CC BY
31
DOI: 10.24412/2409-6636-2021-12421
Частота встречаемости и клиническая картина лекарственно-индуцированных поражений легких у онкогематологических пациентов
В.Р. Янбухтина, И.С. Зюзгин, Т.В. Шнейдер, И.Ю. Николаев, А.А. Зверькова, И.А. Боровичков, Г.Б. Кучма, Е.А. Кулагин, Л.В. Стельмах, А.Г. Смирнова, Ю.Ю. Власова, Е.В. Морозова, Ж.А. Миронова, И.С. Моисеев, В.И. Трофимов
Онкологические заболевания - актуальная проблема современного здравоохранения, и наряду с повышением эффективности протоколов лечения важным вопросом является предупреждение, выявление и лечение нежелательных реакций на применяемые препараты. Дифференциальная диагностика указанных реакций затруднена из-за частого развития у пациентов гематологического профиля инфекционных осложнений на фоне изменений показателей крови в рамках основного заболевания и при применении иммуносупрессивной терапии, а также процессов различной этиологии с неспецифическими проявлениями, вовлекающими нижние дыхательные пути. Данные литературы относительно лекарственно-индуцированного поражения легких ограничиваются описанием единичных клинических случаев, однако для эффективного ведения каждого конкретного пациента необходима систематизация имеющейся информации. В статье представлены результаты работы по оценке частоты встречаемости пневмотоксичных реакций в онкогематологии в рамках нескольких лечебных учреждений, описаны особенности клинического течения лекарственно-индуцированного поражения легких, рентгенологическая картина и лабораторные показатели у пациентов, получающих препараты различных режимов химиотерапии или таргет-ной терапии, проведен сравнительный анализ групп с токсическим и аутоиммунным пневмонитом. Рассмотрены изменения основных показателей, которые могут быть использованы клиницистами при ведении пациентов. Кроме того, описан актуальный круг задач для дальнейших исследований по заявленной тематике. Ключевые слова: онкогематология, химиотерапия, ингибиторы иммунных контрольных точек, пневмотоксич-ность, лекарственно-индуцированный пневмонит.
Введение
Онкологические заболевания, по данным Всемирной организации здравоохранения, являются одной из ведущих причин смерти в мире, в Российской Федерации значительную их часть составляют опухолевые заболевания системы крови, частота которых, по мнению некоторых авторов, в ближайшие годы будет только возрастать [1, 2]. В свою очередь, связанное с этими процессами увеличение частоты применения химио-терапевтических и таргетных препаратов для лечения гемобластозов и солидных опухолей, появление новых комбинаций, нацеленных на преодоление резистентности, приведут к увеличению числа редких нежелательных реакций, связанных с терапией, в том числе лекарственно-обусловленных заболеваний легких [3, 4]. Наиболее известным на сегодняшний день пневмоток-сичным химиотерапевтическим препаратом является блеомицин, однако в клинической практике встречаются также нежелательные реакции на такие препараты, как ингибиторы иммунных
контрольных точек, в частности ниволумаб и другие моноклональные антитела, некоторые ингибиторы тирозинкиназ, ингибиторы mTOR (mammalian target of rapamycin - мишень рапа-мицина млекопитающих), а также отдельные представители антагонистов фолиевой кислоты, аналогов пиримидинов, производных бис-р-хлор-этиламина [5-15]. Описанные в литературе случаи лекарственно-индуцированного поражения легких единичны, а его проявления разнообразны, поэтому особенно важным представляется систематизировать имеющуюся информацию и провести анализ данных для повышения осведомленности врачей всех специальностей, которые сталкиваются с пациентами онкологического профиля. Систематизация этих данных необходима для эффективного выявления и лечения каждого случая такой нежелательной реакции.
Проблема лекарственной токсичности особенно актуальна в онкогематологии в связи с тем, что хирургические методы уменьшения опухолевой массы неприменимы, применение лучевых
методов ограничено, а протоколы лечения включают высокодозовые химиотерапевтические препараты. Кроме того, высока частота рецидивов гемобластозов и рефрактерности заболевания к проводимому лечению, в связи с чем пациент может получать несколько линий терапии с различными препаратами, обладающими в том числе кумулятивным повреждающим действием.
