CC BY
0
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
https://doi.org/10.26347/1607-2499202203-04005-009
CAR T И CAR NK - КЛЕТКИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ
Значительная смертность от онкологических заболеваний побуждает научно-медицинское сообщество к разработке новых методов противоопухолевого лечения. Особенно это актуально для пожилых пациентов, так как из-за общей слабости и наличия выраженной сопутствующей патологии им часто противопоказаны стандартные схемы терапии. Одной из новейших разработок является клеточная терапия с использованием генетически-модифи-цированных лимфоцитов больного, экспрессирующих химерные антигенные рецепторы (CAR) к специфическим опухолевым антигенам. Благодаря высокой эффективности данного метода в США и Европе уже одобрены препараты CAR-терапии для клинического применения при некоторых онкогематологических заболеваниях. В настоящем обзоре систематизированы данные об эффективности и безопасности CAR-клеточной терапии (на основе T- и NK-клеток) пожилых пациентов с гемобластозами.
Ключевые слова: гемобластозы, CAR T-клеточная терапия, CAR NK-клеточная терапия, химерный антигенный рецептор, адоптивная терапия, иммунотерапия
Для цитирования: Грибкова И.В. CAR T и CAR NK - клетки для лечения гемобластозов у пожилых пациентов. Клиническая геронтология. 2022; 28 (3-4): 5-9. https://doi.org/ 10.26347/1607-2499202203-04005-009.
CAR-T AND CAR-NK CELLS IN THE TREATMENT OF HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES IN OLDER PATIENTS
Significant mortality from cancer prompts the scientific and medical community to develop new methods of treatment. This is especially true for older patients, since, due to general weakness and the presence of severe concomitant pathology, standard therapy regimens are often contraindicat-ed for them. One of the newest developments is cell therapy using genetically modified lymphocytes expressing chimeric antigen receptors (CAR) to specific tumor antigens. Due to the high efficiency of this method, preparations of CAR-therapy have already been approved for clinical use in the USA and Europe for some hematological cancers. This review summarizes the data on the efficacy and safety of CAR-cell therapy (based on T- and NK-cells) in older patients with he-matological malignancies.
Keywords: hematological malignancies, CAR-T cell therapy, CAR-NK cell therapy, chimeric antigen receptor, adoptive therapy, immunotherapy
For citation: Gribkova I. CAR-T and CAR-NK cells in the treatment of hematological malignancies in older patients. Clin Gerontol. 2022; 28 (3-4): 5-9. https://doi.org/10.26347/ 1607-2499202203-04005-009.
И.В. Грибкова
ГБУ «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы», Российская Федерация, Москва
Irina Gribkova
Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia
ВВЕДЕНИЕ
Гемобластозы - опухолевые заболевания кроветворной и лимфатической ткани. В структуре заболеваемости они составляют около 4,8% всех злокачественных новообразований в России, при этом наиболее часто встречаются у пожилых людей с пиком заболеваемости в возрасте
60 лет и старше [1]. Традиционно схемы лечения гемобластозов включали химио- и лучевую терапию, а также трансплантацию стволовых клеток. В последнее десятилетие за счет достижений в диагностике и терапии этих заболеваний было достигнуто существенное улучшение результатов лечения. К новым терапевтическим подходам относятся введение моноклональных анти-
тел и иммуномодулирующих препаратов [2,3]. Однако пожилые пациенты с рецидивами или рефрактерной формой заболевания по-прежнему имеют плохой прогноз [4,5]. Из-за преклонного возраста и множества сопутствующих заболеваний им часто противопоказаны курсы интенсивной химиотерапии или процедура трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, которые являются стандартными подходами второй линии терапии. Таким больным необходимы новые эффективные методы лечения. Одной из новейших разработок является клеточная терапия с использованием генетически-модифицированных лимфоцитов больного, экспрессирующих химерные антигенные рецепторы (CAR) к специфическим опухолевым антигенам [6,7].
