25,4 28,7 0,508**
Полинейропатия 63,7 66,0 0,689**
ИБС 26,5 22,7 0,431**
ОИМ в анамнезе 5,6 5,3 0,938**
ОНМК в анамнезе 2,0 0,7 0,494**
СДС (все формы) 33,0 23,3 0,041**
Осложнения не выявлены 16,3 14 0,598**
Примечания: * и-критерий Манна-Уитни; ** х2 с поправкой Йейтса; количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартиль-ного отрезка, качественные — в виде процентов. СД2 — сахарный диабет 2 типа, ИМТ — индекс массы тела, НЬА1с — гликированный гемоглобин, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности, иДПП4 — ингибиторы дипептидилпептидазы-4, иНГЛТ2 — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, арГПП1 — агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, СМ — препараты сульфо-нилмочевины, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ОИМ — острый инфаркт миокарда, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, СДС — синдром диабетической стопы.
пациентов с гипогонадизмом в зависимости от наличия ожирения, таблица 3.
Анализ лиц с гипогонадизмом в зависимости от наличия ожирения продемонстрировал статистически значимые различия между группами в уровне общего тестостерона (ниже у мужчин с ожирением) и триг-лицеридов (выше у мужчин с ожирением). Пациенты с ожирением статистически значимо чаще принимали метформин и ингибиторы натрийглюкозного котранс-портера 2 (иНГЛТ2).
С целью нивелирования влияния фактора ожирения на полученные данные из выборки были исключены пациенты с ожирением, и анализ показателей в зависимости от наличия гипогонадизма был проведен повторно, таблица 4.
Дополнительный сравнительный анализ среди лиц без ожирения показал наличие статистически значимых различий в уровне гликированного гемоглобина (выше у мужчин с гипогонадизмом) и ЛПВП (ниже у мужчин с гипогонадизмом).
Нежелательные явления
Не отмечались.
ОБСУЖДЕНИЕ
Резюме основного результата исследования
У 70,3% пациентов с СД2 выявлен синдром гипогонадизма. Его развитие ассоциировано с ожирением, а также неудовлетворительным контролем углеводного обмена.
Таблица 3. Сравнение пациентов с гипогонадизмом в зависимости от наличия ожирения
Ожирение Ожирения нет P
(n=214) (П=141)
Общий тестостерон, нмоль/л 8,1 [6,4; 10,0] 9,2 [7,5; 10,6] 0,005*
Возраст, лет 58 [51; 61] 59 [52; 63] 0,057*
Длительность СД, лет 11 [5; 18] 11 [7; 16] 0,666*
ИМТ, кг/м2 35,3 [32,9; 39,5] 27,2 [25,8; 29,0] <0,001*
НЬА1, % 1с' 8,7 [7,3; 10,2] 9,1 [7,9; 10,5] 0,095*
Общий холестерин, ммоль/л 4,7 [3,8; 5,7] 4,5 [3,6; 5,7] 0,360*
ЛПНП, ммоль/л 2,8 [2,0; 3,7] 2,6 [2,0; 3,5] 0,686*
ЛПВП, ммоль/л 0,97 [0,84; 1,10] 0,98 [0,85; 1,16] 0,460*
Триглицериды, ммоль/л 2,21 [1,57; 3,06] 1,50 [1,16; 2,27] <0,001*
Прием статинов, % 47,9 44,9 0,716**
Сахароснижающая терапия, %
Метформин 72,0 53,4 0,002**
иДПП4 18,2 16,5 0,827**
иНГЛТ2 30,4 15,5 0,007**
арГПП1 10,3 5,8 0,272**
СМ 30,4 27,2 0,651**
Комбинированная терапия, включая аналоги инсулина длительного действия 11,7 11,7 0,858**
Базис-болюсная инсулинотерапия 27,6 36,9 0,120**
Инсулинотерапия (всего) 39,3 48,5 0,148**
Осложнения СД2, %
Ретинопатия 37,9 43,7 0,383**
Нефропатия 28,5 23,3 0,399**
Полинейропатия 66,4 63,1 0,658**
ИБС 24,8 30,1 0,384**
ОИМ в анамнезе 5,6 5,8 0,857**
ОНМК в анамнезе 1,4 2,9 0,394**
СДС (все формы) 31,3 38,8 0,230**
Осложнения не выявлены 14,0 17,5 0,524**
Примечания: * и-критерий Манна-Уитни; ** х2 с поправкой Йейтса; количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартиль-ного отрезка, качественные — в виде процентов. СД2 — сахарный диабет 2 типа, ИМТ — индекс массы тела, НЬА1с — гликированный гемоглобин, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности, иДПП4 — ингибиторы дипептидилпептидазы-4, иНГЛТ2 — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, арГПП1 — агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, СМ — препараты сульфо-нилмочевины, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ОИМ — острый инфаркт миокарда, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, СДС — синдром диабетической стопы.