Целью работы явилось изучение частоты встречаемости и особенностей течения лекарственно-индуцированного поражения легких у пациентов, наблюдающихся и получающих лечение в клинике "НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой" (НИИ ДОГиТ), Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Петрова, Ленинградской областной клинической больнице и Оренбургской областной клинической больнице.
Материал и методы
Проанализирована электронная медицинская документация 4929 госпитальных пациентов и пациентов дневного стационара, проходивших
лечение в указанных лечебных учреждениях с 2012 по 2021 г. Для статистического анализа использовались описательная статистика, таблицы сопряженности, критерий %2, критерий Ман-на-Уитни, критерий Крускала-Уоллиса. Уровень значимости статистических методов определен как 5% (р < 0,05).
Выявлено 36 случаев (0,73%) лекарственно-индуцированного поражения легких, подтвержденного в рамках врачебного консилиума с участием гематологов, пульмонологов и рентгенологов, в результате приема блеомицина (п = 12), ниволумаба (п = 9), дазатиниба (п = 1), иматини-ба (п = 1), дувелисиба (п = 1), сиролимуса (п = 1), метотрексата (п = 1), цитарабина (п = 4), мелфа-лана (п = 2), гемцитабина (п = 1), ритуксимаба (п = 3). Частота развития нежелательных реакций на терапию в группах с различными онкоге-матологическими диагнозами была следующей: при лимфоме Ходжкина (ЛХ) и неходжкинской лимфоме (НХЛ) - 1,7%, при остром лимфобласт-ном лейкозе (ОЛЛ) - 0,7%, при остром миелоид-ном лейкозе (ОМЛ) - 0,4%, при хроническом лимфобластном лейкозе (ХЛЛ) - 1,9%, при хро-
Валерия Рустамовна Янбухтина - врач-пульмонолог клиники "НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой" ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.
Илья Сергеевич Зюзгин - канд. мед. наук, зав. отделением гематологии и химиотерапии с палатой реанимации и интенсивной терапии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова" МЗ РФ, Санкт-Петербург.
Татьяна Владимировна Шнейдер - зав. онкогематологическим отделением № 1 ГБУЗ "Ленинградская областная клиническая больница", Санкт-Петербург.
Илья Юрьевич Николаев - врач-рентгенолог клиники "НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой" ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.
Анна Андреевна Зверькова - врач отделения гематологии и химиотерапии с палатой реанимации и интенсивной терапии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова" МЗ РФ, Санкт-Петербург. Илья Александрович Боровичков - клинический ординатор ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.
Галина Борисовна Кучма - канд. мед. наук, гл. внештатный гематолог Оренбургской области.
Егор Александрович Кулагин - врач-пульмонолог клиники "НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой" ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.
Лилия Владимировна Стельмах - канд. мед. наук, зав. онкологическим отделением № 2 клиники "НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой" ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.
Анна Геннадьевна Смирнова - канд. мед. наук, зав. поликлиническим отделением со стационаром дневного пребывания для взрослых клиники "НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой" ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ. Юлия Юрьевна Власова - канд. мед. наук, зав. отделением трансплантации костного мозга для взрослых клиники "НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой" ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.
Елена Владиславовна Морозова - канд. мед. наук, рук. отдела онкологии, гематологии и трансплантологии для подростков и взрослых клиники "НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой" ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ. Жанна Александровна Миронова - докт. мед. наук, профессор кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.
Иван Сергеевич Моисеев - докт. мед. наук, доцент кафедры гематологии, трансфузиологии, трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. проф. Б.В. Афанасьева, ст. науч. сотр. клиники "НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой" ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.
Василий Иванович Трофимов - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.
