Научная статья на тему 'ЧАСТОТА ГИПЕРГЛИКЕМИИ И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ TNF И TP53 У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ПАНКРЕАТИТОМ, ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ, РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ'

ЧАСТОТА ГИПЕРГЛИКЕМИИ И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ TNF И TP53 У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ПАНКРЕАТИТОМ, ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ, РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
42
10
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Сахарный диабет
Scopus
ВАК
RSCI
ESCI
Область наук
Ключевые слова
ОСТРЫЙ ПАНКРЕАТИТ / ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ / РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / ГЛЮКОЗА ПЛАЗМЫ / ПОЛИМОРФИЗМ TNFα / ТР 53

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Григорьева И. Н., Ефимова О. В., Гуражева А. А., Максимов В. Н.

ОБОСНОВАНИЕ. «Порочный круг» ассоциаций сахарного диабета (СД) с патологией поджелудочной железы (ПЖ), когда заболевания ПЖ могут инициировать СД, а СД 2 типа (СД2) может вызвать функциональную и органическую патологию ПЖ, обуславливает поиск возможных ассоциаций. Отдельные исследования установили связь полиморфизма TNF, ТР53 или с СД, или с заболеваниями ПЖ.ЦЕЛЬ. Оценить и сравнить показатели глюкозы плазмы натощак и частоту гипергликемии у больных острым панкреатитом (ОП), хроническим панкреатитом (ХП), раком поджелудочной железы (РПЖ) в зависимости от пола, формы, этиологии или стадии заболевания, полиморфизма -308G/A гена TNF у всех больных и полиморфизма 72Arg/Pro гена TP53 у больных РПЖ.МЕТОДЫ. В ходе наблюдательного многоцентрового клинического кросс-секционного неконтролируемого исследования обследованы 44 больных ОП, 97 больных ХП и 45 больных РПЖ, группы были сравнимы по полу/ возрасту. Письменное информированное согласие на участие в исследовании было получено от каждого пациента. Основной исход исследования: частота гипергликемии у больных ОП, ХП, РПЖ с учетом полиморфизма генов TNF и TP53.РЕЗУЛЬТАТЫ. Наиболее низкие стандартизованные по возрасту показатели глюкозы плазмы натощак (ГПН) определены у больных ХП (6,2±0,2 ммоль/л), чем у больных ОП (6,7±0,2 ммоль/л; p=0,041). У больных РПЖ (6,6±0,2 ммоль/л) средние уровни ГПН существенно не различались при сравнении с больными ОП (p=0,749) или ХП (p=0,092). У больных ОП норму ГПН выявляли реже (31,8%), чем у больных ХП (54,6%; χ2 =6,3; p=0,012), у больных РПЖ частота нормы ГПН (48,9%) практически не различалась с таковой у больных ОП или ХП. Частота ГПН ≥6,1<7,0 ммоль/л не различалась у больных ОП (20,5%), ХП (9,3%) или РПЖ (17,8%). Частота ГПН≥7,0 ммоль/л не различалась у больных ОП, ХП и РПЖ: 47,7, 36,1, 33,3%. Логистический регрессионный анализ у больных РПЖ выявил тенденцию к повышению шанса наличия 3-4 стадии РПЖ при ГПН≥7,0 ммоль/л (Exp (B)=3,205; 95% ДИ 0,866-11,855; p=0,081), но не у больных с панкреонекрозом или «определенным» ХП. Частоты генотипов G/G (71,4, 74,7, 76,2%), G/A (26,2, 24,1, 23,8%) полиморфизма -308G/A TNF не различались у больных ОП, ХП или РПЖ; p>0,05. У больных РПЖ генотипы Arg/Arg, Arg/Pro, Pro/Pro гена полиморфизма 72 Arg/Pro TP53 определены в 2,4, 35,7, 61,9% случаев. Не выявлено ассоциаций между уровнем ГПН ≥7,0 ммоль/л и полиморфизмом гена TNF у больных ОП, ХП, РПЖ или полиморфизмом гена ТР53 - у больных РПЖ.ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Частота ГПН ≥7,0 ммоль/л не отличалась при различной патологии ПЖ и не была ассоциирована с риском панкреонекроза и «определенного» ХП. Полиморфизм -308G/A гена TNF не различался у больных ОП, ХП или РПЖ и не был ассоциирован с нарушением углеводного обмена. Полиморфизм 72Arg/Pro гена TP53 у больных РПЖ не был ассоциирован с нарушением углеводного обмена.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Григорьева И. Н., Ефимова О. В., Гуражева А. А., Максимов В. Н.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

FREQUENCY OF HYPERGLYCEMIA AND POLYMORPHISM OF TNF AND TP53 GENES IN PATIENTS WITH ACUTE PANCREATITIS, CHRONIC PANCREATITIS, PANCREATIC CANCER

BACKGROUND: «The vicious circle» of associations of diabetes mellitus (DM) with pancreatic pathology, when pancreatic diseases can initiate DM, and type 2 DM - cause functional and organic pancreatic pathology, determines the search for possible associations. Some studies have established a relationship between TNF or TP53 polymorphisms with DM or with pancreatic diseases.AIMS: to determine and compare fasting plasma glucose and the frequency of hyperglycemia in patients with acute pancreatitis (APp), chronic pancreatitis (CPp), pancreatic cancer (PCp) depending on gender, etiology or stage of the disease, polymorphism -308G/A TNF gene in all patients, and polymorphism 72Arg/Pro gene TP53 in PCp..MATERIALS AND METHODS: At the observational multicenter clinical cross-sectional uncontrolled case-study 44 APp, 97 CPp and 45 PCp were examined; the groups were comparable by sex/age. Informed consent form for participate in the study was obtained from all patients. The main outcome of the study: frequency of hyperglycemia in APp, CPp, PCp, considering the polymorphism TNF and TP53 genes. RESULTS: The lowest age-standardized fasting plasma glucose (FPG) was found in CPp (6,2±0,2 mmol/l) than in APp (6,7±0,2 mmol/l, p=0,041). In PCp (6,6±0,2 mmol/l), the average levels of FPG did not differ substantially when compared with APp (p=0,749) or CPp (p=0,092). In APp, the norm of GP was detected less frequently (31,8%) than in CPp (54,6%, χ2 =6,3, p=0,012), and the frequency of the norm of GP in PCp (48,9%) did not differ with that in APp or CPp. The frequency of FPG≥6,1<7,0 mmol/l did not differ in APp (20,5%), CPp (9,3%) or PCp (17,8%). The frequency of FGP≥7.0 mmol/l did not differ in APp CPp and PCp: 47,7, 36,1, 33,3%. Logistic regression analysis revealed a tendency for an increased chance of having stage 3-4 PC with FPG≥7,0 mmol/l (Exp (B)=3,205 95%CI 0,866-11,855, p=0,081) in PCp, but not in patients with pancreatic necrosis or “definite» СP.The frequencies of G/G (71,4, 74,7, 76,2%), G/A (26,2, 24,1, 23,8%) of TNF genotypes did not differ in APp, CPp or PCp, p>0,05. In PCp genotypes Arg/Arg, Arg/Pro, Pro/Pro polymorphism gene 72Arg/Pro TP53 in 2,4, 35,7, 61,9% of cases. No associations of GP≥7,0 mmol/l with TNF polymorphism in APp, CPp, PCp and with TP53 polymorphism in PCp were obtained.CONCLUSIONS: The frequency of FGP≥7,0 mmol/l did not differ for various pancreatic disease and was not associated with the risk of pancreatic necrosis and “defined” CP. The -308G/A polymorphism TNF gene did not differ in APp, CPp or PCp and was not associated with impaired carbohydrate metabolism. The 72Arg/Pro polymorphism TP53 gene in PCp was not associated with impaired carbohydrate metabolism.