Обсуждение основного результата исследования
Работы зарубежных и отечественных авторов свидетельствуют о высокой распространенности гипогонадиз-ма при СД2, составляющей от 15 до 50% [7, 9, 12, 17]. Так, в многоцентровом российском исследовании, проведенном среди 554 мужчин с СД2 в возрасте от 40 до 70 лет и ИМТ 30,6 [28,0; 34,3], распространенность гипогонадиз-ма составила 32,7% [12]. В другой многоцентровой работе, проведенной в Индии среди 900 мужчин с СД2 в возрасте от 30 до 59 лет, гипогонадизм был выявлен лишь у 20,7% мужчин [9]. Полученные в исследованиях частоты встречаемости гипогонадизма были существенно ниже, чем та, которая была определена в нашей работе, — 70,3%. Это может быть объяснено несколькими фактами. В более
ранней российской работе мужчины с СД2 имели лучший контроль углеводного обмена — уровень гликированно-го гемоглобина составлял 7,2 [6,2; 8,9]%, а в нашей работе — 8,6 [7,3; 10,2]%, кроме того, диагностика гипогонадизма проводилась менее точным методом, нежели масс-спек-трометрия. В работе индийских коллег диагноз гипогонадизма выставлялся при сочетании симптомов по опроснику ADAM со снижением уровня свободного тестостерона менее 0,255 нмоль/л. Кроме того, средний ИМТ пациентов составил 26,2±4,2 кг/м2 [9]. Таким образом, в их исследовании приняли участие более молодые пациенты с меньшим избытком массы тела, что обуславливало меньшую частоту гипогонадизма. Если же сравнить результаты нашего исследования с работой, в которую включались
Таблица 4. Сравнение пациентов без ожирения в зависимости от наличия гипогонадизма
Гипогонадизм есть Гипогонадизма нет Р
(n=103) (n=71)
Общий тестостерон, нмоль/л 9,2 [7,5; 10,6] 16 [13,9; 18,4] <0,001*
Возраст, лет 59 [52; 63] 60 [53; 62] 0,746*
ИМТ, кг/м2 27,2 [25,8; 29,0] 27,5 [25,4; 29,1] 0,974*
НЬА1, % 1с 9,1 [7,9; 10,5] 8,0 [6,7; 9,5] 0,002*
Общий холестерин, ммоль/л 4,5 [3,6; 5,7] 4,5 [3,8; 5,3] 0,823*
ЛПНП, ммоль/л 2,6 [2,0; 3,5] 2,7 [2,0; 3,5] 0,855*
ЛПВП, ммоль/л 0,98 [0,85; 1,16] 1,06 [0,90; 1,21] 0,042*
Триглицериды, ммоль/л 1,50 [1,16; 2,27] 1,58 [1,17; 2,24] 0,890*
Прием статинов, % 44,9 44,9 0,878**
Сахароснижающая терапия, %
Метформин 53,4 56,3 0,820**
иДПП4 17,5 29,6 0,090**
иНГЛТ2 15,5 19,7 0,607**
арГПП1 5,8 2,8 0,574**
СМ 27,2 28,2 0,976**
Комбинированная терапия, включая аналоги инсулина длительного действия 11,7 11,3 0,870**
Базис-болюсная инсулинотерапия 36,9 35,2 0,947**
Инсулинотерапия (всего) 48,5 46,5 0,910**
Осложнения СД2, %
Ретинопатия 42,7 46,5 0,737**
Нефропатия 21,4 25,4 0,666**
Полинейропатия 64,1 69,0 0,608**
ИБС 30,1 26,7 0,758**
ОИМ в анамнезе 5,8 7,0 0,760**
ОНМК в анамнезе 2,9 1.4 0,646**
СДС (все формы) 38,8 26,8 0,136**
Осложнения не выявлены 17,5 11,3 0,362**
Примечания: * и-критерий Манна-Уитни; ** х2 с поправкой Йейтса; количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартиль-ного отрезка, качественные — в виде процентов. СД2 — сахарный диабет 2 типа, ИМТ — индекс массы тела, НЬА1с — гликированный гемоглобин, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности, иДПП4 — ингибиторы дипептидилпептидазы-4, иНГЛТ2 — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, арГПП1 — агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, СМ — препараты сульфо-нилмочевины, , ИБС — ишемическая болезнь сердца, ОИМ — острый инфаркт миокарда, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, СДС — синдром диабетической стопы.
стационарные пациенты с плохой компенсацией углеводного обмена, то там частота встречаемости дефицита тестостерона составила 68-83% в зависимости от метода выявления, что сопоставимо с нашими результатами и подтверждает ассоциацию между развитием гипогонадизма и плохой компенсацией углеводного обмена [18]. В этой работе было обследовано 82 мужчины с СД2 в возрасте 53,8 (95% ДИ 52,0-55,7) лет. Распространенность дефицита тестостерона составила 68,3% при определении общего тестостерона методом ИФА и 83% при расчете его свободной фракции (нижняя граница нормы 225 пмоль/л) соответственно. Полученные различия были обусловлены увеличением уровня ГСПС с возрастом, приводящим к еще большему падению концентрации свободного тестостерона на фоне его общего снижения [18]. Полученные данные согласуются с результатами австралийского исследования 580 возрастных пациентов с ожирением и СД2, у которых распространенность гипогонадизма составляла 43 и 53% при измерении общего и расчете свободного тестостерона соответственно [19].
Говоря о влиянии на результаты выбора метода диагностики дефицита тестостерона, следует отметить, что на сегодняшний день в распоряжении клинико-диагностических лабораторий имеются различные диагностические системы для определения уровня тестостерона, точность которых во многом определяет дальнейшую тактику ведения пациентов. Любой из существующих методов иммуноанализа требует выработки монокло-нальных антител с высокой специфичностью индивидуально для каждого гормона. При этом особую сложность представляет разработка моноклональных антител для класса стероидных гормонов и их активных метаболитов в связи с близкой химической структурой [20]. Каждая компания-производитель конструирует свой вариант тест-системы, что затрудняет их стандартизацию. Это одна из причин расхождения в результатах определения гормонов. Появление и развитие современной технологии ВЭЖХ-МС/МС, обеспечивающей высокую производительность, практически 100% селективность, необходимую чувствительность и воспроизводимость, позволяет использовать ее в качестве метода сравнения при тестировании коммерческих иммуноанализаторов и тест-систем [15, 21, 22]. Так, недавнее сравнительное исследование результатов определения концентрации общего тестостерона методами ИФА на анализаторах Architect 2000 и Vitros 3600 и ВЭЖХ-МС/МС с использованием образцов сыворотки крови 230 пациентов, направленных для обследования в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ, показало закономерную разницу в абсолютных значениях. Однако рассчитанное процентное распределение результатов определения содержания тестостерона по диапазонам ожидаемых значений показало допустимую с точки зрения практической диагностики сопоставимость полученных результатов. Так, в группе мужчин старше 50 лет андрогенный дефицит фиксировался в 50% случаев методом ВЭЖХ-МС/МС, в 44,8% случаев — ИФА на анализаторе Architect и в 56,7% случаев — ИФА на анализаторе Vitros. На основе полученных результатов в работе был сделан вывод о том, что в рутинной клинической практике для определения тестостерона может быть использован метод ИФА при условии персонализированного подхода к интерпретации результатов анализа каждого пациента
и использования одного и того же метода в ходе лечения и долгосрочного наблюдения. ВЭЖХ-МС/МС может быть рекомендована для применения в качестве метода сравнения при тестировании диагностических тест-систем, а также в спорных клинических случаях [15].