Контактная информация: Янбухтина Валерия Рустамовна, ianbukhtina.valeria@mail.ru
Таблица 1. Клинико-эпидемиологическая характеристика исследуемой когорты
Параметр Значение
Средний возраст, годы 35 (7-74)
Женщины, % (п) 47 (17)
Мужчины, % (п) 53 (19)
Токсический пневмонит, % (п) 50(18)
Аутоиммунный пневмонит, % (п) 50(18)
Среднее количество линий терапии, п 3 (1-10)
Пациенты после аутологичной ТКМ, % (п) 12 (4)
Пациенты после аллогенной ТКМ, % (п) 16 (6)
Диагноз, % (п)
ЛХ и НХЛ 64 (23)
ОЛЛ 8 (3)
ОМЛ 8 (3)
ХЛЛ 6 (2)
ХМЛ 6 (2)
ММ 6 (2)
семинома 3 (1)
ническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) - 1,6%, при множественной миеломе (ММ) - 0,5%.
Частота встречаемости лекарственно-индуцированного поражения легких была значимо более высокой в группах пациентов с лимфомами, а также с хроническими лимфо- и миелолейкоза-ми, чем в других группах (для обоих случаев р < 0,001 по критерию %2)).
В исследование были включены пациенты с респираторной симптоматикой и/или рентгенологическими изменениями в легких, у которых было проведено микробиологическое исследование для исключения инфекционного процесса (п = 36). У тех пациентов, кто получал пневмо-токсичную терапию после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (п = 6), была исключена легочная форма хронической реакции "трансплантат против хозяина" (хРТПХ): отсутствие как типичных рентгенологических признаков облитерирующего бронхио-лита, так и анамнеза проявлений хРТПХ.
В исследуемой когорте было 17 женщин и 19 мужчин в возрасте от 7 до 74 лет (медиана возраста 35 лет). В равных количествах были представлены пациенты с истинно токсическим поражением (токсико-аллергический, гиперчувствительный пневмонит) и изменениями по иммуно-опосредованному механизму (аутоиммунный пневмонит, развившийся в результате применения моноклональных антител), дифференциальная диагностика которых проводилась на основании рекомендаций Американского торакального общества и Европейского общества медицинской онкологии [16, 17].
В исследуемой когорте основным диагнозом было лимфопролиферативное заболевание, встречавшееся у большинства больных:
- ЛХ и НХЛ - 63,89% случаев (п = 23);
- ОЛЛ и ОМЛ - по 8,33% случаев (п = 3 для каждого диагноза);
- ХЛЛ, ХМЛ и ММ - по 5,56% случаев (п = 2 для каждого диагноза).
Только у 1 пациента (2,78%) в онкологическом отделении НИИ ДОГиТ основным диагнозом была герминогенная опухоль.
Среднее число линий предшествующей химиотерапии было равно 3, диапазон предлеченности составлял от 1 до 10. Пнемотоксичную терапию получали 4 из 36 пациентов после аутологичной трансплантации костного мозга (ТКМ) и 6 из 36 пациентов - после аллогенной ТКМ (табл. 1).
Результаты
У 42% пациентов (п = 15) исследуемой когорты пневмотоксичность выявлена при проведении 1-й линии терапии, у 11, 12 и 13% больных лекарственно-индуцированное поражение легких возникло при проведении 2-й, 3-й и 4-й линий терапии соответственно. Нежелательные реакции со стороны легких отмечены не более чем у 5% пациентов при проведении 5-й и каждой последующей линии терапии. Средний срок дебюта проявлений нежелательной реакции от начала лечения онкогематологического заболевания составил 1087 дней (минимально - 28 дней, максимально -5655 дней), а от начала приема препарата, вызвавшего поражение легких, - 20 дней (от 0 до 148 дней). До приема индукторного лекарственного средства 58% пациентов (п = 21) не получали каких-либо других пневмотоксичных препаратов. Прошли лучевую терапию 7 человек, из которых только у 1 пациентки на момент развития лекарственно-индуцированного поражения легких рентгенологически выявлялись признаки постлучевого пневмофиброза. У 1/3 пациентов был выявлен отягощенный аллергологический анамнез и у 1/3 - поражение легких в рамках основного заболевания (лимфомы). Проявление пневмоток-сичности не зависело от предшествующего выполнения аллогенной или аутологичной ТКМ (р = 0,620), так же как и от варианта течения болезни (наличия или отсутствия у пациента рецидивов или рефрактерности) (р = 0,741).