Текст научной работы на тему «ЧАСТОТА ГИПЕРГЛИКЕМИИ И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ TNF И TP53 У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ПАНКРЕАТИТОМ, ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ, РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ»

ГПН (ммоль/л) = -0,137+1,047хглюкоза сыворотки (ммоль/л). В зависимости от уровня ГПН больные ОП, ХП и РПЖ были разделены на три подгруппы: ГПН<6,1 ммоль/л, ГПН>6,1<7,0, ГПН>7,0 ммоль/л. Поскольку у больных не проводили пе-роральный глюкозотолерантный тест, значение ГПН<6,1 ммоль/л рассматривали как нормогликемию натощак (НГН); 6,1<ГПН<7,0 — как подозрение на нарушенную толерантность к глюкозе или нарушенную гликемию натощак, ГПН>7,0 ммоль/л — как подозрение на СД, без уточнения типа, так как не определяли базальный и стимулированный уровни С-пептида, аутоантитела к инсулину, глютаматде-карбоксилазе, тирозинфосфатазе, поверхностным антигенам, транспортеру цинка [15].

Анализ в подгруппах

Для анализа полученных результатов были выделены три группы: больные ОП, больные ХП и больные РПЖ. Группу ОП разделяли на подгруппы по полу (мужчины и женщины), по этиологии (алкогольный, билиарный, идиопатический) и по форме (отечный ОП, панкреоне-кроз — ПН). Группу больных ХП разделяли на подгруппы по полу (мужчины, женщины), по этиологии (алкогольный, билиарный, идиопатический) и по форме («определенный», «вероятный», «пограничный»). Группу больных РПЖ разделяли на подгруппы по полу (мужчины, женщины), по форме (аденокарцинома ПЖ, нейроэндокринный РПЖ) и по стадии (1-2-я и 3-4-я стадия).

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено этическими комитетами Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины — филиала Федерального государственного бюджетного научного учрежде-

ния «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук» (№38 от 23.09.2014), Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Городская клиническая больница № 7» (№1 от 31.03.2014), Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» (№1 от 29.01.2014). Все пациенты были проинформированы о возможном использовании их данных в научных целях. Все пациенты оставались анонимными при последующем анализе данных. Письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании было получено от каждого пациента.

Статистический анализ

Расчет размера выборки проведен с учетом заданных параметров: уровень значимости 0,05, необходимая мощность исследования 80% и стандартизованная разница 0,6. Статистическую обработку данных проводили при помощи пакета программ SPSS (13.0). Сравнение частот качественных признаков проводилось с помощью критерия х2 и t-критерия Стьюдента (t). Стандартизацию средних значений количественных признаков осуществляли с помощью обобщенных оценивающих уравнений (Generalized Estimating Equations) в модуле общей линейной модели (General Linear Model). Многомерный анализ связей главных признаков проводили с помощью логистического регрессионного анализа (метод Enter). Exp (B) (экспонента В) показывает, во сколько раз изменяется риск возникновения исхода, если значение предиктора изменяется на единицу. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

ГПН, ммоль/л

7,2

Мужчины Женщины Алкогольный ОП Билиарный ОП Отечный ОП Панкреонекроз

ГПН <6,1 ммоль/л, % 50% -

40%

30%

20%

— 10%

0%

Мужчины Женщины Алкогольный ОП Билиарный ОП Отечный ОП Панкреонекроз

ГПН >6,1 <7,0 ммоль/л, % 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

5 2

Мужчины Женщины Алкогольный ОП Билиарный ОП Отечный ОП Панкреонекроз

ГПН >7,0 ммоль/л, % 60%

50% 40%

I

30%

20%

10%

0%

4

5

Мужчины Женщины Алкогольный ОП Билиарный ОП Отечный ОП Панкреонекроз

Рисунок 1. Характеристика гликемии у больных острым панкреатитом (ОП) в зависимости от пола, этиологии и формы заболевания. Примечание: внутри группы больных ОП частота НГН практически не различалась по полу и этиологии, при ПН выявлена тенденция к более низкой частоте НГН по сравнению с отечным ОП (р=0,087). Частота ГПН>6,1<7,0 ммоль/л, ГПН>7,0 ммоль/л практически не различалась по полу,

этиологии, форме ОП (р>0,05).

ГПН, ммоль/л

0

Мужчины Женщины Алкогольный ХП Билиарный ХП Определенный ХП Вероятный ХП Пограничный ХП

ГПН <6,1 ммоль/л, % 100% -

80% -60% 40% 20%

0%

Мужчины Женщины Алкогольный ХП Билиарный ХП Определенный ХП Вероятный ХП Пограничный ХП

ГПН >6,1 <7,0 ммоль/л, % 20%

15% -^

ГПН >7,0 ммоль/л, % 50%

10%

5%

0%

Мужчины Женщины Алкогольный ХП Билиарный ХП Определенный ХП Вероятный ХП Пограничный ХП

40% 30% 20% 10% 0%

Мужчины Женщины Алкогольный ХП Билиарный ХП Определенный ХП Вероятный ХП Пограничный ХП

Рисунок 2. Характеристика гликемии у больных хроническим панкреатитом (ХП) в зависимости от пола, этиологии и формы заболевания. Примечание: * — при сравнении больных вероятным и пограничным ХП. Внутри группы больных ХП частота НГН, ГПН>6,1<7,0 ммоль/л практически не различалась по полу и форме. При алкогольном ХП выявлена тенденция к более высокой частоте НГН по сравнению с билиарным ХП (р=0,053). У больных «пограничным» ХП определена более низкая частота ГПН>7,0 ммоль/л, чем у больных «определенным» ХП (р=0,040).

ГПН, ммоль/л

ГПН <6,1 ммоль/л, %

80% 70% 60%

ГПН >6,1 <7,0 ммоль/л, %

30%

ГПН >7,0 ммоль/л, %

50% 40% 30% 20% 10%

0

Мужчины Женщины

Аденокарцинома ПЖ Нейроэндокрин. РПЖ 1-2 стадия РПЖ 3-4 стадия РПЖ

0%

25% 20%

— 15%

10%

5%

Мужчины Женщины

Аденокарцинома ПЖ Нейроэндокрин. РПЖ 1-2 стадия РПЖ 3-4 стадия РПЖ

0% Мужчины Женщины

Аденокарцинома ПЖ Нейроэндокрин. РПЖ 1-2 стадия РПЖ 3-4 стадия РПЖ

50% 40% 30% 20% 10% 0%

Мужчины Женщины

Аденокарцинома ПЖ Нейроэндокрин. РПЖ 1-2 стадия РПЖ 3-4 стадия РПЖ

Рисунок 3. Характеристика гликемии у больных раком поджелудочной железы (РПЖ) в зависимости от пола, формы и стадии заболевания. Примечание: среди больных РПЖ частота НГН, ГПН>6,1<7,0 ммоль/л практически не различалась по полу, форме или стадии, частота ГПН>7,0 ммоль/л — по полу, форме РПЖ. Определена тенденция к более низкой частоте ГПН>7,0 ммоль/л при 1-2-й стадии, чем при 3-4-й стадии

РПЖ (р=0,088).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследование были включены 186 больных с заболеваниями ПЖ (ОП, ХП, РПЖ): 44 больных ОП — 61,4% мужчин и 38,6%, женщин; средний возраст 51,1±1,6 года; 97 больных ХП — 19,6% мужчин и 80,4% женщин; средний возраст — 54,5±1,2 года; 45 больных РПЖ — 48,9% мужчин и 51,1% женщин, средний возраст — 58,3±1,1 года. В соответствии с классификацией ОП Савельева В.С. (2004)

выявили 45,5% больных с отечным ОП и 54,5% больных с ПН. По классификации M-ANNHEIM (Schneider, 2007, цит. по [14]) в нашем исследовании больные ХП были распределены по клиническим формам: «пограничный» ХП — 45,36%, «вероятный» ХП — 42,27%, «определенный» ХП — 12,37% и по этиологии — алкогольный ХП (17,5%), билиарный ХП (79,4%), идиопатический (3,1%). У 91,1% больных РПЖ выявлена аденокарцинома ПЖ и у 8,9% — нейроэндокринный рак. Распределение больных по стадии РПЖ: 57,8% — Т1-Т2, 28,9% — Т3 и 13,3% — Т4 стадии.