Еще одним фактором, выявленным в нашем исследовании и ассоциированным с развитием гипогонадизма, является ожирение. Полученные результаты согласуются с данными других работ — известно, что висцеральное ожирение связано со снижением уровня тестостерона функционального характера, обусловленного нарушением отрицательной обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-яички [7, 23, 24]. Причины этого могут быть различными. В ранних исследованиях была установлена неадекватно низкая секреция гонадотропинов при введении гонадотропин-рилизинг-гормона мужчинам с СД2 и ожирением [25]. Кроме того, гипогонадизм может развиваться из-за резистентности центральных гипота-ламо-гипофизарных структур к лептину при ожирении, а также из-за избытка эстрогенов, образующихся в жировой ткани, что приводит к нарушению секреции гона-дотропин-рилизинг-гормона и гонадотропинов [26, 27]. Полученные нами данные также подтверждаются результатам исследования, посвященного изучению распространенности гипогонадизма у 1849 мужчин в возрасте старше 45 лет в США (1451 мужчин без диабета и 398 — с диабетом) с помощью определения свободного тестостерона равновесным диализом. Распространенность гипогонадизма у лиц без СД2 составила: при нормальной массе тела — 26% (n=275), избыточном весе — 29% (n=687), ожирении — 40% (n=489). При СД2 распространенность гипогонадизма составила 44% (n=36), 44% (n=135) и 50% (n=227) соответственно при нормальной, избыточной массе тела и ожирении [28].
Кроме того, в нашем исследовании гипогонадизм сопровождался изменениями в липидном спектре крови — пациенты с гипогонадизмом имели статистически значимо более низкие уровни ЛПВП и высокие — ТГ, и ожирение усугубляло гипертриглицеридемию. Дополнительный сравнительный анализ среди лиц без ожирения также показал наличие более низких уровней ЛПВП у мужчин с гипогонадизмом. Полученные результаты подтверждаются работами других авторов. Так, в одном из исследований, проведенном у 83 пациентов, была показана сильная статистически значимая взаимосвязь между снижением уровня тестостерона и увеличением ИМТ, окружности талии, уровня триглицеридов, а также снижением уровня ЛПВП [29]. В работе сочетание висцерального ожирения с повышением триглицеридов и снижением ЛПВП авторами было расценено как индикатор метаболического синдрома. По данным другого исследования с участием 143 мужчин, низкий уровень тестостерона также ассоциировался с большими значениями уровня триглицеридов и меньшими — ЛПВП [30]. В целом более ранние [31, 32] и современные многочисленные эпидемиологические исследования [33-35] однозначно указывают на то, что низкий уровень тестостерона крови ассоциирован с дис-липидемией. Мужчины с гипогонадизмом имеют проа-терогенный профиль липопротеинов с низким уровнем ЛПВП и высоким уровнем триглицеридов и ЛПНП. В нашем исследовании мы не выявили значимую зависимость между гипогонадизмом и повышением уровня общего
холестерина и ЛПНП, что, вероятно, было обусловлено влиянием на показатели липидного спектра крови назначения статинов, которые принимали 47% включенных в исследование пациентов.
В отношении используемой сахароснижающей терапии существенных особенностей выявлено не было. Были выявлены статистически значимые различия в частоте приема метформина, иДПП4 и НГЛТ2, что зависело от наличия ожирения и полностью соответствовало рекомендациям по лечению СД2 типа у лиц с ожирением [16].
Ограничения исследования
Формирование выборки проводилось из пациентов, обратившихся в крупный федеральный медицинский центр, следовательно, частота встречаемости гипогона-дизма в общей популяции мужчин с СД2 может отличаться. Учитывая ассоциацию между плохой компенсацией углеводного обмена и ожирения с гипогонадизмом, эти факторы будут влиять на его распространенность в других выборках в зависимости от степени выраженности. Кроме того, при использовании других методов выявления дефицита тестостерона у мужчин, нежели представленного в исследовании, его распространенность также может отличаться.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Частота встречаемости гипогонадизма у мужчин с СД2 была определена высокоточным методом тандем-
ной масс-спектрометрии и составила 70,3%. Развитие гипогонадизма у мужчин с СД2 ассоциировано с ожирением и плохой компенсацией углеводного обмена. Учитывая высокую распространенность этого синдрома, необходимо проводить мероприятия, направленные на его активное выявление. Внедрение в широкую клиническую практику метода определения общего тестостерона в крови путем тандемной масс-спектрометрии может повысить точность выявления дефицита тестостерона.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS).
Конфликт интересов. Роживанов Р.В. — выплата гонораров от «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS) в 2017-2022 гг. за чтение образовательных лекций, Чернова М.О. — конфликт интересов отсутствует, Мельниченко Г.А. — выплата гонораров от «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS) в 2017-2022 гг. за чтение образовательных лекций, Шестакова М.В. — конфликт интересов отсутствует, Мокрыше-ва Н.Г. — конфликт интересов отсутствует.
Участие авторов. Роживанов Р.В. — разработка концепции исследования, сбор и обработка научного материала, написание текста, Чернова М.О. — сбор и обработка научного материала, написание текста, Мельниченко Г.А. — разработка концепции исследования, редактирование текста; Шестакова М.В. — разработка концепции исследования, редактирование текста, Мокрышева Н.Г. — редактирование текста.