У половины пациентов (50%) имели место нежелательные явления средней степени тяжести (наличие умеренной респираторной симптоматики). Легкое течение (только рентгенологическое обнаружение поражения легких) было отмечено у 33% пациентов (п = 12), тяжелое (выраженное поражение со значительной дыхательной недо-
Характерные изменения по данным КТ органов грудной клетки при лекарственно-индуцированном поражении легких: а - участки уплотнения легочной ткани по типу "матового стекла" с очагами консолидации; б - ретикулярные изменения; в - очаговые изменения, двусторонний плевральный выпот; г - ин-фильтративные изменения в сочетании с изменениями по типу "матового стекла".
статочностью, потребностью в оксигенотерапии и/или искусственной вентиляции легких) - у 14% (п = 5). В группе тяжелого течения самым значимым агентом был ниволумаб (п = 2) в суточных дозах 100 и 260 мг, по 1 случаю тяжелого течения пришлось на прием мелфалана, цитара-бина и ритуксимаба.
Дебютировало поражение легких, как правило, с клинических проявлений (73% случаев), и менее чем у 1/3 пациентов (27%) оно явилось находкой при выполнении компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. У 72,2% пациентов (п = 26) наблюдалась одышка, у 50,0% (п = 18) - сухой кашель (ни в одном случае при этом не было отмечено гемофтизиса), у 50,0% (п = 18) - повышение температуры тела; боль в грудной клетке встречалась редко - в 11,1% случаев (п = 4).
Степень выраженности дыхательной недостаточности по субъективной оценке и/или уровню сатурации была преимущественно легкой: 0 степень отмечалась у 11,1% пациентов, I степень - у 63,9%, II степень - у 8,3%, III степень - у 16,7%.
У 38% пациентов по результатам эхокардио-графического исследования в дебюте клинических проявлений было выявлено повышение давления в легочной артерии, у 35% оно оказалось повышенным при обследовании в отдаленном периоде (в 60% случаев сохранялось или
прогрессировало выявленное ранее изменение, в 40% случаев легочная гипертензия развилась со временем).
Самым частым паттерном на КТ было затемнение легочной ткани по типу "матового стекла" - оно отмечалось у 65% пациентов; в 37% случаев выявлялись впервые возникшие фиброзные изменения, также в 37% случаев отмечались очаговые изменения легочной ткани и в 27% - инфильтраты. Достаточно частой находкой (22%) был выпот в плевральной полости, однако, с учетом основной патологии и возможных других нежелательных реакций на получаемые препараты, невозможно достоверно утверждать, что появление транссудата в плевральной полости было связано с развитием пневмотоксично-сти. Типичные рентгенологические проявления лекарственно-индуцированного поражения легких представлены на рисунке.
Разрешение рентгенологических изменений при обследовании в отдаленные сроки происходило в среднем через 327 дней (от 37 до 745 дней), причем более чем у половины пациентов (54%) разрешение было неполным - с формированием фиброзных изменений в легочной ткани.
При анализе результатов лабораторных исследований у пациентов с пневмотоксичными реакциями различной степени тяжести не удалось выявить корреляции с уровнями лактатдегидро-
Таблица 2. Сравнительная характеристика групп с токсиче-
геназы (ЛДГ) (р = 0,626), С-реактивного белка (СРБ) (р = 0,081), креатинина (р = 0,229), ала-нинаминотрансферазы (АЛТ) (р = 0,589) и количеством эозинофилов крови (р = 0,291), однако количество лейкоцитов крови было значимо выше в группе со средней степенью тяжести по сравнению с группой с легким и тяжелым течением (р = 0,023).
Также исследуемая когорта (п = 36) была условно разделена на группу с аутоиммунным поражением (п = 18) - пациенты, получавшие лечение ингибитором иммунных контрольных точек ни-волумабом, нежелательные эффекты которого реализованы преимущественно через активацию иммунной системы, и группу с токсическим поражением (п = 18) - пациенты, получавшие пре-
параты с преимущественно прямым цитотокси-ческим действием (блеомицин, дазатиниб, има-тиниб, дувелисиб, сиролимус, метотрексат, цита-рабин, мелфалан, гемцитабин и ритуксимаб). При сравнительном анализе этих групп не было выявлено статистически значимых различий по возрасту, в котором развился лекарственно-индуцированный пневмонит (р = 0,874), срокам развития пневмонита от начала лечения препаратом (в среднем 21 и 15 дней соответственно; р = 0,940) и степени тяжести (р = 0,240). Наблюдались некоторые различия по клиническому течению между группами, однако они оказались статистически незначимыми, рентгенологическая картина также была сходной. И несмотря на тенденцию к большему уровню ЛДГ и СРБ в группе аутоиммунного поражения и большему уровню АЛТ в группе токсического поражения, ни по одному из лабораторных показателей не было обнаружено статистически значимых различий (табл. 2).
