Частота и структура адреногенитального синдрома в Архангельской области Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.453-008-053.1-053.2

ЧАСТОТА И СТРУКТУРА АДРЕНОГЕНИТАЛЬНОГО СИНДРОМА В АРХАНГЕЛЬСКОЙ ОБЛАСТИ

© 2008 г. О. Е. Ипатова, *Е. Н. Сибилева

Архангельская областная детская клиническая больница им. П. Г. Выжлецова,

*Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск

В статье представлены результаты неонатального скрининга на адрено-генитальный синдром в Архангельской области за 2006-2007 годы. Согласно результатам скрининга частота классических форм дефицита 21-гидроксилазы составила

1 : 4 298. У детей с подтвержденным диагнозом врожденной дисфункции коры надпочечников проанализированы формы заболевания и определен характер мутаций в гене СУР 21. Ключевые слова: неонатальный скрининг, адреногенитальный синдром, новорожденные, дефицит 21-гидроксилазы, генетическая мутация.

Адреногенитальный синдром (врожденная дисфункция коры надпочечников, далее АГС) — спектр заболеваний, обусловленных дефектом ферментных систем, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов надпочечников. С дефицитом 21-гидроксилазы связано 95 % всех случаев заболеваний. Поздняя диагностика, несвоевременная и некорректная терапия приводят к тяжелым последствиям: гибели ребенка от сольтеряющих кризов, ошибкам в выборе половой принадлежности при выраженной вирилизации наружных гениталий у девочки, нарушениям роста и полового созревания, бесплодию [1, 3].

Избежать диагностических ошибок позволяет проведение неонатального скрининга на выявление дефицита 21-гидроксилазы, в основе которого лежит определение в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге высокоспецифичного и чувствительного маркера гормональной диагностики — высокого уровня 17-оксипрогестерона (17-ОНпрогесте-рон). Метод предложен в 1977 году, к 1991 году программу неонатального скрининга на 17-ОНпрогестерон внедрили 29 стран мира [3].

Обследованные группы и методы исследования

За период с августа 2006 года по октябрь 2007-го сплошным методом обследовано 17 193 новорожденных на адреногенитальный синдром в рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровье». Количественное определение уровня 17-ОНпрогестерона в сухом пятне капиллярной крови, взятой из пятки новорожденного, проводилось флюороиммунометрическим методом с помощью стандартных наборов («Дельфия неонатальный 17альфа-ОН-прогестерон» Wallac, Финляндия) в иммуногенетической лаборатории медико-генетической консультации ГУЗ «Архангельская областная детская клиническая больница им. П. Г. Выжлецова» (АОДКБ). Образцы пятен крови пациентов с АГС и членов их семей направлялись для проведения молекулярно-генетического обследования в генетическую лабораторию ФГУ «Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий». Проведен анализ карт амбулаторных больных (форма 25/у) пациентов, состоявших ранее на диспансерном учете и наблюдающихся в настоящее время в консультативной поликлинике АОДКБ по поводу адреногенитального синдрома.

Результаты и обсуждение

Охват новорожденных детей скринингом составил 99,6 %. Среди обследованных выявлено 78 новорожденных, имевших повышенный уровень 17-ОНпрогестерона. Оценка результатов неонатального скрининга на 17-ОНпрогестерон проводилась в соответствии с общими рекомендациями Рабочей группы Европейского общества

педиатров-эндокринологов 2001 года [8]. Трудности интерпретации гормонального анализа и высокий удельный вес ложноположительных результатов (высокий уровень 17-ОНпрогестерона у недоношенных детей, детей от патологических родов и с соматической патологией) при проведении исследования потребовали усовершенствования протокола обследования новорожденных с целью максимально точной постановки диагноза. Это позволило при последующем динамическом наблюдении и уточняющей диагностике согласно разработанным протоколам подтвердить наличие адреногенитального синдрома у 4 доношенных детей. Уровень повышения 17-ОНпрогестерона у детей с ложноположительными диагностическими результатами при рождении варьировал от 65 до

2 184 нмоль/л. Удельный вес отсеивания на первом этапе составил 87,1 %, на втором — 60,0 %, в целом на двух этапах — 94,8 %, что соответствует данным других стран и указывает на правильное проведение скрининга [5, 7, 8].

Частота встречаемости АГС в Архангельской области при проведении скрининга составила 1 :

4 298 новорожденных. Частота дефицита 21-гид-роксилазы в мире чрезвычайно вариабельна и, по данным различных зарубежных авторов, в классическом варианте, установленном в ходе неонатального скрининга, составляет от 1 : 280 (Аляска) до

1 : 37 220 (Швейцария) новорожденных детей [4]. Ожидаемая частота АГС в России по результатам скрининга 1 : 10 000—1 : 15 000 новорожденных [2]. С июня 2006 года в программе скрининга принял участие 71 регион Российской Федерации, распространенность заболевания составила 1 : 11 400 новорожденных [6]. Таким образом, частота АГС по нашим данным выше полученных по России данных в 2,6 раза. Структура АГС по результатам скрининга представлена следующим образом: простая вирильная форма — 2 ребенка (50 %), сольтеряющая форма

- 2 ребенка (50 %).

Дети с вирильной формой заболевания были мужского пола, поступили из дома в возрасте 20 дней и

2 месяцев соответственно, имели конъюгационную гипербилирубинемию. Гиперпигментация кожи в области наружных половых органов имела место у одного ребенка, макрогенитосомия отсутствовала в обоих случаях. После нормализации уровня билирубина у детей сохранялся повышенный уровень 17-ОНпрогестерона.