Благодарности. Авторы выражают благодарность пациентам, принявшим участие в исследовании.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Muraleedharan V, Marsh H, Kapoor D, et al. Testosterone deficiency is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. Eur. J. Endocrinol. 2013; 169(6):725-733. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-13-0321.
2. Kumari N, Khan A, Shaikh U, et al. Comparison of Testosterone Levels in Patients With and Without Type 2 Diabetes. Cureus. 2021; 78(3):151-158. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.16288
3. Li S, Zhao Y, Yang Y, et al. Metabolic Effects of Testosterone Replacement Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus or Metabolic Syndrome: A Meta-Analysis. Int J Endocrinol. 2020; 2020(3):1-12. doi: https://doi.org/10.1155/2020/4732021
4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Роживанов Р.В., Курбатов Д.Г. Рекомендации по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин // Проблемы эндокринологии. — 2016. — Т. 62. — №6. — С. 78-80. [Dedov II, Melnichenko GA, Rozhivanov RV, Kurbatov DG. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of testosterone deficiency (hypogonadism) in male patients. Problems of Endocrinology. 2016; 62(6):78-80. (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.14341/probl201662678-80
5. Dandona P, Dhindsa S, Ghanim H, Saad F. Mechanisms underlying the metabolic actions of testosterone in humans: A narrative review. Diabetes, Obes Metab. 2021; 23(1):18-28. doi: https://doi.org/10.1111/dom.14206
6. Lapauw B, Kaufman J-M. Management of endocrine disease: Rationale and current evidence for testosterone therapy in the management of obesity and its complications. Eur J Endocrinol. 2020; 183(6):R167-R183. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-20-0394
7. Beatrice A, Dutta D, Kumar M, et al. Testosterone levels and type 2 diabetes in men: current knowledge and clinical implications. Diabetes, Metab SyndrObes Targets Ther. 2014; 7:481-486.
doi: https://doi.org/10.2147/DMS0.S50777
8. Ding EL, Song Y, Malik VS, Liu S. Sex Differences of Endogenous Sex Hormones and Risk of Type 2 Diabetes. JAMA. 2006; 295(11):1288. doi: https://doi.org/10.1001/jama.295.11.1288
9. Agarwal P, Singh P, Chowdhury S, et al. A study to evaluate the prevalence of hypogonadism in Indian males with Type-2 diabetes mellitus. Indian J Endocrinol Metab. 2017; 21(1):64-70. doi: https://doi.org/10.4103/2230-8210.196008
10. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Шестакова М.В., и др. Рекомендации по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин с сахарным диабетом // Ожирение
и метаболизм. — 2017. — Т. 14. — №4. — С. 83-92. [Dedov II, Mel'nichenko GA, Shestakova MV, et al. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of testosterone deficiency (hypogonadism) in male patients with diabetes mellitus. Obesity and metabolism. 2017; 14(4):83-92. (In Russ)] doi: https://doi.org/10.14341/0MET2017483-92
11. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone Therapy in Men with Androgen Deficiency Syndromes: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocr Metab. 2010; 95(6):2536-2559. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-2354
12. Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Роживанов Р.В. Клинико-эпидемиологические характеристики синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №6. — С. 536-541. [Melnichenko GA, Shestakova MV, Rozhivanov RV. The clinical and epidemiological characteristics of hypogonadism in men with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Mellitus. 2019; 22(6):536-541. (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.14341/DM10211
13. Jannetto PJ, Fitzgerald RL. Effective Use of Mass Spectrometry in the Clinical Laboratory. Clin Chem. 2016; 62(1):92-98.
doi: https://doi.org/10.1373/clinchem.2015.248146
14. Vesper HW, Bhasin S, Wang C, et al. Interlaboratory comparison study of serum total testoserone measurements performed by mass spectrometry methods. Steroids. 2009; 74(6):498-503. doi: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2009.01.004
15. Малышева Н.М., Колесникова Г.С., Иоутси В.А., и др. Сравнительный анализ результатов определения тестостерона в сыворотке крови на анализаторах Architect и Vitros
и методом высокоэффективной жидкостной хроматографии —
тандемной масс-спектрометрии // Клиническая лабораторная
диагностика. — 2017. — Т. 62. — №10. — С. 592-599.
[Malysheva NM, Kolesnikova GS, loutsi VA, et al. The comparative
analysis of the results of detection of testosterone in blood
serum applying analyzers Architect and Vitros and tandem mass-
spectrometry, a highly efficient fluid chromatography technique. 25.
Klinicheskaia laboratornaia diagnostika. 2017; 62(10):592-599. (In Russ.)].
doi: http://doi.org/10.18821/0869-2084-2017-62-10-592-599
16. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Клинические рекомендации (Вып. 9) // Сахарный 26. диабет. — 2019. — Т. 22. — №S1. — С. 1-144. [Dedov II,
Shestakova MV, Mayorov AYu, et al. Standards of specialized
diabetes care. Diabetes Mellitus. 2019; 22(S1):1-144 (In Russ.)]. 27.
doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1
17. Cheung KK, Luk AO, So WY, et al. Testosterone level in men
with type 2 diabetes mellitus and related metabolic effects: 28.
a review of current evidence. JDiabet Investig. 2015; 6(2):112-123. doi: https://doi.org/10.1111/jdi.12288
18. Rozhivanov RV, Essaoulenko DI, Kalinchenko SY. The prevalence 29. of hypogonadism in patients with diabetes mellitus type 2 (DMT2).
The Aging Male. 2006; 9(1):27.
19. Grossmann M, Thomas MC, Panagiotopoulos S, et al. Low
Testosterone Levels Are Common and Associated with Insulin 30.