Из 36 пациентов на момент проведения исследования умерло 12, из них 4 - вследствие лекарственно-индуцированного поражения легких, 3 - вследствие прогрессирования основного заболевания, 5 - вследствие инфекционных осложнений.
Обсуждение
Полученные данные подчеркивают сложность дифференциальной диагностики лекарственно-индуцированного поражения легких в ряду других вариантов легочной патологии у он-когематологических пациентов. Симптоматика в виде одышки, кашля, повышения температуры тела характерна для большинства респираторных заболеваний, начиная с острой респираторной вирусной инфекции и заканчивая неопластическими процессами. Также затемнением легочной ткани по типу "матового стекла" могут проявляться как инфекционные поражения легких, так и различные интерстициальные заболевания [18]. Средний уровень СРБ в группе оказался выше нормы при исключении текущей инфекции, а количество лейкоцитов не может служить убедительным критерием дифференциальной диагностики у онкогематологических пациентов вследствие его колебаний в связи с проявлениями основного заболевания и гематологической токсичностью применяемых лекарственных препаратов.
В сравнении с имеющимися на настоящий момент данными литературы, согласно которым частота развития лекарственно-индуцированного поражения легких при использовании различных противоопухолевых препаратов составляет от 1 до 60% [3, 4], результаты прове-
ским и аутоиммунным поражением легких
Параметр Токсическое поражение Аутоиммунное поражение р
Клинические особенности поражения легких
I степень тяжести (легкая), п 7 7 0,240
II степень тяжести (средняя), п 9 8 0,240
III степень тяжести (тяжелая), п 2 3 0,240
Средний возраст развития, годы 37 39 0,874
Частота одышки, % 66,7 77,8 0,336
Частота кашля, % 55,6 38,9 0,176
Частота повышения температуры тела, % 38,9 61,1 0,319
Частота боли в грудной клетке, % 5,6 16,7 0,354
КТ-паттерны
"Матовое стекло", % 66,7 66,7 0,812
Очаги, % 22,2 38,9 0,397
Инфильтраты, % 27,8 16,7 0,393
Фиброз, % 33,3 27,8 0,518
Плевральный выпот, % 26,3 5,8 0,053
Лабораторные показатели*
ЛДГ, МЕ/л 327 [195; 393] 401 [282; 516] 0,415
Креатинин, ммоль/л 0,086 [0,065; 0,103] 0,084 [0,074; 0,101] 0,872
АЛТ, МЕ/л 46,0 [22,7; 87,7] 25,0 [11,4; 29,6] 0,078
СРБ, мг/л 31,8 [4,6; 36,8] 53,9 [1,0; 84,0] 0,487
Лейкоциты крови, х109/л 7,5 [3,3; 8,9] 5,8 [3,0; 6,7] 0,406
Эозинофилы крови, х109/л 3,0 [0,0; 5,9] 4,6 [2,1; 5,6] 0,346
* Данные представлены в виде медианы [межквартильного интервала].
денного нами исследования отражают меньшую встречаемость токсических проявлений, не достигающую 1%. Маловероятно, что полученные значения указывают на истинное снижение частоты развития пневмотоксичности, по всей видимости, такие данные отражают прогресс в выявлении легочных инфекций (в первую очередь нозокомиальных) [19-21]. Также низкая ее частота может быть обусловлена включением пациентов в исследование в годы, когда активно внедрялись протоколы по снижению токсичности режимов химиотерапии на основании риск-адаптированных подходов, подходов к снижению интенсивности доз на основании промежуточного контроля эффективности лечения [22, 23]. Кроме того, при ряде заболеваний отмечается частичный или полный переход на схемы лечения без использования химиотерапии [24, 25].