Схема CAR-терапии
Метод основан на извлечении иммунных клеток (Т-лимфоцитов и NK-клеток (натуральных киллеров)) периферической крови пациента, их модификации с целью приобретения ими противоопухолевых свойств, последующей экспансии модифицированных клеток и реинфузии их пациенту. Схема производства CAR-клеток состоит из нескольких этапов. На первом этапе из крови пациента выделяют лейкоциты, чтобы затем их активировать и размножить в лаборатории. После этого в них доставляют ген, кодирующий конструкцию CAR, с использованием ретрови-русных или лентивирусных векторов, и генерируются CAR-клетки. На последнем этапе CAR-клетки размножают и возвращают в организм пациента. Этот производственный процесс обычно занимает не менее 2-3 недель. Поэтому в период производства CAR-клеток часто проводится промежуточная химиотерапия, позволяющая избежать быстрого прогрессирования заболевания и поддержать общее состояние пациента [6,7].
Химерный антигенный рецептор (САR)
Молекула САR имеет сложное строение и представлена следующими частями, каждая из которых выполняет определенную функцию:
- таргетный домен, полученный из одноцепо-чечного вариабельного домена (scFv) монокло-нального антитела, необходим для поиска и узнавания опухолевой клетки. Этот домен нацелен на опухолеспецифический антиген (например, CD 19
для B-клеточных гемобластозов, BCMA для множественной миеломы);
- внутриклеточный домен, расположенный непосредственно на внутренней поверхности мембраны иммунной клетки, обеспечивает уничтожение опухолевой клетки при контакте с ней. Данный домен состоит из следующих частей: активирующего сигнального домена, CD3Z, полученного из T- клеточного рецептора, отвечающего за синтез молекул перфорина и гранзимов, вызывающих апоптоз опухолевой клетки, а также один или несколько костимулирующих доменов, таких как CD28 или 4-1BB, способствующих пролиферации лимфоцитов и дополнительно активирующих их работу, продлевая срок их жизни в крови [6,7].
Эффективность САR Т-терапии
Наиболее успешными на сегодняшний день являются результаты терапии гемобластозов CAR T- клетками. Благодаря высокой эффективности Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило препараты CAR T-клеточной терапии для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной лим-фомой (3 препарата: одобрение к применению в 2017, 2018, 2021 г.), с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой (одобрение к применению в 2021 г.), рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой (одобрение к применению в 2020 г.) и рецидивирующей или рефрактерной множественной миело-мой (ММ) (одобрение к применению в 2021 г.). В крупных клинических исследованиях частота общего ответа (ЧОО) при рецидивирующей/рефрактерной неходжкинской лимфоме составляла 83%, при этом полный ответ (ПО) наблюдали у 58% пациентов [8]. Терапия пациентов с фолликулярной лимфомой привела к ЧОО - 94%; ПО -80% [9]. Исследование CAR T-клеточной терапии пациентов с мантийноклеточной лимфомой [10] показало следующие результаты: ЧОО - 93%; ПО - 67%. В исследованиях CAR Т-клеточной терапии пациентов с ММ частота общего ответа составила 73% при полном ответе у 33% пациентов [11].
По сравнению с этими данными эффективность CAR T-клеточной терапии при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ) оказалась ниже:
частота полной ремиссии составляла 20-30% [12,13]. Данный факт связывают с наличием у пациентов с ХЛЛ иммунной модуляции, снижающей эффективность CAR Т-клеточной терапии. Однако последние исследования показали, что хорошие клинические результаты можно получить и у пациентов с ХЛЛ благодаря комбинации CAR T-клеток с ибрутинибом [14].
Безопасность CAR Т-терапии
В клинических исследованиях были выявлены побочные эффекты, некоторые из которых могут быть опасны для жизни. К наиболее распространенным побочным эффектам относятся В-лимфопения, синдром цитокинового шторма (СЦШ) и нейротоксичность. Наиболее опасным из них является СЦШ. Он появляется на 2-5-й день от начала терапии и при 3-4-й степени тяжести требует лечения антагонистом рецептора IL-6 тоцилизумабом и кортикостероидами [15]. Основные побочные эффекты CAR-терапии представлены в табл. 1.
