CC BY
4Impact Factor: SJIF 2020 - 5.497 2021 - 5.81 МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ И СТЕПЕНЬ ДИСФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ ПРИ ОСТРОЙ
КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
д.м.н., профессор ОЛИМЗОДА Н.Х.
д.м.н. АВЕЗОВ С.А.
к.б.н. ШАМСИДДИНОВ Ш.Н.
к.м.н. ХУДЖАМУРОДОВ М.Н.
к.м.н. ОДИНАЕВ Р.И.
ГУ «Институт гастроэнтерологии Республики Таджикистан»
Аннотация. Изучена частота поражения печени при COVID-19 в зависимости от тяжести заболевания и степень влияния стеатоза печени на течения при COVID-19.
У 57,3% пациентов с COVID-19 развивается дисфункция печени. Поражение печени и наблюдается не только в тяжелых и критических случаях COVID-19, но и у больных с умеренным течением болезни. У 22,7% больных с COVID-19 было диагностирован стеатоз печени. COVID-19 может вызывать ухудшение основного хронического заболевания печени, приводя к более тяжелому течению и вероятно высокой смертность.
Ключевые слова: Острая короновирусная инфекция, гепатотоксический эффект.
Введение. Острая короновирусная инфекция имеет вариабельные симптомы и множественные факторы риска тяжелого течения с летальным исходом особенно у лиц с подавленным иммунитетом и хроническими заболеваниями (сахарный диабет, артериальная гипертония, ожирение) [12, 15, 16]. При COVID-19 наряду с лёгкими поражается и печень [1, 2, 3], который проявляется гепатотоксическим эффектом [4, 6, 18], о чем свидетельствует повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови. Повышение активности аминотрансфераз наблюдается у 16,8-53% пациентов с COVID-19 [8, 12], который связан с непосредственным действием вируса и цитокинового шторма на печеночные клетки [5, 14, 24]. При патоморфологическом исследовании печени пациентов, умерших от COVID-19 обнаружены микровезикулярный стеатоз гепатоцитов с очаговым некрозом и инфильтрацией лимфоцитами, а также микротромбозы в портальных венах [10, 20]. Некоторые авторы показали, что функциональные и морфологические нарушения печени чаще возникают у тяжелых и критических больных с COVID-19 [10,16]. Однако, связь между биохимическими показателями печени и смертностью от COVID-19 остается спорной.
Недавно было показано, что инфекция COVID-19 связана с более высокой смертностью среди пациентов с хроническим заболеванием печени по сравнению с пациентами без заболевания печени [7, 11, 21]. В большинство работах установлена корреляция пиковых уровней ферментов со смертностью, связанной с COVID-19, но не показано изменение их активности в зависимости от тяжести инфекции. Влияние COVID-19 на состояние больных с предшествующим заболеванием печени, в том числе стеатозом, также еще предстоит изучать.
Целью настоящего исследования явилось изучение частоты поражение печени при COVID-19 в зависимости от тяжести заболевания и определить степень влияние хронического заболевания печени (стеатоз) на течения инфекцией COVID-19.
Материал и методы исследования. Исследование проводилось на основании анализа историй болезни 485 больных (274 мужчин и 211 женщин, средний возраст 56,3±4,7 лет), находящихся в различных клиниках города Душанбе с мая 2020 по октябрь 2020 годах
Impact Factor: SJIF 2020 - 5.497 2021 - 5.81
(клиника Института гастроэнтерологии, городская инфекционная больница, городская клиническая больница №2 и центр транспланталогии органов и тканей). Диагноз COVID-19 был поставлен в соответствии с руководством ВОЗ [23]. Госпитализированные больные наряду с лихорадкой имели респираторные симптомы - кашель или одышка, рентгенологические признаки вирусной пневмонии, а у части больных лабораторное подтверждение наличии РНК SARS-CoV-2 в образцах из носоглотки с использованием полимеразной цепной реакции. Критериями исключения из данного исследования были: хронические вирусные гепатиты и цирроз печени в анамнезе. Лабораторное обследование пациентов во время госпитализации проводилось в различных клинических лабораториях. Тяжесть заболевание оценивалась по следующим общепринятым критериям: критическая (необходима вентиляция легких), тяжелая (необходим кислород), умеренная (пневмония присутствует, но кислород не требуется) и легкая (только симптомы верхних дыхательных путей). У 78 больных диагностирован легкая форма, у 312 - среднетяжелая и у 95 - тяжелая форма COVID-19.