Основные результаты исследования

Наиболее низкие стандартизованные по возрасту показатели ГПН определены у больных ХП (6,2±0,2 ммоль/л), чем у больных ОП (6,7±0,2 ммоль/л; р=0,041). У больных РПЖ (6,6±0,2 ммоль/л) средние уровни ГПН значительно не различались при сравнении с больными ОП (р=0,749) или ХП (р=0,092). Среди больных ОП (рис. 1) и ХП (рис. 2) средние уровни ГПН не различались по полу, этиологии и форме, среди больных РПЖ (рис. 3) — по полу, форме и стадии заболевания, р>0,05 во всех случаях. Частота НГН, ГПН>6,1<7,0 и ГПН>7,0 ммоль/л у больных ОП, ХП, РПЖ указана в табл. 1. У больных ОП норма ГП отмечена реже (31,8%), чем у больных ХП (54,6%; х2=6,3; р=0,012), между остальными группами больных, в том числе при РПЖ (48,9%), частота НГН не различалась. Внутри группы больных ОП (рис. 1) частота НГН практически не различалась по полу и этиологии: 37,0 и 23,5% у мужчин и женщин (р=0,349); 23,5 и 38,5% при алкогольном и билиарном ОП (р=0,307). При ПН (20,8%) выявлена тенденция к более низкой частоте НГН по сравнению с отечным ОП (45,0%); х2=2,9; р=0,087). Внутри группы больных ХП (рис. 2) частота НГН практически не различалась по полу и форме: 68,4 и 51,3% у мужчин и женщин (р=0,178); 41,7, 46,3, 65,95% при «определенном» ХП, «вероятном» ХП и «пограничном» ХП соответственно (р>0,05 во всех случаях). В корреляционном анализе Спир-мена определена слабая положительная связь между НГН и «пограничным» ХП (г=0,206; р=0,043). С учетом этиологии ХП выявлена тенденция к более высокой частоте НГН при алкогольном ХП (76,5%) по сравнению с билиарным ХП (50,6%), х2=3,8; р=0,053. Среди больных РПЖ (рис. 3) частота НГН не различалась по полу, форме или стадии: 54,5 и 43,5% у мужчин и женщин (р=0,458); 46,3 и 75,0% при аденокарци-номе и нейроэндокринном раке ПЖ (р=0,274); 53,8 и 42,1% при 1-2 стадии и 3-4 стадии (р=0,436).

Частота ГПН>6,1<7,0 ммоль/л значительно не различалась у больных ОП, ХП и РПЖ (табл. 1). Среди больных ОП (рис. 1) частота ГПН>6,1<7,0 ммоль/л практически не различалась по полу, этиологии, форме: 14,8 и 29,4% у мужчин и женщин (р=0,242); 23,5 и 19,2% при алкогольном и билиарном ОП (р=0,735), 15,0 и 25,0% при отечном ОП и ПН (р=0,413). Среди больных ХП (рис. 2) частота ГПН>6,1<7,0 ммоль/л практически не различалась по полу, форме: 10,5 и 9,0% у мужчин и женщин (р=0,834); 16,7, 7,3 и 9,1% при «определенном», «вероятном» и «пограничном» ХП (р>0,05 во всех случаях). У 11,7% больных билиарным ХП выявлена ГПН>6,1<7,0 ммоль/л, при алкогольном и идиопатическом ХП — не обнаружена. Среди больных РПЖ (рис. 3) частота ГПН>6,1<7,0 ммоль/л не различалась по полу, форме или стадии: 22,7 и 13% у мужчин и женщин (р=0,396); 17,1 и 25,0% при адено-карциноме и нейроэндокринном раке ПЖ (р=0,692); 23,1 и 10,5% при 1-2 стадии и 3-4 стадии (р=0,277).

Частота ГПН>7,0 ммоль/л значительно не различалась у больных ОП, ХП и РПЖ (табл. 1). Однако частота ГПН>7,0 ммоль/л у больных ОП (47,7%; t=13,5; p<0,001), ХП (36,1%; t=14,5; p<0,001) и РПЖ (33,3%; t=9,1; p<0,001) значительно превышала распространенность этого показателя в России (4,6%) [16].

Среди больных ОП (рис. 1) частота ГПН>7,0 ммоль/л практически не различалась по полу, этиологии, форме: 48,1 и 47,1% у мужчин и женщин (p=0,944); 52,9 и 42,3% при алкогольном и билиарном ОП (p=0,494), 40,0 и 54,2% при отечном ОП и ПН (р=0,349). У единственного больного с идиопатическим ОП ГПН была выше 7,0 ммоль/л. Среди больных ХП (рис. 2) частота ГПН>7,0 ммоль/л практически не различалась по полу, этиологии: 21,1 и 39,7% у мужчин и женщин (p=0,128); 23,5 и 37,7% при алкогольном и билиарном ХП (p=0,269). У больных «определенным» ХП, «вероятным» ХП и «пограничным» ХП частота ГПН>7,0 ммоль/л составила 41,7, 46,3 и 25,0% соответственно (p>0,05 при сравнении больных «определенным» и «вероятным» ХП или «определенным» и «пограничным» ХП; p=0,040 при сравнении больных «вероятным» и «пограничным» ХП). В корреляционном анализе Спирмена определена слабая отрицательная связь между «пограничным» ХП и ГПН>7,0 ммоль/л (r=-0,210; p=0,039). Среди больных РПЖ (рис. 3) частота ГПН>7,0 ммоль/л не различалась по полу: 22,7 и 43,5% у мужчин и женщин (p=0,140). Частота ГПН>7,0 у больных аденокарциномой ПЖ составила 36,6%, у всех больных нейроэндокринным раком ПЖ ГПН была ниже 7,0 ммоль/л. Определена тенденция к более низкой частоте ГПН>7,0 ммоль/л при 1-2 стадии (23,1%), чем при 3-4 стадии РПЖ (47,4%; p=0,088).

У больных ХП отмечена связь ГПН>7,0 ммоль/л с ЭкНПЖ (r=0,360, р=0,005), а у больных ОП или РПЖ — нет. Логистический регрессионный анализ (метод Enter с включением в зависимые переменные ПН, «определенного» ХП или РПЖ в 3-4 стадии и в независимые — возраста, индекса массы тела, ГПН>7,0 ммоль/л) выявил тенденцию к повышению шанса наличия 3-4 стадии РПЖ при ГПН>7,0 ммоль/л (Exp (B)=3,205; 95% ДИ 0,866-11,855; p=0,081). Результаты сравнительного анализа частот аллелей и генотипов гена TNF у больных ОП, ХП и РПЖ представлены в табл. 2. Частоты генотипов и аллелей TNF не различалась между тремя группами. Среди больных ОП отмечены гендерные особенности: у женщин в 100% случаев выявлен G/G генотип TNF, у мужчин — лишь в 55,6% случаев (х2=9,3; p=0,002). Среди больных ОП 3,7%, 40,7% лиц имели A/A и G/A генотип TNF, по этиологии и форме заболевания не выявлено различий в частоте этих генотипов. Среди больных ХП не выявлено различий в частотах аллелей и генотипов полиморфизма гена TNF по полу,

Таблица 1. Характеристика гликемии у больных острым, хроническим панкреатитом и раком поджелудочной железы

Группа больных ОП, n=44 ХП,n=97 РПЖ, n=45 P ОП и ХП P ОП и РПЖ P ХП и РПЖ

ГПН<6,1 ммоль/л 14 (31,8%) 53 (54,6%) 22 (48,9%) 0,012 0,523 0,101

ГПН>6,1<7,0 ммоль/л 9 (20,5%) 9 (9,3%) 8 (17,8%) 0,065 0,147 0,748

ГПН>7,0 ммоль/л 21 (47,7%) 35 (36,1%) 15 (33,3%) 0,190 0,750 0,167

Примечания: у больных ОП ГПН<6,1 ммоль/л выявлена реже, чем у больных ХП, у больных РПЖ не различалась. Частота ГПН>6,1<7,0 ммоль/л и ГПН>7,0 ммоль/л не различалась у больных ОП, ХП и РПЖ.