Заключение
Еще с конца прошлого века известно, что лекарственно-индуцированное поражение в различной степени осуществляется как через цито-токсические, так и через иммунные механизмы [26]. Отличие истинно токсического и аутоиммунного лекарственно-опосредованного поражений легких не только друг от друга, но и от инфекционного воспаления затруднено тем, что как гиперчувствительный пневмонит, так и аутоиммунные процессы имеют в своем патогенезе IgG-опосредованное (IgG - иммуноглобулин G) и Т-клеточное воспаление с исходом в фибропластические репаративные процессы [27, 28]. Ввиду применения принципиально новых лекарственных средств с иммуноопосредован-ным механизмом действия особый интерес представляет оценка вклада конкретных патогенетических звеньев в поражение легких при применении ингибиторов иммунных контрольных точек в сравнении с классическим токсическим воздействием и инфекциями для выявления маркеров, которые позволят в будущем облегчить дифференциальную диагностику лекарственного и инфекционного поражений легких и избежать жизнеугрожающих состояний и формирования необратимых изменений легких у таких пациентов.
Выводы
Легочная токсичность лекарственных препаратов развивается без связи с предшествующими пневмотоксичными факторами (химио- или лучевой терапией, выполнением ТКМ) у большинства пациентов и наблюдается уже при проведении 1-й линии терапии при первом контакте с
лекарственным средством, что требует особого контроля нежелательных реакций у каждого пациента, получающего лечение.
Лекарственное токсическое и аутоиммунное поражения легких имеют неспецифические, не различающиеся между собой клинические, рентгенологические и лабораторные признаки.
На настоящий момент не выявлено лабораторных маркеров, которые могли бы помочь клиницистам в установлении диагноза лекарственно-индуцированного поражения легких, необходимы дальнейшие исследования в этой области с вовлечением более специфичных показателей.
Несмотря на небольшую распространенность, лекарственно-индуцированное поражение легких характеризуется высоким процентом летальности и высокой частотой (более половины случаев) развития необратимых структурных изменений, поэтому необходима разработка алгоритма эффективного выявления и активной лечебной тактики в отношении этой нежелательной реакции.
Список литературы
1. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России; 2021. 252 с. Доступно по: https:// glavonco.ru/cancer_register/%D0%97%D0%B0%D0% B1%D0%BE%D0%BB_2020_%D0%AD%D0%BB%D0% B5%D0%BA%D1%82%D1%80.pdf Ссылка активна на 29.04.2022.
2. Жигулева Л.Ю., Петрова Н.Г., Романенко Н.А. Анализ показателей заболеваемости населения Санкт-Петербурга гемобластозами за период 1990-2016 гг. и прогноз до 2026 года. Менеджер здравоохранения 2019;1:24-34.
3. Орлова Н.В., Остроумова О.Д., Ших Е.В., Смердин С.В., Реброва Е.В., Де В.А. Лекарственно-индуцированные поражения легких противоопухолевыми препаратами: диагностика, особенности клинического течения, факторы риска, дифференциальный диагноз, лечение, профилактика. Часть 1. Туберкулез и болезни легких 2021;99(7):55-62.
4. Орлова Н.В., Остроумова О.Д., Ших Е.В., Смердин С.В., Реброва Е.В., Де В.А. Лекарственно-индуцированные поражения легких противоопухолевыми препаратами: распространенность, некоторые препараты и механизмы их воздействия. Часть 2. Туберкулез и болезни легких 2021;99(8):54-60.
5. Лепик К.В., Михайлова Н.Б., Кондакова Е.В., Цветко-ва Л.А., Залялов Ю.Р., Борзенкова Е.С., Моисеев И.С., Байков В.В., Афанасьев Б.В. Эффективность и безопасность ниволумаба в лечении рецидивирующей и рефрактерной классической лимфомы Ходжкина: опыт ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Онкогематология 2018;13(4):17-26.
6. Bukamur H, Katz H, Alsharedi M, Alkrekshi A, Shweihat YR, Munn NJ. Immune checkpoint inhibitor-related pulmonary toxicity: focus on nivolumab. Southern Medical Journal 2020 Nov;113(11):600-5.