Resistance in Men with Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(5):1834-1840. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2177
20. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Колесникова Г.С. Ключевые гормоны 31. в эндокринологии и методы их определения. — М.: АдамантЪ;
2014. 230 с. [Goncharov NP, Katsiia GV, Kolesnikova GS. Kliuchevye
gormony v endokrinologii i metody ikh opredeleniia. Moscow:
Adamant»»; 2014. 230 p. (In Russ.)]. 32.
21. Tai SSC, Xu B, Welch MJ, Phinney KW. Development and evaluation of a candidate reference measurement procedure for the determination of testosterone in human serum using isotope dilution liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Anal Bioanal Chem. 2007; 388(5-6):1087-1094. 33. doi: https://doi.org/10.1007/s00216-007-1355-3
22. Botelho JC, Shacklady C, Cooper HC, et al. Isotope-Dilution Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Candidate Reference
Method for Total Testosterone in Human Serum. Clin Chem. 2013; 34.
59(2):372-380. doi: https://doi.org/10.1373/clinchem.2012.190934
23. Antonio L, Wu FCW, O'Neill TW, et al. Associations Between Sex Steroids and the Development of Metabolic Syndrome:
A Longitudinal Study in European Men. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(4):1396-1404. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-4184 35.
24. Савельева Л.В., Роживанов Р.В., Шурдумова Б.О., Фадеев В.В. Нормогонадотропный гипогонадизм у мужчин с ожирением //
Ожирение и метаболизм. — 2009. — Т. 6. — №3. — С. 39-42.
[Savel'eva LV, Rozhivanov RV, Shurdumova BO, Fadeev VV.
Normogonadotropic hypogonadism in men with obesity.
Obesity and metabolism. 2009; 6(3):39-42. (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.14341/2071-8713-5243.
Kim SC, Ahn SY, Park SH, et al. A comparison of the relaxation
responses of isolated cavernosal smooth muscles by endothelium-
independent and endothelium-dependent vasodilators in
diabetic men with impotence. J Korean Med Sci. 1995:10(1):1-6.
doi: https://doi.org/10.3346/jkms.1995.10.1.1
Cunningham MJ, Clifton DK, Steiner RA. Leptin's Actions on
the Reproductive Axis: Perspectives and Mechanisms. Biol Reprod.
1999; 60(2):216-222. doi: https://doi.org/10.1095/biolreprod60.2.216
Vinik A, Richardson D. Etiology and treatment of erectile failure
in diabetes mellitus. Current Diabetes Reports. 2002:2(6):501-509.
doi: https://doi.org/10.1007/s11892-002-0120-4
Dhindsa S, Miller MG, McWhirter CL, et al. Testosterone
Concentrations in Diabetic and Nondiabetic Obese Men. Diabetes
Care. 2010; 33(6):1186-1192. doi: https://doi.org/10.2337/dc09-1649
Akinloye O, Blessing Popoola B, Bolanle Ajadi M, et al. Hypogonadism
and Metabolic Syndrome in Nigerian Male Patients With Both
Type 2 Diabetes and Hypertension. Int J Endocrinol Metab. 2014;
12(1):1186-1192. doi: https://doi.org/10.5812/ijem.10749
Blaya R, Thomaz LDGR, Guilhermano F, et al. Total testosterone levels
are correlated to metabolic syndrome components. Aging Male. 2016;
19(2):85-89. doi: https://doi.org/10.3109/13685538.2016.1154523
Khaw KT, Barrett-Connor E. Endogenous sex hormones, high
density lipoprotein cholesterol, and other lipoprotein fractions
in men. Arterioscler Thromb A J Vasc Biol. 1991; 11(3):489-494.
doi: https://doi.org/10.1161/01.ATV.113.489
Hämäläinen E, Adlercreutz H, Ehnholm C, Puska P. Relationships
of serum lipoproteins and apoproteins to sex hormones and
to the binding capacity of sex hormone binding globulin
in healthy finnish men. Metabolism. 1986; 35(6):535-541.
doi: https://doi.org/10.1016/0026-0495(86)90011-9
Mäkinen JI, Perheentupa A, Irjala K, et al. Endogenous
testosterone and serum lipids in middle-aged
men. Atherosclerosis. 2008; 197(2):688-693.
doi: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2007.05.009
Van Pottelbergh I, Braeckman L, De Bacquer D, et al.
Differential contribution of testosterone and estradiol
in the determination of cholesterol and lipoprotein profile in
healthy middle-aged men. Atherosclerosis. 2003; 166(1):95-102.
doi: https://doi.org/10.1016/S0021-9150(02)00308-8
Feingold KR, Brinton EA, Grunfeld C, et al. The Effect of Endocrine
Disorders on Lipids and Lipoproteins. In: Endotext [Internet]. South
Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2020 Mar 9.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Роживанов Роман Викторович, д.м.н. [Roman V. Rozhivanov, MD, PhD]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5386-4289; eLibrary SPIN: 8052-3310; e-mail: rrozhivanov@mail.ru
Чернова Мария Олеговна, аспирант [Mariia O. Chernova, MD, PhD-student]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7250-4588; eLibrary SPIN: 7765-3872, e-mail: maryblack22@mail.ru Мельниченко Галина Афанасьевна, д.м.н., профессор, академик РАН [Galina A. Mel'nichenko, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5634-7877; eLibrary SPIN: 8615-0038; e-mail: teofrast2000@mail.ru Шестакова Марина Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН [Marina V. Shestakova, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5057-127X; eLibrary SPIN: 7584-7015; e-mail: nephro@endocrincentr.ru Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., профессор, член-корр. РАН [Natalya G. Mokrysheva, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9717-9742; eLibrary SPIN: 5624-3875; e-mail: nm70@mail.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Роживанов Р.В., Чернова М.О., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Мокрышева Н.Г. Частота встречаемости и отягощающие факторы синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом типа 2 // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №4. — С. 338-346. doi: https://doi.org/10.14341/DM12913
TO CITE THIS ARTICLE:
Rozhivanov RV, Chernova MO, Mel'nichenko GA, Shestakova MV, Mokrysheva NG. The incidence and aggravating factors of male hypogonadism in type 2 diabetes. Diabetes Mellitus. 2022;25(4):338-346. doi: https://doi.org/10.14341/DM12913
ФАКТОРЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ВЫСОКОЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬЮ ГЛИКЕМИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА
© B.B. Климонтов*, Ю.Ф. Семенова, А.И. Корбут
Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, Россия
ОБОСНОВАНИЕ. Bысокая вариабельность гликемии (Br) признана фактором риска сосудистых осложнений сахарного диабета (СД) и гипогликемии. B настоящее время мало известно о факторах, влияющих на Br у больных СД. ЦЕЛЬ. Определить факторы, ассоциированные с высокой Br, у взрослых больных СД 1 типа (СД1). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено одноцентровое поперечное наблюдательное исследование. Bключались госпитализированные больные СД 1 типа от 18 до 6S лет на базис-болюсной инсулинотерапии. Коэффициент вариации (CV), среднюю амплитуду колебаний глюкозы (MAGE), среднюю скорость измерения глюкозы (MAG) в ночные и дневные часы рассчитывали по данным непрерывного мониторинга глюкозы. Bысокими считали значения CV, MAGE, MAG в пределах верхнего квартиля.