Нарушенные показатели печени считали повышение содержания АлАТ, АсАТ и общего билирубина в сыворотке крови верхней границы нормы (ВГН). ВГН АлАТ, АсАТ была определена 19 ЕД/л для женщин и 30 ЕД/л для мужчин [18, 22].Повреждение печени рассматривалось у пациентов с повышением уровня АЛТ или АСТ не менее чем в 3 раза по сравнению с ВГН или общего билирубина по крайней мере в 2 раза по сравнению с ВГН.Стеатоз печени (СП) диагностирован при сонографии или с помощью индекса стеатоза печени (ИСП)> 39 [9,19], подсчитанного на основании формулы:
8 * АлАТ/АсАТ + ИМТ + 2 (при наличии диабете) + 2 (при наличии женского пола).
Статистическую обработку материала проводили стандартными методами вариационной статистики с помощью статистических пакетов программы STATISTICA 13 (StatSoft, США). Данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Для оценки различий между группами пациентов применяли параметрические или непараметрические критерий.
Результаты и их обсуждение. Анализированы инструментальные и биохимические показатели печени больных с COVID-19. Аномалия функционального состояния печени была обнаружена у 278 (57,3%) госпитализированных больных. Повышение уровня билирубина до трехкратной верхней границы нормы зарегистрировано у 98 (20,2%), АлАТ - у 82 (16,9%) и АсАТ - у 70 (14,4%) больных.Гепатоцеллюлярное повреждение печени - более трехкратное повышение АлАТ и АсАТ выявлено у 167 (34,4%) и 157 (32,4%) больных соответственно (табл.1). Трехкратное и более увеличение содержания билирубина в сыворотке крови обнаружено у 64 (13,1%) пациентов.
Таблица 1. Частота поражения печени у больных с COVID-19
Показатель Повышение уровня, более раз В ВГН (в %%)
Всего 1 3 5 7
Билирубин АлАТ АсАТ 162 (33,4) 249 (51,3) 227 (46,8) 98 (20,2) 82 (16,9) 70 (14,4) 55(11,3) 109 (22,5) 109 (22,5) 9 (1,9) 46 (9,50) 35 (7,3) 12 (2,5) 13 (2,7)
Концентрация АлАт и АсАТ в сыворотке крови больных COVГО-19 легкого течения в среднем достоверно была повышена в 2,2 и 1,9 раза, умеренное течение - в 3,6 и 3,2 раза, тяжелое течение - в 6,0 и 7,5 раза соответственно по сравнению с показателями здоровых людей (табл.2). Содержание билирубина в сыворотке крови больных легкого, умеренного и тяжелого течения СО"УШ-19 было выше данных здоровых на 10, 93 и 243% соответственно.
Impact Factor: SJIF 2020 - 5.497 2021 - 5.81
Таблица 2. Клинико-биохимические показатели больных в зависимости от тяжести
течения COVID-19
Показатели Здоровые (n=46) Больные с Covid-19, течение болезни
Всего больных (n=485) Легкое (n=78) Умеренное (n=312) Тяжелое (n=95)
МНО 1,18±0,15 0,73±0,62* 0,94±0,18 0,81±0,14* 0,67±0,07*
Д-Димер, нг/мл 250±17 1767±58* 756±47* 1508±45* 1974±58*
Лейкоциты, х109 6,53±0,57 15,70±1,69* 11,44±2,52* 14,67±2,15* 18,10±3,08*
SO2,% 97,0±2,5 76,6±3,8* 94,9±7,4 86,2±4,6* 70,5±7,2*
СРБ, мг/мл 5,17±0,67 88,43±6,12* 60,43±5,04* 85,32±7,28* 110,47±8,08*
АлАТ, ед/л 16,0±3,6 64,3±4,2* 34,7±3,1* 58,3±6,9* 96,7±12,4*
АсАТ, ед/л 15,3±3,1* 53,0±5,9* 28,5±2,5* 48,2±4,9* 114,8±17,5*
Билирубин, мкмоль/л 16,4±2,8 30,5±3,8* 18,1±2,0 31,7±4,7* 56,4±9,3*
Примечание: МНО - международное нормализованное образование, СРБ - С-реактивный белок, SO2 - сатурация кислорода, * -p<0,05 по отношению показателей здоровых.