7. Чубенко В.А. Лекарственное лечение опухолей: что нужно знать практическому онкологу. Практическая онкология 2017;18(4):361-9.
8. Medeiros BC, Possick J, Fradley M. Cardiovascular, pulmonary, and metabolic toxicities complicating tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukemia: strategies for monitoring, detecting, and managing. Blood Reviews 2018 Jul;32(4):289-99.
9. Gheith O, Cerna M, Halim MA, Nampoory N, Al-Otaibi T, Nair P, Said T, Atteya HA, Katchy K. Sirolimus-induced combined posterior reversible encephalopathy syndrome and lymphocytic pneumonitis in a renal transplant recipient: case report and review of the literature. Experimental and Clinical Transplantation 2017 Feb;15(Suppl 1):170-4.
10. Almeida F, Amorim S, Sarmento A, Santos L. Life-threatening everolimus-associated pneumonitis: a case report and a review of the literature. Transplantation Proceedings 2018 Apr;50(3):933-8.
11. Baig J, Shokouh-Amiri M, Chan J, Chowdhery R, Danthurthy S, Venepalli NK. The spectrum of pulmonary toxicity in pancreatic cancer patients receiving gemcitabine combination chemotherapy. Case Reports in Oncology 2019 Jul;12(2):506-12.
12. Остроумова О.Д., Листратов А.И., Кочетков А.И., Сычев Д.А. Лекарственные средства, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированных интерстициальных заболеваний легких. Качественная клиническая практика 2021;2:39-51.
13. Tvsvgk T, Handa A, Kumar K, Mutreja D, Subramanian S. Chemotherapy-associated pulmonary toxicity - case series from a single center. South Asian Journal of Cancer 2021 Nov;10(4):255-60.
14. Анаев Э.Х. Лекарственно-индуцированное интерстициаль-ное заболевание легких: подходы к диагностике и лечению. Терапевтический архив 2020;92(3):84-91.
15. Skeoch S, Weatherley N, Swift AJ, Oldroyd A, Johns C, Hay-ton C, Giollo A, Wild JM, Waterton JC, Buch M, Linton K, Bruce IN, Leonard C, Bianchi S, Chaudhuri N. Drug-induced interstitial lung disease: a systematic review. Journal of Clinical Medicine 2018 Oct;7(10):356.
16. Raghu G, Remy-Jardin M, Ryerson CJ, Myers JL, Kreuter M, Vasakova M, Bargagli E, Chung JH, Collins BF, Bendstrup E, Chami HA, Chua AT, Corte TJ, Dalphin JC, Danoff SK, Diaz-Mendoza J, Duggal A, Egashira R, Ewing T, Gulati M, Inoue Y, Jenkins AR, Johannson KA, Johkoh T, Tamae-Ka-kazu M, Kitaichi M, Knight SL, Koschel D, Lederer DJ, Mage-to Y, Maier LA, Matiz C, Morell F, Nicholson AG, Patolia S, Pereira CA, Renzoni EA, Salisbury ML, Selman M, Walsh SLF, Wuyts WA, Wilson KC. Diagnosis of hypersensitivity pneumonitis in adults. An official ATS/JRS/ALAT clinical practice guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2020 Aug;202(3):e36-69.
17. Haanen J, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Lar-kin J, Jordan K; ESMO Guidelines Committee. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2017 Jul;28(Suppl 4):iv119-42.
18. Карнаушкина М.А., Аверьянов А.В., Лесняк В.Н. Синдром "матового стекла" при оценке КТ-изображений органов
грудной клетки в практике клинициста: патогенез, значение, дифференциальный диагноз. Архивъ внутренней медицины 2018;3(41):165-75.
19. Rahi MS, Jindal V, Pednekar P, Parekh J, Gunasekaran K, Sharma S, Stender M, Jaiyesimi IA. Fungal infections in he-matopoietic stem-cell transplant patients: a review of epidemiology, diagnosis, and management. Therapeutic Advances in Infectious Disease 2021 Aug;8:20499361211039050.
20. Koulenti D, Zhang Y, Fragkou PC. Nosocomial pneumonia diagnosis revisited. Current Opinion in Critical Care 2020 Oct;26(5):442-9.