РЕЗУЛЬТАТЫ. B исследование включены 400 человек, в том числе 111 — на постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ). Больные с высокой Br имели более низкие значения С-пептида натощак и после еды и более высокие дозы инсулина. По данным ROC-анализа, суточная доза инсулина >0,69 Ед!кг и расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >90,S мл!минх1,73 м2 были ассоциированы с высокими ночными значениями CV. Дозы базального инсулина >0,292 Ед!кг и болюсного инсулина >0,32S Ед!сут показали связь с ночной MAGE. Индекс массы тела (ИМТ) <23,2 кг!м2, окружность талии <80,S см, суточная доза инсулина >0,69 Ед!кг, HbAlc >8,3% и рСКФ >89,S мл!минх1,73 м2 повышали вероятность высоких значений MAG ночью. Bысокие дневные значения CV были ассоциированы с суточной дозой инсулина >0,67S Ед!кг, суточной дозой базального инсулина >0,286 Ед!кг. Bероятность высокой MAGE была повышена при HbAlc >8,24% и дозе базального инсулина >0,286 Ед!кг. Факторами риска высокой MAG в дневные часы являлись: ИМТ <23,2 кг!м2, окружность талии <80,S см, суточная доза инсулина >0,69 Ед!кг, суточная доза болюсного и базального инсулина >0,32S и >0,29 Ед!кг соответственно, HbAlc >8,33%. Больные на ППИИ имели меньшие показатели MAGE (р<0,001) и MAG (р=0,008) по сравнению с больными на множественных инъекциях инсулина.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Bысокая Br при СД1 ассоциирована с отсутствием остаточной секреции инсулина, нормальной или пониженной массой тела, сохранной функцией почек, применением супрафизиологических доз инсулина, нецелевыми значениями HbAlc. Пациенты на ППИИ имеют меньшую Br, чем больные на множественных инъекциях инсулина.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 1 типа; инсулинотерапия; вариабельность гликемии; непрерывный мониторинг глюкозы; постоянная подкожная инфузия инсулина
FACTORS ASSOCIATED WITH HIGH GLUCOSE VARIABILITY IN PATIENTS WITH TYPE 1 DIABETES
© Vadim V. Klimontov*, Julia F. Semenova, Anton I. Korbut
Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology — Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences (RICEL — Branch of IC&G SB RAS), Novosibirsk, Russia
BACKGROUND: High glucose variability (GV) is recognized as a risk factor for vascular diabetic complications and hypoglycemia. Factors affecting GV in patients with diabetes needed to be clarified. AIM: To determine the factors associated with high GV in adult patients with type 1 diabetes.
MATERIALS AND METHODS: We conducted a single center cross-sectional observational study. In-patients with type 1 diabetes aged 18 to 65 years on basal bolus insulin therapy were included. Day-time and nocturnal Coefficient of Variation (CV), Mean Amplitude of Glycemic Excursions (MAGE), Mean Absolute Glucose (MAG) were calculated from continuous glucose monitoring data. The values of CV, MAGE, MAG within the upper quartile were considered high.
RESULTS: The study included 400 individuals, including 111 on continuous subcutaneous insulin infusion (CSII). Patients with high GV had lower fasting and postprandial C-peptide levels and higher insulin doses. According to ROC analysis, daily insulin dose >0.69 U/kg and estimated glomerular filtration rate (eGFR) >90.5 ml/minx1.73 m2 were associated with high nocturnal CV values. Dose of basal insulin >0.292 U/kg and bolus insulin >0.325 U/day were associated with nocturnal MAGE. Body mass index (BMI) <23.2 kg/m2, waist circumference <80.5 cm, daily insulin dose >0.69 U/kg, HbA1c >8.3%, eGFR >89.5 ml/ minx1.73m2 increased risk of high MAG at night. High day-time CV values were associated with daily insulin dose >0.675 U/kg and daily dose of BI >0.286 U/kg. The risk of high MAGE was increased with HbA1c >8.24% and basal insulin dose >0.286 U/kg. BMI <23.2 kg/m2, waist circumference <80.5 cm, daily insulin dose >0.69 U/kg, daily dose of bolus and basal
© Endocrinology Research Centre, 2022_Received: 21.03.2022. Accepted: 02.08.2022_BY NC ND
insulin >0.325 and >0.29 U/kg respectively, and HbA1c >8.33% were the risk factors for high day-time MAG. Patients on CSII had lower MAGE (p<0.001) and MAG (p=0.008) compared to those on multiple daily injections.