этиологии, форме, а у больных РПЖ — по полу, форме и стадии заболевания. Частоты генотипов G/G, G/A не различались у больных ОП с ожирением (66,7 и 16,7%) и без него (72,2 и 27,8%, p>0,05 в обоих случаях), у больных ХП с ожирением (84,2 и 10,5%) и без него (71,9 и 28,1%, p>0,05 в обоих случаях); A/A генотип TNF обнаружен только у больных ОП и ХП с ожирением: 16,7 и 5,3%, соответственно, р=0,379. Частоты G/A, G/G генотипов TNF не различались у больных РПЖ с ожирением (22,2 и 77,8%) и без него (24,2 и 75,8%; p>0,05 в обоих случаях).

У больных РПЖ частота аллеля Pro гена ТР53 составила 79,75%, аллеля Arg — 20,25%. Частота генотипов Arg/Arg, Arg/Pro, Pro/Pro гена ТР53 у больных РПЖ составила 2,4, 35,7, 61,9% соответственно. Частоты аллелей и генотипов полиморфизма гена ТР53 не различались в зависимости от пола больных РПЖ (табл. 3). У всех больных нейроэндокринным РПЖ выявлен генотип Arg/Pro гена TP53, у больных аденокарциномой ПЖ генотип Arg/Pro гена TP53 определен лишь в 30,8% случаев (p=0,016), в 2,6% случаев аденокарциномы ПЖ выявлен генотип Arg/Arg гена TP53, в 66,6% — генотип Pro/Pro гена TP53. При 1-2 стадии аллель Pro гена TP53 выявляли реже, чем при 3-4 стадии РПЖ (64,7 и 94,7%; p=0,003). При 1-2 стадии генотип Arg/Pro TP53 выявляли чаще (56,5 и 10,5%; p=0,002), генотип Pro/Pro — реже (39,2 и 89,5%; p=0,001), чем при 3-4 стадии.

Корреляционный анализ по Спирмену не выявил ассоциаций между полиморфизмом гена TNF и ГПН>7,0 ммоль/л среди всех обследованных больных, p>0,05 во всех случаях. Полиморфизм гена ТР53 в нашем исследовании также не был связан с нарушением углеводного обмена у больных РПЖ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

В нашем исследовании частота ГПН>7,0 ммоль/л не различалась у больных ОП, ХП и РПЖ и не была ассоциирована с риском ПН и определенным ХП, однако наличие ГПН>7,0 ммоль/л повышало риск выявления 3-4 стадии РПЖ. У больных ХП отмечена связь ГПН>7,0 ммоль/л с ЭкНПЖ.

Обсуждение основного результата исследования

Распространенность ГПН>7,0 ммоль/л среди населения России, по данным исследования ЭССЕ-РФ (2014 г.), составляет около 4,6% [16], что значительно ниже, чем частота встречаемости данного показателя при заболеваниях ПЖ: при сравнении с больными ОП в 10 раз ниже, больными ХП — 7,8 раза, РПЖ — 7,2 раза, однако диагноз данного типа СД не является общепризнанным и не включен в международную классификацию болезней. Ассоциации между заболеваниями поджелудочной железы и нарушением углеводного обмена активно изучаются. Около 20% пациентов с ОП имеют сопутствующий СД [17]; СД2 ассоциирован не только с риском ОП, но и с повышением частоты осложнений и смертности от него [18]. У больных ОП с СД наблюдается больше осложнений О 1,553; 95% ДИ 1,266-1,904; р<0,001), выше потребность в интенсивной терапии (ОК 1,799; 95% ДИ 1,442-2,243; р<0,001), более длительные сроки госпитализации (стандартная средняя разница 0,217; 95% ДИ 0,075-0,360; р=0,003), чем у больных ОП без СД [18]. Однако в нашем исследовании не получено различий в частоте СД при отечном ОП и ПН. Отмечено более высокое содержание внутрипанкреатического жира у больных

Таблица 2. Частота генотипов и аллелей полиморфизма rs1800629 (-308G/A) гена TNF у больных острым, хроническим панкреатитом и раком поджелудочной железы, %

Группа больных ОП, n=42 ХП, n=83 РПЖ n=42 РОП и ХП PP ОП и РПЖ ХП и РПЖ

Аллель G 71 (84,5%) 144 (8б,75%) 74 (88,1%) 0,б33 0,502 0,7б3

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Аллель A 13 (15,5%) 22 (13,25%) 10 (11,9%) 0,б33 0,501 0,б33

G/G генотип 30 (71,4%) б2 (74,7%) 32 (7б,2%) 0,б21 0,855 0,б20

G/A генотип 11 (2б,2%) 20 (24,1%) 10 (23,8%) 0,798 0,972 0,801

A/A генотип 1 (2,4%) 1 (1,2%) 0 0,б95 --

Примечания: у больных ОП, ХП, РПЖ частоты G/G и G/A генотипов TNF и аллелей A, G не различались, p>0,05 во всех случаях.

Таблица 3. Характеристика полиморфизма ТР53 гена у больных раком поджелудочной железы, %

Группа больных Мужчины (n=21) и женщины (n=21) с РПЖ Аденокарцинома ПЖ (n=26) и нейроэндокринный РПЖ (n=3) 1-2(n=23) и 3-4 (n=19) стадии РПЖ

Аллель Arg 26,2 и 14,3%, p=0,178 18,0 и 50,0, p=0,063 32,б и 5,3%, p=0,003

Аллель Pro 73,8 и 85,7%, p=0,178 82,0 и 50,0, p=0,063 б7,4 и 94,7%, p=0,003

Arg/Arg генотип 4,8 и 0% 2,б и 0,0% 4,3 и 0,0%

Arg/Pro генотип 42,9 и 28,6%, p=0,334 30,8 и 100,0%, p=0,016 5б,5 и 10,5%, p=0,002

Pro/Pro генотип 52,3 и 71,4%, p=0,204 бб,б и 0,0% 39,2 и 89,5%, p=0,001

Примечания: у больных РПЖ отмечены различия в частоте генотипов Arg/Pro по форме РПЖ и генотипов Pro/Pro (в 2,3 раза чаще при 3-4 стадии, чем при 1-2), Arg/Pro (в 5,3 раза реже при 3-4 стадии, чем при 1-2 стадии РПЖ) гена TP53.

ОП с СД (10,2±1,2%) по сравнению с больными ОП без СД (9,2±1,7%) и группой контроля (7,9±1,9%) [19]. Коморбид-ность СД по сердечно-сосудистым заболеваниям, ожирению, почечной недостаточности повышает риск ОП [18]. Распространенность СД у пациентов с ХП, составляющая 30-40%, увеличивается при наличии других факторов (потребление алкоголя, длительный анамнез ХП, операции на ПЖ) [4]; у 40-50% больных ХП СД не выявляется и через 10-15 лет от начала ХП [20]. Развитие СД на фоне ХП неблагоприятно сказывается на течении основного заболевания. Частота обострений ХП возрастает в среднем на 36,7%, длительность рецидивов — на 27,8%, а число дней нетрудоспособности — на 37% [21]. Кроме этого, нами выявлена ассоциация ГПН>7,0 ммоль/л с ЭкНПЖ у больных ХП. Ассоциация СД с повышенным риском РПЖ изучена в ряде исследований. В систематическом обзоре (анализ 88 независимых исследований) общий итоговый показатель относительного риска (ОР) РПЖ среди больных СД составил 1,97 (95% ДИ 1,78-2,18) [8]. В одних исследованиях отмечен наиболее высокий риск РПЖ при впервые выявленном СД и показано снижение риска РПЖ с увеличением продолжительности СД. В других исследованиях повышенные риски РПЖ регистрируются у больных СД с 10-летним анамнезом болезни [22].