У 110 больных диагностирован стеатоз печени. Из них 67 больные имели избыточный вес, а 43 - ожирение различной степени. Стеатоз печени чаще встречался среди молодых женщин. Содержание общего билирубина у больных со стеатозом печени было на 34,8%, холестерина на 47,9% и АлАТ на 112,2% больше, у больных без стеатоза. Пациенты с ожирением и стеатозом печени имели более тяжелое течение COVID-19 (табл. 3). Они чаще нуждались в интубации, кислороде и применения гормональных и вазопрессорных препаратах. Асцит развивался у 3 больных со стеатозом и всего у 1 больного без стеатоза печени.
Таблица 3. Сравнительная клиническая характеристика больных COVID-19
со стеатозом печени
Показатель Всего больных (n=485) Без стеатоза печени (n=375) Со стеатозом печени (n=110)
Возраст, лет 56,3±4,7 58,7±5,2 46,5±7,8
М/Ж 274/211 232/153 42/58
ИМТ 27,5±1,8 26,0±1,7 31,4±2,7*
АлАТ, ед/л 64,3±4,2 58,1±6,5 123,3±9,4*
Билирубин, мкмоль/л 30,5±3,8 27,3±4,3 36,8±6,3
Холестерин, ммоль/л 5,6±0,6 4,8±0,3 7,1±0,8*
Тяжесть Covid-19 2,04±0,18 1,85±0,13 2,35±0,22*
Примечание: М - мужчины, Ж - женщины, ИМТ - индекс массы тела, * - P<0,05 по сравнению с показателями больных без стеатоза печени.
Наше исследование дополняет литературных данных о влиянии стеатоза печени на тяжесть течения COVID-19. Во многих исследованиях показано, что стеатоз печени связан с учащением трансаминитов (феномен повышения активности печеночных ферментов без проявлений гепатотоксичности) и более тяжелое респираторное заболевание [9, 13, 17]. Однако тяжелые осложнения со стороны печени, такие как желтуха, асцит и энцефалопатия, встречались редко и не зависели от наличия стеатоза.
Выводы. Таким образом, у 57,3% пациентов с COVID-19 развивается дисфункция печени. Поражение печени было значительно больше у больных в тяжелом состоянии и чаще связана с неблагоприятным исходом. С учетом наших данных выяснено, что дисфункция
ОФ "Международный научно-исследовательский центр "Endless Light in Science"
Impact Factor: SJIF 2020 - 5.497 2021 - 5.81
печени наблюдается не только в тяжелых и критических случаях COVID-19, но и у больных с умеренным течением болезни. Поражение печени при COVID-19 может быть связано с прямым цитопатическим действием вируса, неконтролируемой иммунной реакцией, сепсисом или лекарственным поражением печени [4, 6, 11, 18]. Возможен эффект повреждения печени из-за воспалительного цитокинового шторма при тяжелом течении COVID-19. Учитывая более высокую экспрессию рецепторов ACE2 в холангиоцитах, печень является потенциальной мишенью для SARS-CoV-2 [4, 7, 18]. Однако, несмотря на присутствие ACE2 в холангиоцитах, у большего числа пациентов развился гепатоцеллюлярное поражение. У 22,7% больных с COVID-19 было диагностирован стеатоз печени. COVID-19 может вызывать ухудшение течения основного хронического заболевания печени, что может стать причиной высокой смертности.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Ильченко Л.Ю., Никитин И.Г., Федоров И.Г. COVID-19 и поражение печени. Архивъ внутренней медицины. 2020;10(3):188-197. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2020-10-3-188-197
2. Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А., Берко О.М. Поражение печени при COVID-19: эпидемиология, патогенез, лечение. Эффективная фармакотерапия. 2022; 18 (22): 86-92. DOI 10.33978/2307-3586-2022-18-22-86-92
3. Мироджов Г.К., Авезов С.А., Худжамуродов М.Н., Ишанкулова Д.М. Частота поражения органов пищеварения и печени при острой внебольничной пневмонии. Пробл.гастр. 2022. №2. 5-10.