CAR NK-терапия
Таким образом, несмотря на достигнутые успехи, CAR Т-клеточная терапия имеет определенные ограничения, обусловленные серьезными побочными эффектами, трудностями производства CAR Т-клеток индивидуально для каждого пациента и др., которые особенно актуальны, когда речь идет о пожилых пациентах. Данные проблемы могут быть решены путем внедрения CAR-технологий в другие клетки иммунной системы - натуральные киллеры (NK-клетки). CAR NK-клетки, могут оказаться более безопасной терапией из-за уменьшенной продолжительности жизни NK-клеток и из-за разницы цитокинов, которые продуцируют Т- и NK-клет-ки [16]. Другим их преимуществом является то, что CAR NK-клетки можно использовать в виде аллогенных материалов, поскольку перенос ал-логенных NK-клеток не приводит к реакции «трансплантат против хозяина». Производство готового к употреблению продукта на основе CAR NK-клеток для универсального лечения па-
Таблица 1
Основные побочные эффекты CAR-терапии
Побочный эффект
Проявление
Терапия
В-лимфопения
Синдром цитокино-вого шторма (СЦШ)
Нейротоксичность
Гипогаммаглобулинемия
Лихорадка, нарушение дыхательной функции, тахикардия, гипотензия, генерализованные отеки, нарушение сознания, может приводить к полиорганной недостаточности и летальному исходу
Спутанность сознания, делирий, афазия, миоклонус, судороги, галлюцинации, возможно опасное для жизни осложнение - отек мозга
Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином Тоцилизумаб и кортикостероиды (при средней и тяжелой степени СЦШ)
Обычно проходит спонтанно, но требуется тщательный мониторинг пациента
Заболевание Оценка ответа Выживаемость Источник
Диффузная В-крупноклеточная лимфома ЧОО 83%; ПО, 58% ВБП, 44% (12 мес); [8]
(анти СD19-CAR Т-клетки) ОВ, 52% (18 мес)
Фолликулярная лимфома (анти СD19-CAR Т-клетки) ЧОО - 94%; ПО - 80%; ВБП - 74%; ОВ - 93% [9]
(12 мес)
Множественная миелома (анти BCMA-CAR Т-клетки) ЧОО, 73%; ПО, 33%; Медиана ВБП, 8,8 мес; [11]
Без МОЗ, 26% ОВ, 78% (12 мес)
Мантийноклеточная лимфома (анти СD19-CAR ЧОО, 93%; ПО, 67% ВБП, 61%; ОВ, 83% [10]
Т-клетки) (12 мес)
Хронический лимфоцитарный лейкоз (анти СD19-CAR ЧОО, 44%; ПО, 28% медиана ВБП, 1 мес; [13]
Т-клетки) медиана ОВ, 64 мес
Хронический лимфоцитарный лейкоз или неходжкинс- ЧОО, 73%; ПО, 64% - [18]
кая лимфома (CAR NK-клеточная терапия)
Примечание. Обозначения: ПО - полный ответ; без МОЗ - без минимального остаточного заболевания; ЧОО - частота общего ответа; ОВ -общая выживаемость; ВБП - выживаемость без прогрессирования.
Таблица 2
Эффективность CAR-клеточной терапии взрослых пациентов с гемобластозами
циентов могло бы значительно увеличить скорость введения, в то время как производство CAR Т-клеток индивидуально для каждого пациента и занимает много времени.
В настоящее время CAR NK-клетки в основном изучаются в моделях на животных, но уже появляются небольшие клинические исследования. В работе [17] с участием пациентов с рецидивирующей и рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) не было продемонстрировано очевидной клинической эффективности, однако это первое клиническое исследование показало, что эту терапию можно безопасно использовать у пациентов с ОМЛ с высокой опухолевой нагрузкой. CAR NK-клеточная терапия пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ или неходжкинской лимфомой привела к ответу у 73% пациентов, при этом у 64% была достигнута полная ремиссия. Введение CAR NK-клеток не было связано с развитием каких-либо серьезных токсических эффектов. Ответы были быстрыми и наблюдались в течение 30 дней после инфузии [18].
Результаты эффективности CAR-клеточной терапии суммированы в табл. 2.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Терапия лимфоцитами с химерными антигенными рецепторами является активно развивающимся разделом иммунотерапии гемобластозов. Уже достигнутые клинические результаты применения данного метода показывают перспективность его использования при онкогематоло-гических заболеваниях, чаще встречающихся у пожилых людей. Первые препараты CAR T-тера-пии уже одобрены для лечения взрослых пациентов с В-клеточной лимфомой, фолликулярной лимфомой, мантийноклеточной лимфомой и множественной миеломой. Однако необходимо дальнейшее изучение и развитие метода для улучшения производства CAR Т-клеток, устранения острой токсичности, увеличения эффективности. Как показали первые клинические исследования, CAR NK-клетки имеют большие перспективы в качестве новой платформы клеточной иммунотерапии онкогематологических заболеваний и обладают потенциалом для создания готовых продуктов, которые могут быть легко доступны и безопасны для клинического использования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Каприн А.Д. и др. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М., 2020.