Резюме дополнительного результата исследования

У больных ОП при разделении по полу аллель А гена TNF-a чаще встречается у мужчин. У больных РПЖ выявлены различия в частоте генотипов полиморфизма гена ТР53 по форме и стадии болезни.

Обсуждение дополнительного результата

исследования

Клинические исследования показывают противоречивые результаты связи полиморфизма rs1800629 (-308G/A) гена TNF с рисками воспалительных заболеваний ПЖ. В одних работах получены данные о связи полиморфизма TNF с тяжестью ОП [23], в других — нет [24]. Имеются данные о связи генотипа G/A TNF с риском развития нетяжелой формы ОП (OR=1,81, 95% ДИ 1,02-3,23, p=0,04) при отсутствии влияния на риск развития ПН; эти результаты авторы объяснили вероятным отсутствием влияния полиморфизма -308G/A гена TNF на формирование деструктивных изменений в ПЖ [25]. Однако в экспериментальном исследовании делеция гена TNF была связана со снижением отека ПЖ на 30-40% и с некрозом около половины ацинарных клеток при ОП [26]. В исследовании M. Bendicho (2005) не выявлено ассоциаций полиморфизма TNF с ХП [27]. В другом исследовании показано, что полиморфизм TNF не был связан с наследственным или идиопатическим ХП [28]. Однако K. Manjari и соавт. (2014) выявили значительную связь полиморфизма гена TNF с ХП. Авторами обнаружено различие в -308G/A полиморфизме гена TNF у больных ХП по сравнению с группой контроля (0R=2,001; 95% ДИ 1,33-3,005; p<0,0001); кроме того, авторы заявили, что полиморфизм TNF можно рассматривать как один из биологических маркеров повышенного риска развития ХП [29]. Мутация гена ТР53 часто встречается при РПЖ, при этом белок р53 утрачивает не только опухоль-супрессивные функции, но и оказывает стимулирующее влияние на развитие РПЖ [30]. В экспе-

риментальном исследовании показано относительное увеличение поглощения глюкозы опухолью при мутации TP53 по сравнению с наличием гена без мутации [31]. По данным исследования Y. Hori и соавт. (2015), частоты генотипов полиморфизма P72R гена ТР53 при аде-нокарциноме ПЖ составили: 65,6% Pro/Pro, 28,1% Arg/ Pro и 6,25% Arg/Arg [32], что согласуется с нашими результатами по частоте соответствующих генотипов ТР53 (61,9, 35,7, 2,4%). Общая выживаемость в исследовании существенно не различалась между больными РПЖ с Pro/Pro и другими генотипами гена TP53 (p=0,471): медиана выживаемости больных с Pro/Pro и другими генотипами составила 638 дней (95% ДИ, 504-978) и 752 дня (95% ДИ, 631-1291) [32].

Ограничения исследования

Ограниченность результатов исследования может быть связана с неравномерным распределением по полу среди больных ХП (из 97 больных ХП 19,6% мужчин и 80,4% женщин). В исследовании не изучены базальный и стимулированный уровни С-пептида, аутоантитела к инсулину, глютаматдекарбоксилазе, тирозинфосфа-тазе, поверхностным антигенам, транспортеру цинка, не проводился пероральный глюкозотолерантный тест.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, во многих исследованиях показана ассоциация СД с заболеваниями ПЖ, что обусловлено тесной анатомической связью между экзокринной и эндокринной частью ПЖ. В одних исследованиях показано влияние полиморфизмов TNF, ТР53 на СД, в других—на заболевания ПЖ. В нашей работе не подтвердилась гипотеза о том, что ОП является главной причиной развития СД, вызванного заболеваниями экзокринной части ПЖ, так как частота ГПН>7,0 ммоль/л не различалась у больных ОП, ХП и РПЖ. Кроме того, ГПН>7,0 не была ассоциирована с риском ПН и «определенного» ХП, однако определена тенденция повышения шанса наличия 3-4-й стадии РПЖ с ГПН>7,0 ммоль/л. Связь ГПН>7,0 ммоль/л с ЭкНПЖ была выявлена для ХП, что подтверждает результаты экспериментальных исследований о неразрывной взаимосвязи экзокринной и эндокринной частей ПЖ, при ОП и РПЖ такие ассоциации не выявлены. Полиморфизм -308G/A гена TNF не различался у больных ОП, ХП или РПЖ и не был ассоциирован с нарушением углеводного обмена. Полиморфизм 72Arg/Pro гена TP53 у больных РПЖ не был ассоциирован с нарушением углеводного обмена.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена по Государственному заданию в рамках бюджетной темы «Эпидемиологический мониторинг состояния здоровья населения и изучение молекуляр-но-генетических и молекулярно-биологических механизмов развития распространенных терапевтических заболеваний в Сибири для совершенствования подходов к их диагностике, профилактике и лечению» № АААА-А17-117112850280-2.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Григорьева И.Н. — концепция и дизайн исследования, анализ данных, написание текста; Ефимова О.В. — сбор и обработка материала, анализ данных, написание текста; Гураже-ва А.А. — проведение генетического исследования, анализ данных; Максимов В.Н. — проведение генетического исследования, анализ данных.

Благодарности. Авторы выражают благодарность и глубокую признательность Т.С. Суворовой, кандидату медицинских наук, доценту кафедры внутренних болезней Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации за помощь в сборе материала.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Petrov MS, Yadav D. Global epidemiology and holistic prevention of pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(3):175-184. doi: https://doi.org/10.1038/s41575-018-0087-5

2. Wang W, Guo Y, Liao Z, et al. Occurrence of and risk factors for diabetes mellitus in Chinese patients with chronic pancreatitis. Pancreas. 2011;40(2):206-212. doi: https://doi.org/10.1097/mpa.0b013e31820032ae

3. Hart PA, Bellin MD, Andersen DA, et al. Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1(3):226-237.

doi: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(16)30106-6

4. Goodarzi MO, Nagpal T, Greer P, et al. Genetic Risk Score

in Diabetes Associated With Chronic Pancreatitis Versus Type 2 Diabetes Mellitus. Clin Transl Gastroenterol. 2019;10(7):e00057. doi: https://doi.org/10.14309/ctg.0000000000000057

5. Andriulli A, Ippolito AM, Festa V, et al. Exocrine Pancreatic Insufficiency, as Assessed by Fecal Elastase-1 Levels, in Diabetic Patients: An Estimate of Prevalence in Prospective Studies. J. Diabetes Metab. 2014;5:379. doi: https://doi.org/10.4172/2155-6156.1000379

6. Даминова Л.Т., Муминова С.У. Сахарный диабет и экзокринная недостаточность поджелудочной железы (обзор литературы) // Международный эндокринологический журнал. — 2018. —

Т. 14. — №1. — С. 55-59. [Daminova LT, Muminova SU. Diabetes mellitus and exocrine pancreatic insufficiency (review of literature). International Endocrinology Journal. 2018; 14(1):55-59. (In Ukraine)]. doi: https://doi.org/10.22141/2224-0721.14.1.2018.127093

7. Можейко Л.А. Влияние сахарного диабета на экзокринную деятельность поджелудочной желеы. Часть 1. Морфофункциональные изменения экзокринной части поджелудочной железы при сахарном диабете // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. — 2016. — № 1. — С. 17-16. [Mozheiko LA Influence of diabetes mellitus on exocrine pancreatic. Part 1. Morphofunctional changes of the exocrine pancreas in diabetes mellitus. Journal of Grodno State Medical University. 2016;1:17-16. (In Belarus)].