4. Bhoori S, Rossi RE, Citterio D, Mazzaferro V. COVID-19 in long-term liver transplant patients: preliminary experience from an Italian transplant centre in Lombardy. Lancet GastroenterolHepatol 2020;5:532-533.
5. Blanco Melo D, Nilsson Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, M0ller R, et al. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell 2020;181:1036-1045.e9
6. Bloom PP, Meyerowitz EA, Reinus Z, Daidone M, Gustafson J, Kim AY, et al. Liver biochemistries in hospitalized patients with COVID-19. Hepatology 2020; 10.1002/hep.31326.
7. Boettler T, Newsome PN, Mondelli MU, Maticic M, Cordero E, Cornberg M, et al. Care of patients with liver disease during the COVID-19 pandemic: EASL-ESCMID position paper. JHEP Rep 2020;2:100113.
8. Cai Q, Huang D, Yu H, Zhu Z, Xia Z, Su Y, et al. COVID-19: abnormal liver function tests. J Hepatol 2020;73:566-574.
9. Chen VL, FadiHawa F, Berinstein JA et al. Hepatic Steatosis Is Associated with Increased Disease Severity and Liver Injury in Coronavirus Disease-19. Dig Dis Sci. 2021; 66 (9): 3192-3198. doi: 10.1007/s10620-020-06618-3
10. Ding Z, Li G, Chen L, Chen X, Zhang B. Association of liver abnormalities with inhospital mortality in patients with COVID-19. J Hepatol 2021. VOLUME 74, ISSUE 6, P1295-1302.
11. Fix OK, Hameed B, Fontana RJ, Kwok RM, McGuire BM, Mulligan DC, et al. Clinical best practice advice for hepatology and liver transplant providers during the COVID-19 pandemic: AASLD expert panel consensus statement. Hepatology 2020;72:287-304.
12. Frager SZ, Szymanski J, Schwartz JM et al. Hepatic Predictors of Mortality in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2: Role of Initial Aspartate Aminotransferase/Alanine Aminotransferase and Preexisting Cirrhosis. HepatolCommun. 2021 Mar; 5 (3): 424433. doi: 10.1002/hep4.1648
13. Gao F, Zheng KI, Wang XB, et al. Metabolic associated fatty liver disease increases COVID-19 disease severity in non-diabetic patients. J Gastroenterol Hepatol. 2020 doi: 10.1111/jgh.15112.
14. Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, O'Meara MJ, et al. A SARS-CoV-
Impact Factor: SJIF 2020 - 5.497 2021 - 5.81
2-human protein-protein interaction. map reveals drug targets and potential drug-repurposing. bioRxiv 2020; 10.1101/2020.03.22.002386.
15. Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, Schenck EJ, Chen R, Jabri A, et al. Clinical characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med 2020;382:2372-2374.
16. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China.New Engl J Med. 2020; 382: 1708-1720.
17. Ji D, Qin E, Xu J, et al. Non-alcoholic fatty liver diseases in patients with COVID-19: a retrospective study. J Hepatol. 2020;1:3.
18. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG clinical guideline: evaluation of abnormal liver chemistries. Am J Gastroenterol. 2017;112:18-35. doi: 10.1038/ajg.2016.517.
19. Lee JH, Kim D, Kim HJ, et al. Hepatic steatosis index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease. Dig Liver Dis. 2010;42:503-508. doi: 10.1016/j.dld.2009.08.002.
20. National Health Commission of China. Guidance for COVID-19: Prevention, Control, Diagnosis and Management. (Version 7.0)2020. http://wwwgovcn/zhengce/zhengceku/2020-03/04/5486705/files/ae61004f930d47598711a0d4cbf874a9pdf March 4
21. Singh S, Khan A. Clinical characteristics and outcomes of coronavirus disease 2019 among patients with preexisting liver disease in the United States: a multicenter research network study. Gastroenterology 2020;159:768-771.e3.
22. Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology. 2016;63:261-283. doi: 10.1002/hep.28156.
23. World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection issuspected: interim guidance. https://wwwwhoint/publications-detail/clinical-management-of-severeacute-respiratory-infection-when-novelcoronavirus-(ncov)-infection-is-suspected. Date: January 28, 2020
24. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, Xia P, Cao W, Jiang W, et al. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19. N Engl J Med 2020;382:e38.