2. Salles G, et al. Rituximab in B-cell hematologic malignancies: A review of 20 years of clinical experience. Adv Ther. 2017; 34 (10): 2232-2273. https://doi.org/10.1007/s12325-017-0612-x
3. Mori Y, et al. Phase I/II study of bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone treatment for relapsed and refractory multiple myeloma. Int J Hematol. 2020; 111 (5): 673-680. https://doi.org/10.1007/s12185-020-02833-w
4. Anderson MA, et al. Clinicopathological features and outcomes of progression of CLL on the BCL2 inhibitor venetoclax. Blood. 2017; 129 (25): 3362-3370. https:// doi.org/10.1182/blood-2017-01-763003
5. Feugier P, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin. Oncol. 2005; 23: 4117-4126. https://doi.org/10.1200/JC0.2005.09.131
6. Грибкова И.В., Завьялов А.А. Терапия Т-лимфоцитами с химерным антигенным рецептором (CAR) В-клеточ-ной неходжкинской лимфомы: возможности и проблемы. Вопросы онкологии. 2021; 67 (3): 350-360.
7. Грибкова И.В., Завьялов А.А. CAR Т-клетки для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2021; 14 (2): 225-30. https:// doi.org/10.21320/2500-2139-2021-14-2-225-230
8. Locke FL, et al. Long-term safety and activity of axi-cabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019; 20: 31-42. https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(18)30864-7
9. Jacobson C, et al. Primary analysis of Zuma-5: a phase 2 study of axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) in patients with relapsed/refractory (R/R) indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL). Blood; 2020; 136: 40-41. https://doi.org/ 10.1182/blood-2020-136834
10. Strati P, et al. Prognostic impact of corticosteroids on efficacy of chimeric antigen receptor T-cell therapy in large B-cell lymphoma. Blood. 2021; 137 (23): 3272-3276. https://doi.org/10.1182/blood.2020008865
11. Munshi NC, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2021; 384 (8): 705-716. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2024850
12. Zou Y, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cell therapy in chronic lymphocytic leukemia. J Hematol Oncol. 2018; 11 (1): 130. https://doi.org/10.1186/s13045-018-0676-3
13. Geyer MB, et al. Safety and tolerability of conditioning chemotherapy followed by CD19-targeted CAR T cells for relapsed/refractory CLL. JCI Insight. 2019; 5 (9): e122627. https://doi.org/10.1172/jci.insight.122627
14. Gill SI, et al. Prospective clinical trial of anti-CD19 CAR T cells in combination with ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia shows a high response rate. Blood. 2018; 132: 298. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-115418
15. Roex G, et al. Chimeric Antigen Receptor-T-Cell Therapy for B-Cell Hematological Malignancies: An Update of the Pivotal Clinical Trial Data. Pharmaceutics. 2020; 12 (2): 194. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12020194
16. Wang L, et al. Chimeric antigen receptor (CAR)-modified NK cells against cancer: Opportunities and challenges. Int
Immunopharmacol. 2019; 74: 105695. https://doi.org/ 10.1016/j.intimp.2019.105695
17. Tang X, et al. First-in-man clinical trial of CAR NK-92 cells: safety test of CD33-CAR NK-92 cells in patients with relapsed and refractory acute myeloid leukemia. Am J Cancer Res. 2018; 8 (6): 1083-1089.