8. Biadgo B, Abebe M. Type 2 Diabetes Mellitus and

Its Association with the Risk of Pancreatic Carcinogenesis: A Review Korean. J Gastroenterol. 2016;67(4):168-177. doi: https://doi.org/10.4166/kjg.2016.67.4.168

9. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Body-mass index

and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371(9612):569-578. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60269-X

10. Машарипова Ю.К., Шамсутдинова М.И. Хронический панкреатит: цитокины и клиническое течение // Вестник науки и образования. — 2019. — Т. 19. — №73. — С. 49-53. [Masharipova YuK, Shamsutdinova МХ. Chronic pancreatitis: cytokines system and clinical course. Bulletin of science and education. 2019;19(73):49-53 (In Russ.)].

11. van den Berg FF, Kempeneers MA, van Santvoort HC, et al. Metaanalysis and field synopsis of genetic variants associated with

the risk and severity of acute pancreatitis. BJSOpen. 2020;4(1):3-15. doi: https://doi.org/10.1002/bjs5.50231

12. Jamil K, Jayaraman A, Ahmad J, et al. TNF-alpha -308G/A

and -238G/A polymorphisms and its protein network associated with type 2 diabetes mellitus. Saudi J Biol Sci. 2017;24(6):1195-1203. doi: https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2016.05.012

13. Kung C-P, Murphy ME. The role of the p53 tumor suppressor

in metabolism and diabetes. J Endocrinol. 2016;231(2):R61-R75. doi: https://doi.org/10.1530/J0E-16-0324

14. Григорьева И.Н. Острый и хронический панкреатит. — Новосибирск: Издательство Наука; 2011. [Grigor'eva IN. Acute and chronic pancreatitis. Novosibirsk: Publishing company Science; 2011. (In Russ.)].

15. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Клинические рекомендации (Вып. 9) // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №S1. — С. 1-144. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu, et al. Standards of specialized diabetes care. Diabetes Mellitus. 2019;22(S1):1-144 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1

16. Муромцева Г.А., Концевая А.В., Константинов В.В., и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. —

2014. — Т. 13. — №6. — С. 4-11. [Muromtseva GA, Kontsevaya AV, Konstantinov VV, et al. Prevalence of risk factors for noncommunicable diseases in the Russian population in 2012-2013. The results of the study ESSE-RF. Cardiovascular therapy and prevention. 2014;13(6):4-11. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2014-6-4-11

17. Nawaz H, O'Connell M, Papachristou GI, et al. Severity and natural history of acute pancreatitis in diabetic patients. Pancreatology. 2015;15:247-252. doi: https://doi.org/10.1016/j.pan.2015.03.013

18. Miko A, Farkas N, Garami A, et al. Preexisting Diabetes Elevates Risk of Local and Systemic Complications in Acute Pancreatitis. Systematic Review and Meta-analysis. Pancreas. 2018;47(8):917-923. doi: https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000001122

19. Singh RG, Cervantes A, Kim JU, et al. Intrapancreatic Fat Deposition and Visceral Fat Volume Are Associated With the Presence of Diabetes After Acute Pancreatitis.

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2019;316(6):G806-G815. doi: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00385.2018

20. Amadife MU, Muogbo DC. Chronic calcific pancreatitis presenting with stunting and diabetes mellitus. Niger J. Clin. Pract. 2008;11(3):254-246.

21. Куницына М.А., Кашкина Е.И. Особенности клинического течения и качества жизни больных хроническим панкреатитом при развитии сахарного диабета // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2011. — Т. 7. — №1. — С. 87-91. [Kunitsyna МА, Kashkina EI. Features of clinical course and quality of life in patients with chronic pancreatitis and diabetes mellitus. Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2011;7(1):87-91. (In Russ.)]

22. Elena JW, Steplowski E, Yu K, et al. Diabetes and risk of pancreatic cancer: a pooled analysis from the pancreatic cancer cohort consortium. Cancer Causes Control. 2013;24(1):13-25. doi: https://doi.org/10.1007/s10552-012-0078-8

23. Лутфарахмнов И.И., Миронов П.И., Тихонов А.С. Взаимосвязь полиморфизма гена фактора некроза опухоли альфа

с развитием гнойно-септических осложнений тяжелого острого панкреатита // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2017. — Т. 2. — №12. — С. 145-149. [Lutfarakhmanov II, Mironov PI, Tikhonov AS. Relationship between of tumor necrosis factor alpha gene polymorphism and the development of purulent septic complications of severe acute pancreatitis. Medical Bulletin of the North Caucasus. 2017;2(12):145-149. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14300/mnnc.2017.12041

24. Tukiainen E, Kylanpaa ML, Puolakkainen P, et al. Polymorphisms of the TNF, CD14, and HSPA1B genes in patients with acute alcohol-induced pancreatitis. Pancreas. 2008;37(1):56-61.

doi: https://doi.org/10.1097/MPA.0b013e31815d9bad

25. Самгина Т.А., Бушуева О.Ю., Иванов В.П. Связь промоторного полиморфизма-308G>A гена фактора некроза опухоли с тяжестью течения острого панкреатита у русской популяции жителей курской области // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2014. — Т. 9. — №109. — С. 17-21. [Samgina TA, Bushueva OYu, Ivanov VP. The relationship of promoter polymorphism-308G>A gene for tumor necrosis factor with the severe consequences of acute pancreatitis

in the Russian population of the Kursk region. Experimental and clinical gastroenterology 2014;9(109):17-21 (In Russ.)].

26.

27.

29.

Perides G, Weiss ER, Michael ES, et al. TNF-a-dependent Regulation of

Acute Pancreatitis Severity by Ly-6C Monocytes in Mice. J Biol Chem.

2011;286(15):13327-13335. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M111.218388 30.

Bendicho MT, Guedes JC, Silva NN, et al. Polymorphism of cytokine

genes (TGF-beta1, IFN-gamma, IL-6, IL-10, and TNF-alpha) in

patients with chronic pancreatitis. Pancreas. 2005;30(4):333-336.

doi: https://doi.org/10.1097/01.mpa.0000161809.24284.33 31.

Schneider A, Pogue-Geile K, Barmada MM, et al. Hereditary, familial, and

idiopathic chronic pancreatitis are not associated with polymorphisms

in the tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) promoter region or the

TNF receptor 1 (TNFR1) gene. Genetics in Medicine. 2003;5(2):120-125. 32.

doi: https://doi.org/: 10.1097/01.gim.0000055199.32817.CA

Manjari K, Jyothy A, P. Kumar AP, et al. A single-nucleotide

polymorphism in tumor necrosis factor-a (-308 G/A)

as a biomarker in chronic pancreatitis. Gene. 2014;539(2):186-189.

doi: https://doi.org/10.1016Zj.gene.2014.02.014

Stojanovic N, Hassan Z, Wirth M, et al. HDAC1 and

HDAC2 Integrate the Expression of p53 Mutants

in Pancreatic Cancer. Oncogene. 2017;36(13):1804-1815.

doi: https://doi.org/10.1038/onc.2016.344

Rajeshkumar NV, Dutta P, Yabuuchi S, et al. Therapeutic

Targeting of the Warburg Effect in Pancreatic Cancer Relies

on an Absence of p53 Function. Cancer Res. 2015;75(16):3355-3364.

doi: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-0108

Hori Y, Miyabe K, Yoshida M, et al. Impact of TP53 Codon

72 and MDM2 SNP 309 Polymorphisms in Pancreatic

Ductal Adenocarcinoma. PLoSOne. 2015;10(3):e0118829.

doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118829

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

*Ефимова Ольга Васильевна, м.н.с., врач-гастроэнтеролог [Olga V. Efimova, junior research associate, gastroenterologist]; адрес: Россия, 630089, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, д. 175/1 [address: 175/1, B. Bogatkova street, Novosibirsk, 630089, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1874-8458; eLibrary SPIN: 7447-9338; e-mail: [email protected]

Григорьева Ирина Николаевна, д.м.н., профессор [Irina N. Grigor'eva, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0069-7744; eLibrary SPIN: 7198-3163; e-mail: [email protected] Гуражева Анна Александровна, м.н.с. [Anna A. Gurazheva, junior research associate]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1547-624X; eLibrary SPIN: 2414-5401; e-mail: [email protected] Максимов Владимир Николаевич, д.м.н., профессор [Vladimir N. Maksimov, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7165-4496; eLibrary SPIN: 9953-7867; e-mail [email protected]

ЦИТИРОВАТЬ:

Григорьева И.Н., Ефимова О.В., Гуражева А.А., Максимов В.Н. Частота гипергликемии и полиморфизм генов TNF и TP53 у больных острым панкреатитом, хроническим панкреатитом, раком поджелудочной железы // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №6. — С. 511-520. doi: https://doi.org/10.14341/DM12439

TO CITE THIS ARTICLE:

Grigor'eva IN, Efimova OV, Gurazheva AA, Maksimov VN. Frequency of hyperglycemia and polymorphism of TNF and TP53 genes in patients with acute pancreatitis, chronic pancreatitis, pancreatic cancer. Diabetes Mellitus. 2021;24(6):511-520. doi: https://doi.org/10.14341/DM12439

ОЦЕНКА РИСКА РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА У ПАЦИЕНТОВ С ПОДАГРОЙ НА ОСНОВЕ ШКАЛЫ РШРШБС

© О.В. Желябина*, M.C. Елисеев, М.Н. Чикина, T.C. Паневин

Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва

ОБОСНОВАНИЕ. Подагра ассоциируется с высокой частотой сахарного диабета 2 типа (ЗД2).

ЦЕЛЬ. Рассчитать риск ^2 по шкале FINDRISC, оценить чувствительность и специфичность шкалы у пациентов с подагрой по результатам проспективного наблюдения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В проспективное одноцентровое исследование включены 444 пациента c подагрой старше 18 лет (49 женщин, 395 мужчин), не имеющих ОД Длительность наблюдения варьировала от 2 до 8 лет. Исходно рассчитывали риск развития ^2 по российской версии шкалы FINDRISC. Риск развития ^2 оценивался как низкий при суммарном счете (CC) <7 баллов, слегка повышенный — от 7 до 11, умеренный — от 12 до 14, высокий — от 15 до 20 и очень высокий — >20 баллов. Для оценки валидности использования шкалы FINDRISC были проведены анализ чувствительности, специфичности, построение ROC-кривой с определением площади под кривой. Определяли наличие и количество подкожных тофусов, количество приступов артрита за последний год, число пораженных суставов за время болезни, сывороточные уровни креатинина, мочевой кислоты, C-реактивного белка, гликированного гемоглобина.

РЕЗУЛЬТАТЫ. За 5,бб [2,б9; 7,б4] года наблюдения ^2 развился у 108 пациентов (24,3%). По шкале FINDRISC низкий риск выявлен у 1б (4%), слегка повышенный — у 187 (42%), умеренный — у 98 (22%), высокий — у 80 (18%), очень высокий — у б3 (14%) пациентов. Наиболее часто встречающимися факторами риска ^2, входящими в FINDRISC, были индекс массы тела >25 кг/м2 — 85,б%, прием гипотензивных препаратов — 81,3%, возраст старше 45 лет—70,5% пациентов. Чувствительность и специфичность шкалы FINDRISC составили 52,8 и бб,3% соответственно. ^гласно этим данным, качество модели было оценено как среднее. У пациентов, имевших умеренный/высокий/очень высокий риск (n=228), значимо чаще, чем у пациентов с низким или слегка повышенным риском (n=177), выявлялись подкожные тофусы (42,9% vs 31,1% (р=0,014)), сывороточный уровень мочевой кислоты <300 мкмоль/л. ОД2 развился у 33,3% пациентов с умеренным/высоким/очень высоким риском и у 18,1% пациентов с низким или слегка повышенным риском (p=0,0002).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Шкала FINDRISC может обладать достаточной чувствительностью (52,8%) и специфичностью (бб,3%) и применяться для расчета риска ОД2 у пациентов с подагрой.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: подагра; сахарный диабет; факторы риска; ожирение; гиперурикемия; шкала FINDRISС

ASSESSMENT OF THE RISK OF DEVELOPING TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN PATIENTS WITH GOUT BASED ON THE FINDR^ SCALE

© Olga V. Zhelyabina*, Maksim S. Eliseev, Mariya N. Chikina, Taras S. Panevin V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia

BACKGROUND: Gout is associated with a high incidence of type 2 diabetes mellitus (T2DM).

AIM: To calculate the risk of T2DM on the FINDRISC scale, to assess the sensitivity and specificity of the scale in patients with gout based on the results of prospective follow-up.

MATERIALS AND METHODS: A prospective single-center study included 444 patients with gout over 18 years of age (49 women, 395 men) without diabetes. The duration of follow-up ranged from 2 to 8 years. Initially, the risk of developing diabetes mellitus 2 was calculated according to the Russian version of the FINDRISC scale. The risk of developing T2DM was assessed as «low» with a total score (CC) <7 points, slightly increased — from 7 to 11 points, moderate — from 12 to 14 points, high — from 15 to 20 points, and very high — >20 points. To assess the validity of using the FINDRISC scale, an analysis of sensitivity, specificity, construction of the ROC curve with the determination of the area under the curve was carried out. The presence and number of subcutaneous tophi, the number of arthritis attacks over the last year, the number of affected joints during the illness, serum levels of creatinine, uric acid, hs-CRP, glycated hemoglobin were determined.

RESULTS: Over 5.66 [2.69; 7.64] years of follow-up, T2DM developed in 108 patients (24.3%). On the FINDRISC scale, low risk was found in 16 (4%), slightly increased in 187 (42%), moderate in 98 (22%), high in 80 (18%), very high in 63 (14%). The most common risk factors (RF) for T2DM included in FINDRISC were BMI> 25 kg / m2 — 85.6% of patients, taking antihypertensive drugs — 81.3% of patients, age over 45 years in 70.5% of patients. The sensitivity and specificity of the FINDRISC scale were

© Endocrinology Research Centre, 2021_Received: 07.09.2021. Accepted: 01.12.2021_BY NC ND

52.8% and 66.3%, respectively. According to these data, the quality of the model was assessed as moderate. 9% vs 31.1% (p = 0.014)), serum MK level <300 ^mol / L. Developed type 2 diabetes 33.3% of patients with moderate / high / very high risk 18.1% of patients with low or slightly increased risk (p = 0.0002).

CONCLUSION: The FINDRISC scale can have sufficient sensitivity (52.8%) and specificity (66.3%) and can be used to calculate the risk of T2DM in patients with gout.