Дети с сольтеряющей формой врожденной дисфункции надпочечников поступили в АОДКБ сразу из родильных отделений. Девочка при рождении имела неопределенный пол, обусловленный 3 степенью вирилизации по Прадеру. На 8 сутки жизни состояние ребенка средней тяжести, выявлены гиперкалиемия, гипонатриемия, нормогликемия. При исследовании кариотипа — 46,ХХ. Уровень 17-ОНпрогестерона по скринингу 1 034,56 нмоль/л. Мальчик с сольте-ряющей формой поступил в отделение реанимации новорожденных ввиду тяжести состояния с клиникой

церебральной ишемии 2 степени. Результаты скрининга были известны на 2 сутки после поступления в стационар, уровень 17-ОНпрогестерона 204,01 — 161,8 нмоль/л. В крови выявлены гиперкалиемия, гипонатриемия, нормогликемия.

До начала скрининга на адреногенитальный синдром в АОДКБ с 1986 года данный диагноз был установлен клинически по обращаемости у 16 детей: 7 мальчиков (43,7 %), 9 девочек (56,3 %). Структура по форме заболевания была представлена следующим образом: вирильная форма — 8 детей (50 %), сольтеряющая — 8 детей (50 %). Средний возраст постановки диагноза сольтеря-ющей формы составил у девочек 7,2 дня (от 1 до 10), у мальчиков — 18 дней (от 13 до 25). Возраст постановки диагноза вирильной формы составил у девочек 2,2 года (от 18 дней до 9 лет), у мальчиков — 3,7 года (от 3,5 месяца до 5 лет 10 месяцев). В периоде новорожденности АГС был установлен у 8 детей. Частота встречаемости АГС среди новорожденных до начала скрининга колебалась в год от 1 : 13 058 до 1 : 28 845.

При сравнении полученных в результате скрининга данных с имевшимися до скрининга становится очевидным, какое количество детей не было диагностировано своевременно и, возможно, погибло в раннем неонатальном периоде от синдрома потери соли. При распределении детей по полу в период до скрининга соотношение мальчиков и девочек составляло 1 : 1,3; по результатам скрининга соответственно —

3 : 1, это позволяет предположить, что погибшие в основном были мальчики.

Всем детям с установленным диагнозом АГС было проведено молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене CYP 21. Выявлены следующие изменения: у двоих детей с сольтеряющей формой в гомозиготном состоянии del 8 пар нуклеотидов в 3 экзоне и 12spl; у ребенка с вирильной формой компаунд P30L/30kbdel. Тяжесть клинических проявлений соответствовала установленным мутациям, характер которых определял различную степень снижения активности 21-гидроксилазы. У второго ребенка с вирильной формой не выявлена ни одна из 16 определяемых мутаций.

Результаты неонатального скрининга на адре-ногенитальный синдром подтвердили его высокую эффективность. Безусловно, последующее накопление данных предоставит возможность оценить истинную частоту АГС. Предварительные данные по частоте встречаемости АГС позволяют полагать, что в Архангельской области имеется высокая частота носительства мутации в гене CYP 21.

Список литературы

1. Дедов И. И. Половое развитие детей: норма и патология / И. И. Дедов, Т. В. Семичева, В. А. Петеркова.

— М., 2002. — C. 119—130.

2. Карева М. А. Эпидемиология дефицита 21-гидрокси-лазы в России / Карева М. А., Кузнецова Э. С., Духаре-

Экология детства

Экология человека 2GG8.G5

ва О. В. и др. // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки — в практику детского эндокринолога», Москва, 2005. — С. 146.

3. Петеркова В. А. Адреногенитальный синдром у детей : пособие для врачей / Петеркова В. А., Семичева Т. В., Тюльпаков А. Н., Карева М. А. — М., 2006. — C. З—17.

4. Петеркова В. А. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) : пособие для врачей / В. А. Петеркова, Т. В. Семичева, Э. С. Кузнецова и др. — М., 200З. - C. 29—З4.

5. Программа по организации диагностики и лечения адреногенитального синдрома при массовом обследовании новорожденных (неонатальный скрининг) и оценке психологического развития ребенка : методические рекомендации.

- М., 2006. - C. 4—1З.

6. Семичева Т. В. Неонатальный скрининг адреногени-тального синдрома: начало пути / Т. В. Семичева // Вестник репродуктивного здоровья. — 2007. — № 1. — С. З—6.

7. Brosnan C. A Comparative Cost Analis of Newborn Screening for Classic Congenital Adrenal Hyperplasia in Texas / C. Brosnan, P. Brosnan // J. Public Healt Reports.

- 1998. - Vol. 11З. - P. 170-178.

8. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Pediatric Endocrinology // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87(9). - P. 4048-405З.

INCIDENCE AND STRUCTURE OF CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA IN ARKHANGELSK REGION

О. Е. Ipatova, *Е. N. Sibileva

Arkhangelsk regional children clinical hospital,

*Northern state medical university, Arkhangelsk

Results of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in Arkhangelsk region in 2006-2007 are presented in this article. According to the results, incidence of classical forms of 21-OH deficiency was 1 : 4 298. Forms of the desease were analyzed and the CYP21-gene mutation was detected with the children who had a confirmed CAH-diagnosis.

Key words: neonatal screening, congenital adrenal hyperplasia, newborns, 21-hydroxylase deficiency, genetic mutation.

Контактная информация:

Ипатова Ольга Евгеньевна — заместитель главного врача ГУЗ «Архангельская областная детская клиническая больница им. П. Г. Выжлецова», детский эндокринолог высшей квалификационной категории

Адрес: 163002, г. Архангельск, пр. Обводный канал, д. 7

Тел. (8182) 27-42-90

Статья поступила 29.01.2008 г.

3G