18. Liu E, et al. Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors. N Engl J Med. 2020; 382 (6): 545-553. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910607
REFERENCES
1. Kaprin AD. [Malignant neoplasms in Russia in 2019 (morbidity and mortality)]. Moscow, 2020. Russian.
2. Salles G, et al. Rituximab in B-cell hematologic malignancies: A review of 20 years of clinical experience. Adv Ther. 2017; 34 (10): 2232-2273. https://doi.org/10.1007/s12325-017-0612-x
3. Mori Y, et al. Phase I/II study of bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone treatment for relapsed and refractory multiple myeloma. Int J Hematol. 2020; 111 (5): 673-680. https://doi.org/10.1007/s12185-020-02833-w
4. Anderson MA, et al. Clinicopathological features and outcomes of progression of CLL on the BCL2 inhibitor venetoclax. Blood. 2017; 129 (25): 3362-3370. https:// doi.org/10.1182/blood-2017-01-763003
5. Feugier P, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin. Oncol. 2005; 23: 4117-4126. https://doi.org/10.1200/JC0.2005.09.131
6. Gribkova IV, Zavyalov AA. [Chimeric antigen receptor T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma: opportunities and challenges]. Problems in Oncology. 2021; 67 (3): 350-360. Russian.
7. Gribkova IV, Zavyalov AA. [CAR-T cells for the treatment of chronic lymphocytic leukemia: literature review]. Clinical Oncohematology. 2021; 14 (2): 225-30. https://doi.org/ 10.21320/2500-2139-2021-14-2-225-230. Russian.
8. Locke FL, et al. Long-term safety and activity of axi-cabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019; 20: 31-42. https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(18)30864-7
9. Jacobson C, et al. Primary analysis of Zuma-5: a phase 2 study of axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) in patients with relapsed/refractory (R/R) indolent non-Hodgkin lympho-
ma (iNHL). Blood; 2020; 136: 40-41. https://doi.org/ 10.1182/blood-2020-136834
10. Strati P, et al. Prognostic impact of corticosteroids on efficacy of chimeric antigen receptor T-cell therapy in large B-cell lymphoma. Blood. 2021; 137 (23): 3272-3276. https://doi.org/10.1182/blood.2020008865
11. Munshi NC, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2021; 384 (8): 705-716. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2024850
12. Zou Y, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cell therapy in chronic lymphocytic leukemia. J Hematol Oncol. 2018; 11 (1): 130. https://doi.org/10.1186/s13045-018-0676-3
13. Geyer MB, et al. Safety and tolerability of conditioning chemotherapy followed by CD19-targeted CAR T cells for relapsed/refractory CLL. JCI Insight. 2019; 5 (9): e122627. https://doi.org/10.1172/jci.insight.122627
14. Gill SI, et al. Prospective clinical trial of anti-CD19 CAR T cells in combination with ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia shows a high response rate. Blood. 2018; 132: 298. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-115418
15. Roex G, et al. Chimeric Antigen Receptor-T-Cell Therapy for B-Cell Hematological Malignancies: An Update of the Pivotal Clinical Trial Data. Pharmaceutics. 2020; 12 (2): 194. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12020194
16. Wang L, et al. Chimeric antigen receptor (CAR)-modified NK cells against cancer: Opportunities and challenges. Int Immunopharmacol. 2019; 74: 105695. https://doi.org/ 10.1016/j.intimp.2019.105695
17. Tang X, et al. First-in-man clinical trial of CAR NK-92 cells: safety test of CD33-CAR NK-92 cells in patients with relapsed and refractory acute myeloid leukemia. Am J Cancer Res. 2018; 8 (6): 1083-1089.
18. Liu E, et al. Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors. N Engl J Med. 2020; 382 (6): 545-553. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910607
Благодарнось: Выражаю огромную благодарность проф. Завьялову А.А. за ценные комментарии, данные им в процессе подготовки рукописи.
Поступила 17.11.2021 Принята к опубликованию 22.01.2022 Received 17.11.2021 Accepted 22.01.2022
Сведения об авторе
Грибкова Ирина Владимировна - к.б.н., ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», Российская Федерация, 115088 г. Москва, Шарикоподшипниковская улица, д. 9. Тел.: 8(495)530-12-89. E-mail: igribkova@yandex.ru ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7757-318X, eLibrary SPIN-код 1559-3870.
About the author
Irina V. Gribkova - Ph.D. in Biology, leading researcher in the Research and Clinical Department, Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia. E-mail: igribkova@yandex.ru ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7757-318X, eLibrary SPIN-код 1559-3870.
Конфликт интересов: Автор заявляет об отсутствии возможных конфликтов интересов. Финансирование: источника финансирования статьи нет. The author declares no competing interests. Funding: the study had no funding.