KEYWORDS: gout; diabetes mellitus; risk factors; obesity; hyperuricemia; FINDRISС scale

Улучшение диагностики и внедрение в практику новых принципов терапии подагры, направленных на достижение и поддержание целевого уровня мочевой кислоты (МК), привели к возможности полного контроля над болезнью у большинства пациентов [1]. Однако высокая частота выявления у пациентов с подагрой сопутствующих заболеваний, приводящих вкупе с воздействием гиперурикемии (ГУ) к увеличению смертности и снижению качества жизни, требуют от врача знаний как о диагностике и лечении собственно подагры, так и сопутствующих патологий [2]. Так, подагра ассоциируется с высокой, по некоторым данным, в 2-3 раза превышающей популяционную, частотой сахарного диабета 2 типа (СД2) [3]. Предполагают, что в основе дисбаланса метаболизма глюкозы при подагре лежит нарушение секреции инсулина и чувствительности к нему периферических тканей под действием традиционных факторов риска (ФР) диабета [4]. Кроме того, рассматривается возможность негативного влияния на развитие диабета и его осложнений собственно подагры и свойственной ей ГУ [5]. Примечательно, однако, что результаты исследований, посвященных изучению роли ГУ в генезе СД2 продемонстрировали дифференцированную связь между исходным уровнем МК сыворотки и развитием СД2 [6]. С одной стороны, метаанализ показал, что риск СД2 повышается на 6-17% на каждый прирост на 1 мг/дл сывороточного уровня МК [7]. С другой — МК тесно связана с другими факторами риска СД2, особенно с ожирением, что затрудняет установление того, действительно ли наблюдаемые ассоциации независимы; кроме того, недавние рандомизированные исследования продемонстрировали, что генетические локусы, связанные с ГУ, не влияют на прогнозирование риска диабета [8]. В любом случае СД2 при подагре является важным предиктором сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений, а также поражения почек [9], что делает актуальным своевременное выявление пациентов с высоким риском его развития и проведение у них первичной профилактики нарушений углеводного обмена. Международная федерация диабета и Российская ассоциация эндокринологов рекомендуют применять для оценки риска развития СД2 шкалу FINDRISC (Diabetes Risk Assessment Form), валидированную во многих странах, включая Россию [10-11]. На сегодняшний день шкала FINDRISC является надежным инструментом, позволяющим выявить группу риска развития СД2 на популяционном уровне [12]. Однако, несмотря на простоту метода, для стратификации риска СД2 у пациентов с подагрой она ранее не использовалась.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить распространенность факторов риска развития СД2 у пациентов с подагрой, рассчитать у них 10-летний риск развития СД2 типа с помощью шкалы FINDRISC, а также оценить ее чувствительность и специфичность.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн проведения

Проведено одноцентровое проспективное нерандомизированное исследование.

Условия проведения

В исследование включались пациенты с подагрой, обращающиеся в Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой».

Критерии соответствия

Критериями включения были возраст старше 18 лет, диагноз подагры по критериям S. Wallace и соавт. Критериями исключения являлись наличие СД, беременность. Для выставления диагноза СД2 использовались критерии диагностики Всемирной Организации Здравоохранения 1999 гг.

Описание вмешательства

Данные на каждого пациента заносили в индивидуальную регистрационную карту на визитах, динамическое наблюдение осуществлялось не реже 1 раза в 2 года, охватывало период от 2 до 8 лет.

Оценивались антропометрические параметры: рост, масса тела, окружность талии (ОТ), индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 24,9 кг/м2 расценивался как нормальный, от 25 до 29,9 кг/м2 — соответствовал избыточной массе тела, >30 кг/м2 — ожирению. Абдоминальное ожирение (АО) диагностировалось при ОТ >94 см у мужчин и >80 см у женщин. Определяли наличие и количество подкожных тофусов, количество приступов за прошедший год, число пораженных суставов за время болезни.

Лабораторные исследования включали определение сывороточного уровня холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина, МК, С-реактивного белка, гликиро-ванного гемоглобина.

Риск развития в последующие 10 лет СД2 у пациентов с подагрой оценивали по российской версии шкалы FINDRISQ включающей такие факторы, как возраст, избыточная масса тела, АО, СД у родственников, отсутствие достаточной физической активности, несбалансированное питание, прием гипотензивных препаратов (как эквивалент артериальной гипертензии), эпизоды гипергликемии в анамнезе. Пациенты самостоятельно заполняли опросник, ответ на каждый из восьми вопросов оценивался в баллах, затем вычислялся суммарный счет (СС), который соответствовал определенному риску развития СД2 в ближайшую декаду жизни («низкий», «слегка повышенный», «умеренный», «высокий» и «очень высокий»). Риск развития СД2 оценивался как «низкий» при СС <7 баллов, «слегка повышенный» — от 7 до 11 баллов, «умеренный» — от 12 до 14 баллов, «высокий» — от 15 до 20 баллов и «очень

высокий» — >20 баллов (максимально возможная сумма баллов — 26) [13].

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом НИИ ревматологии (протокол №9 от 24.03.2011 г.), все пациенты подписали информированное согласие.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием методов параметрической и непараметрической статистики прикладных программ Statistica 12.0 (StatSoft. Inc., США). Для качественных признаков представлены абсолютные и относительные величины (n, %), для количественных — медиана, 25-й и 75-й перцентили. При сравнении двух независимых групп по количественным признакам применяли критерий Манна-Уитни, по качественным — х2. Взаимосвязь признаков оценивали с использованием критерия ранговой корреляции Спирмена (r). Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Для оценки валид-ности использования шкалы в отношении повышения выявляемости нарушений углеводного обмена были проведены расчет чувствительности, специфичности, построение ROC-кривой с определением площади под кривой.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включены 444 пациента (49 женщин, 395 мужчин) c подагрой, Исходная характеристика больных представлена в табл. 1.

Наиболее часто встречающимися традиционными ФР развития СД2, входящими в FINDRISC, у пациентов с подагрой были избыточная масса тела (по ИМТ) — у 380 (85,6%) пациентов, прием гипотензивных препаратов — у 361 (81,3%) пациента, возраст старше 45 лет — у 313 (70,5%) пациентов. Распространенность других ФР оказалась следующей: АО — у 253 (56,9%) пациентов, отягощенная наследственность — у 99 (22,3%) пациентов, несбалансированное питание — у 344 (77,5%) пациентов, эпизоды гипергликемии в анамнезе — у 245 (55,2%) пациентов. После подсчета баллов по шкале FINDRISC пациенты были распределены на 5 групп в зависимости

0,00 0,25 0,50 0,75

1 - Специфичность

1,00

Рисунок 1. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности развития сахарного диабета 2 типа от баллов по шкале FINDRISC.

от количества набранных баллов (табл. 2). Так, оказалось, что лишь у 4% пациентов риск был низким, тогда как высоким и очень высоким — почти у трети (32%).

За период наблюдения СД2 развился у 108 пациентов (24,3%), умерли 34 пациента, отказались от дальнейшего наблюдения 5 пациентов.

При оценке зависимости вероятности выявления развития СД2 от количества баллов по шкале FINDRISC с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рис. 1).

Площадь под ROC-кривой составила 0,626±0,032; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,562-0,690. Полученная модель была статистически значимой (p<0,001). Пороговое значение функции (1) в точке cut-off составляло 13 баллов — значения функции, равные или превышающие данное значение, соответствовали прогнозу высокого риска СД2. Чувствительность шкалы FINDRISC составила 52,8%, специфичность — 66,3%.

Пациенты с развившимся ОД2 за период наблюдения чаще имели исходно высокий и очень высокий риск по шкале FINDRISC, чем не развившие ОД2 — 22,9% vs 44,4% (p<0,05). Напротив, лиц с умеренным риском выявлено в 2 раза больше среди пациентов, не развивших ОД2 (p<0,001). Cравнение результатов стратификации риска развития ОД2 по шкале FINDRISC у пациентов, развивших (n=108) и с не развившимся ОД2 (n=297) в процессе наблюдения, представлено на рис. 2.

100,0-1

Степени риска по шкале Findrisk

■ Низкий риск

Слегка повышенный риск Умеренный риск Высокий риск Очень высокий риск

Не развитие СД2 Развитие СД2

СД2 за период наблюдения Рисунок 2. Сравнение результатов стратификации риска развития сахарного диабета 2 типа по шкале FINDRISС.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.