CONCLUSION: In type 1 diabetes, high GV is associated with undetectable residual insulin secretion, normal or reduced body weight, preserved kidney function, supraphysiological doses of insulin, and non-target HbA1c. Patients on CSII have a lower GV than those on multiple daily injections.
KEYWORDS: type 1 diabetes; insulin therapy; glucose variability; continuous glucose monitoring; continuous subcutaneous insulin infusion
ОБОСНОВАНИЕ
Вариабельность гликемии (ВГ) — один из основных параметров качества гликемического контроля у больных сахарным диабетом (СД). Растущий интерес к ВГ объясняется накоплением данных о патофизиологическом и клиническом значении этого феномена, широким внедрением в практику непрерывного мониторинга уровня глюкозы (НМГ), совершенствованием аналитических подходов к анализу флуктуаций гликемии.
Установлено, что аномально высокая ВГ ассоциирована с широким спектром биохимических, клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе патогенеза диабетических ангиопатий. В их числе окислительный стресс, неферментативное гликирование, хроническое воспаление, дисфункция эндотелия, нарушения гемостаза и ангио-генеза, дисфункция митохондрий, стресс эндоплазматиче-ского ретикулума, активация апоптоза, эпигенетические механизмы и изменения экспрессии генов [1, 2]. Результаты клинических исследований указывают на значимость ВГ как фактора риска сосудистых осложнений и гипогликемии [3, 4]. Соответственно, ВГ все чаще рассматривают как одну из терапевтических целей при СД [5]; оценка ВГ включена в международный консенсус по НМГ [6].
Проблема высокой ВГ наиболее актуальна для пациентов с СД 1 типа (СД1), имеющих низкую остаточную секрецию инсулина [7]. Терапия инсулином не в полной мере имитирует эндогенную секрецию инсулина и может быть сопряжена с ростом ВГ. В рандомизированных клинических исследованиях зафиксированы различия в параметрах ВГ у больных СД1 в зависимости от вида пролонгированного и быстродействующего инсулина [8-10]. Показано, что постоянная подкожная инфузия инсулина (ППИИ) ассоциирована с более низкой ВГ [11]. В настоящее время очень мало исследований, оценивающих ВГ у больных СД1 в условиях реальной клинической практики. Актуальной задачей остается идентификация факторов, которые определяют формирование паттерна высокой ВГ у больных СД1.
ЦЕЛЬ
Определить факторы, ассоциированные с высокой ВГ у взрослых больных СД1.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Место и время проведения исследования
Исследование проводилось на базе клиники НИИКЭЛ — филиал ИЦиГ СО РАН с февраля 2017 г. по декабрь 2020 г.
Изучаемая популяция
В исследование были включены пациенты с СД1, получавшие плановую специализированную или высоко-
технологичную помощь в условиях эндокринологического отделения клиники.
Критерии включения: возраст от 18 до 65 лет, СД1, базис-болюсная инсулинотерапия, наличие данных HМГ длительностью не менее 72 ч.
Критерии исключения: беременность, терминальная стадия хронической болезни почек, сопутствующие заболевания, оказывающие влияние на метаболизм глюкозы: тяжелые инфекции, интоксикации, злокачественные новообразования, заболевания печени с печеночной недостаточностью, синдромы мальабсорбции, наследственные синдромы с нарушением обмена моно-и дисахаридов и др., лечение глюкокортикоидами, цито-статиками, иммуносупрессантами, проведение антире-тровирусной терапии в течение 3 мес или более перед исследованием, наличие противопоказаний к проведению HМГ
Способ формирования выборки из изучаемой
популяции
В исследование включались все пациенты, соответствовавшие критериям включения и не имевшие критериев исключения, наблюдавшиеся в течение указанного периода.
Дизайн: одноцентровое одномоментное (поперечное) исследование.
Методы
Всем участникам исследования после подписания информированного согласия проводились сбор анамнеза, физикальное, лабораторное, инструментальное обследования, направленные на оценку качества контроля СД, скрининг!мониторинг осложнений и ассоциированных состояний. Обследования проводились в соответствии с текущей версией Алгоритмов оказания специализированной медицинской помощи больным СД [12].
Лабораторное обследование включало определение уровня гликированного гемоглобина (HbAlc), общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности, триглицеридов, мочевой кислоты, креатини-на с расчетом скорости клубочковой фильтрации (р^Ф) по формуле CKD-EPI. Указанные биохимические исследования проводили на аппарате Beckman-Coulter AU-480 (Япония) с использованием тест-систем производителя аппарата. Образцы крови для определения уровня С-пептида брали из локтевой вены натощак и через 120 мин после завтрака, полученный биоматериал замораживали и хранили при -30°С до проведения анализа. ^нцентрацию С-пепти-да измеряли на иммунологическом анализаторе Immulite 2000 XPi (Siemens Healthineers, Германия) методом хемилю-минесцентного твердофазного анализа.
HМГ проводился в режиме реального времени с использованием систем MMT-722 и MMT-754 (Medtronic, США). Перед началом мониторинга пациентам давались
инструкции по правилам калибровки и другим аспектам процедуры. Калибровка осуществлялась глюкометра-ми OneTouch® Verio®Pro+ (Lifescan, США) и тест-полосками к этим глюкометрам. Длительность НМГ составляла в среднем 7 дней. Больные во время наблюдения вели дневники самоконтроля, где отображали информацию о питании, дозах инсулина. Формирование первичных отчетов НМГ выполнено с помощью программного обеспечения CareLink® Pro (Medtronic, США) в форматах pdf и Excel. Все записи CGM просматривались индивидуально для выявления и устранения калибровочных ошибок и дефектов записей. Дневные и ночные интервалы с дефектами записи более 30 мин исключались из анализа.