21. Walter JM, Wunderink RG. Severe respiratory viral infections: new evidence and changing paradigms. Infectious Diseases Clinics of North America 2017 Sep;31(3):455-74.
22. Ansell SM. Maintaining efficacy but decreasing toxicity in the treatment of Hodgkin lymphoma. HemaSphere 2017;1(1):e7.
23. Johnson P, Federico M, Kirkwood PA, Fossa A, Berkahn L, Carella A, D'Amore F, Enblad G, Franceschetto A, Fulham MJ, Luminari S, O'Doherty M, Patrick P, Roberts JT, Sidra G, Stevens RL, Smith P, Trotman J, Viney Z, Radford J, Barrington SF. Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin's lymphoma. The New England Journal of Medicine 2016 Jun;374(25):2419-29.
24. Tam CS, Allan JN, Siddiqi T, Kipps TJ, Jacobs RW, Opat S, Barr PM, Tedeschi A, Trentin L, Bannerji R, Jackson SR, Kuss BJ, Moreno C, Szafer-Glusman E, Russell K, Zhou C, Ninomoto JS, Dean JP, Wierda WG, Ghia P. Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL: primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood 2022 Feb 23;blood.2021014488. doi: 10.1182/blood.2021014488. Online ahead of print.
25. Смыкова О.Г., Лепик К.В., Михайлова Н.Б., Кондакова Е.В., Борзенкова Е.С., Лепик Е.Е., Залялов Ю.Р., Стельмах Л.В., Байков В.В., Моисеев И.С., Кулагин А.Д., Афанасьев Б.В. Иммунотерапия на основе ниволумаба при рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной лимфоме, не-классифицируемой, с промежуточными признаками между диффузной крупноклеточной В-лимфомой и классической лимфомой Ходжкина. Клеточная терапия и трансплантация 2021;10(1):37-43.
26. Pietra GG. Pathologic mechanisms of drug-induced lung disorders. Journal of Thoracic Imaging 1991 Jan;6(1):1-7.
27. Vasakova M, Selman M, Morell F, Sterclova M, Molina-Molina M, Raghu G. Hypersensitivity pneumonitis: current concepts of pathogenesis and potential targets for treatment. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2019 Aug;200(3):301-8.
28. Ando H, Suzuki K, Yanagihara T. Insights into potential patho-genesis and treatment options for immune-checkpoint inhibitor-related pneumonitis. Biomedicines 2021 Oct;9(10):1484.
Frequency and Clinical Presentation of Drug-induced Lung Disease in Oncohematological Patients
V.R. Yanbukhtina, I.S. Zyuzgin, T.V. Shneider, I.Yu. Nikolaev, A.A. Zverkova, I.A. Borovichkov, G.B. Kuchma, E.A. Kulagin, L.V. Stelmakh, A.G. Smirnova, Yu.Yu. Vlasova, E.V. Morozova, Zh.A. Mironova, I.S. Moiseev, and V.I. Trofimov
Oncological diseases are an urgent issue of modern healthcare, and, along with increasing the effectiveness of treatment protocols, an important challenge is prevention, detection and management of adverse reactions of the drugs. Differential diagnosis is difficult due to the frequent development of infectious complications in hematological patients with the background of blood parameters changes within the framework of the underlying disease and with the use of immunosuppressive therapy, as well as non-specific manifestations of processes involving the lower respiratory tract of various etiologies. The literature data on drug-induced lung damage is limited to the description of sporadic clinical cases, however, for the effective management of each patient, systematization of the available data is necessary. This article presents the results of research on the assessment of the incidence of pneumotoxic reactions in oncohematology in several medical institutions, describes the features of the clinical course, X-ray picture and laboratory parameters of drug-induced lung damage in patients receiving drugs of various chemotherapy regimens or targeted therapy, a comparative analysis is carried out on the groups of toxic and autoimmune pneumonitis. The data obtained reflects trends in changes of the main indicators that clinicians can use in their management of patients, and sets tasks for further research.
Key words: oncohematology, chemotherapy, immune checkpoint inhibitors, pneumotoxicity, drug-induced pneumo-nitis.