Расчет времени в целевом диапазоне (Time In Range: TIR; 3,9-10 ммоль/л), времени в диапазоне выше целевого (Time Above Range: TAR; >10 ммоль/л), времени в диапазоне ниже целевого (Time Below Range: TBR; <3,9 ммоль/л) проводили с помощью программы экспертного анализа данных НМГ CGMEX [13]. Для оценки ВГ рассчитывали: коэффициент вариабельности (Coefficient of Variation, CV), среднюю амплитуду колебаний гликемии (Mean Amplitude of Glycemic Excursions, MAGE) и скорость изменений уровня глюкозы (Mean Absolute Glucose rate of change, MAG). Расчет параметров ВГ проводился с помощью калькулятора EasyGV v. 9.0.R2 [14]. Все показатели рассчитывали отдельно для дневных (6.00-23.59) и ночных (0.00-5.59) часов.
Статистический анализ
Статистический анализ проведен с использованием программы STATISTICA 10 (StatSoft Inc, 2011, ША). Гипотезу о нормальном распределении проверяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Учитывая, что распределение большинства изученных признаков не соответствовало закону нормального распределения, при описании количественных признаков приводили медианы, 25-е и 75-е процентили, а также минимальные и максимальные значения. Значимость различий между группами оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Для выделения факторов, ассоциированных с высокой ВГ, нами использован квартильный анализ. При этом сравнивали различия по клиническим и лабораторным данным пациентов, имеющих высокую и низкую ВГ. Под высокой ВГ понимали значения CV, MAGE и MAG, лежащие в пределах верхнего (четвертого) квартиля, под низкой — значения, лежащие в пределах нижнего (первого) квартиля.
Для определения «отрезных» точек факторов, ассоциированных с высокой ВГ, проводили ROC-анализ с применением программного пакета IBM SPSS Statistics 26.0 (IBM, США). В ходе анализа рассчитывали площадь под ROC-кривой (AUC), 95% доверительный интервал (ДИ) и p-значения. Результат оценивали как значимый, если AUC с нижней границей 95% ДИ >0,5, а значение p<0,05. Значения отрезной точки были выбраны с чувствительностью (Se) и специфичностью (Sp) >0,5.
Этическая экспертиза
Исследование одобрено Этическим комитетом НИИКЭЛ — филиал ИЦиГ СО РАН (протокол №1 от 14.01.2017). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Клиническая характеристика больных СД 1 типа,
включенных в исследование
В исследование включены 400 больных СД1, 256 мужчин и 144 женщин от 18 до 65 лет (медиана — 36 лет). Длительность СД варьировала от 1 года до 55 лет (медиана — 16 лет). Все больные получали базис-болюсную терапию препаратами инсулина, из них в режиме многократных ежедневных инъекций инсулина (МИИ) — 289 человек, в режиме ППИИ — 111. Больные на МИИ получали следующие виды базального инсулина: гларгин 100 Ед/мл (n=116), гларгин 300 Ед/мл (n=89), детемир (n=47), деглу-дек 100 Ед/мл (n=24) и NPH-инсулин (n=13). В качестве болюсного инсулина использовались ультракороткие аналоги аспарт, лизпро, глулизин (n=287) или инсулины короткого действия (n=2). Пациенты на ППИИ получали следующие препараты короткодействующего инсулина: аспарт (n=62), лизпро (n=45), глулизин (n=4). Инсулин вводился посредством помпы Accu-Check Combo (Roche, Германия; n=48), помп производства Medtronic (США): MMT-712 (n=4), MMT-715 (n=6), MMT-722 (n=41), MMT-754 (n=9), MiniMed 640G (n=2), помпы Dana I (Advanced Therapeutics Ltd, Великобритания, n=1). Средний уровень HbA1c составил 8,1 (7,1; 9,2)% [медиана (25; 75 процентиль)]. У большинства пациентов диагностированы осложнения СД и ассоциированные состояния: диабетическая ретинопатия (n=235), хроническая болезнь почек (n=251), диабетическая периферическая нейропатия (n=390), диабетическая автономная нейропатия (n=292), нарушение распознавания гипогликемии (n=134), синдром диабетической стопы (n=34), неалкогольная жировая болезнь печени (n=132), артериальная гипертензия (n=147), ишемическая болезнь сердца (n=20), дислипидемия (n=331). Нормальную массу тела имели 225 пациентов, сниженную — 19, избыточную — 102, ожирение — 54.
Длительность НМГ варьировала от 3 до 16 дней (медиана — 6,9). Показатель TIR составил 71,9 (57,7; 84,1) %, TAR — 23,8 (11,9; 40,3)%, TBR — 0,7 (0,0; 2,7)%, CV — 30,4 (27,6; 34,1)%, MAGE — 4,1 (3,4; 4,8) ммоль/л, MAG — 2,0 (1,7; 2,4)% ммоль/л/ч. Пациенты на ППИИ имели меньшие показатели MAGE и MAG по сравнению с больными на МИИ: 3,7 (2,9; 4,5) и 4,3 (3,5; 4,9) ммоль/л, р<0,001; 1,9 (1,5; 2,4) и 2 (1,8; 2,3) ммоль/л/ч, р=0,008 соответственно. Межгрупповое различие по CV не достигло степени статистической значимости: 29,9 (27,3; 33,2) и 31 (27,6; 34,2) %, р=0,09.
Факторы, ассоциированные с высокой ВГ
Больные СД1 с высокими значениями CV в ночные часы, по сравнению с пациентами с низкими значениями, получали более высокие суточные дозы базального инсулина, демонстрировали меньшие уровни С-пептида натощак и после еды, мочевой кислоты, а также более высокие уровни HbA1c и рСКФ. Показатели TAR, TBR в ночные часы были выше, а TIR — ниже у больных с высокими значениями CV (табл. 1). Пациенты с высокими дневными значениями CV получали большие дозы базального и болюсного инсулина, имели меньшие концентрации C-пептида, мочевой кислоты и более высокий уровень HbA . Различия по TIR, TAR и TBR были аналогичны тем,
1c
что выявлены в ночные часы (табл. 2).
