CC BY
156
Будесонид в лечении аллергических заболевании дыхательных путей
Ф.И. Петровский, Н.П. Княжеская
Аллергические заболевания дыхательных путей - одни из наиболее распространенных патологических состояний во всех возрастных группах. В настоящее время число больных бронхиальной астмой (БА) составляет около 300 млн., и предполагается, что в течение следующих двух десятилетий заболеваемость БА существенно возрастет [1]. Аллергический ринит (АР) является глобальной медицинской проблемой и входит в число 10 наиболее частых причин обращения за медицинской помощью на амбулаторном этапе [2].
Основой фармакотерапии аллергических заболеваний дыхательных путей является применение глюкокортикостероидов (ГКС) - ингаляционных и интраназальных. ГКС показаны в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами при персистирующем течении БА, а также при среднетяжелом-тяжелом АР [3, 4].
Возможность местного (ингаляционного и интрана-зального) применения ГКС при аллергических заболеваниях дыхательных путей начали изучать практически одновременно с началом использования этого класса лекарственных средств. Однако оказалось, что местное введение гидрокортизона или дексаметазона либо вызывает незначительный клинический эффект, либо приводит к развитию побочных реакций, характерных для системного применения этих препаратов. Было очевидно, что эффективный и безопасный ГКС для ингаляционного или интраназального введения должен обладать существенно большей липо-фильностью, большей ГКС-активностью и подвергаться более полному метаболизму при первом прохождении через печень, что могло бы обеспечить не только высокую терапевтическую эффективность, но и безопасность при длительном применении. В дальнейшем были созданы препараты, отвечающие этим требованиям, и в настоящее время для терапии аллергических заболеваний дыхательных путей наиболее широко используются следующие ГКС:
• беклометазона дипропионат (БДП);
• будесонид;
• мометазона фуроат (МФ);
• флутиказона пропионат (ФП).
В целом можно говорить о том, что все эти препараты имеют сходные фармакологические свойства, однако не-
Федор Игоревич Петровский - докт. мед. наук, зав. кафедрой аллергологии и клинической иммунологии Ханты-Мансийского государственного медицинского института.
Надежда Павловна Княжеская - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии ФУВ РГМУ.
которые их фармакокинетические различия, безусловно, заслуживают внимания. Данный обзор посвящен фармакологическим свойствам одного из наиболее используемых ГКС - будесонида. Благодаря низкой липофильнос-ти, способности образовывать конъюгаты с жирными кислотами, высокой ГКС-активности и выраженному метаболизму при первом прохождении через печень будесонид является своего рода “золотым стандартом” среди интраназальных и ингаляционных ГКС.
Липофильность будесонида меньше по сравнению с другими современными ГКС, применяемыми для лечения заболеваний дыхательных путей, включая БДП, ФП и МФ [5, 6]. Теоретически, чем выше липофильность, тем с большей эффективностью ГКС будет попадать внутрь клетки и оказывать свое фармакологическое действие. Однако слизистые оболочки дыхательных путей покрыты слоем слизи, сквозь который менее липофильные препараты будут диффундировать быстрее, а значит, теоретически, окажутся более эффективными. Вероятно, более высокая скорость диффузии сквозь слой слизи актуальна только в отношении слизистой оболочки носа, для которой характерна большая в сравнении с бронхами скорость обновления слизи. Меньшая липофильность будесонида, как полагают, служит причиной его большей клинической эффективности при АР по сравнению с ФП и МФ (при использовании водных суспензий) [7-9]. Кроме того, было установлено, что при круглогодичном АР применение будесонида сопровождается значительно более быстрым уменьшением симптоматики в сравнении с ФП (36 и 60 ч) и более выраженным влиянием на заложенность носа [7].
Уникальной особенностью будесонида является его способность подвергаться этерификации - образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры в 21-м положении) с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой) [10-12]. Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофиль-ностью, которая на 2-3 порядка превышает таковую ФП, БДП и МФ (таблица) [5, 6, 10, 11].
Благодаря конъюгации с длинноцепочечными жирными кислотами будесонид способен длительное время задерживаться внутри клеток, формируя своеобразное фармакологически неактивное депо [11, 12]. Высвобождаясь из связи с жирными кислотами и оставаясь при этом внутри клетки, будесонид может связываться с рецептором и оказывать фармакологическое действие. Было показано, что в сравнении с ФП будесонид задерживается в ткани трахеи и главных бронхов крысы значительно дольше: через 24 ч после интратрахеального введения его концентрация в тканях была почти в 40 раз выше (рис. 1) [10].
Фармакокинетические и фармакодинамические свойства топических ГКС
Фармакологические свойства Будесонид (будесонида 21-олеат) БДП (17-БМП*) ФП МФ
Аффинность к рецептору 935 53 (1345) 1800 1235
Этерификация Да Нет Нет Нет
Относительная липофильность** 1 (2500-4000#) 39,8 3,2-7,9# 2,0
Связывание с белками плазмы, % 88 87 90 98
Период полувыведения, ч 2,8 0,5 (6,5) 11-14 4,5
Объем распределения, л 183 20 (424) 318 Н. д.##
Клиренс, л/ч 84 15 (120) 69 53,5
* Беклометазона 17-монопропионат.
** Липофильность будесонида принята за 1. #По разным данным.
## Нет данных.
Длительная задержка в ткани легких, безусловно, важна: при интратрахеальном введении препарата крысам за 6 ч до провокации липополисахаридом будесонид значительно (примерно в 2 раза) снижал синтез фактора некроза опухоли а в сравнении с ФП и с хлоридом натрия, т.е. сохранялся в легких в концентрации, достаточной для выраженного противовоспалительного действия [12]. Благодаря этой особенности будесонид является одним из немногих ГКС, которые эффективны при применении 1 раз в день - как при БА, так и при АР
Интенсивность образования эфиров будесонида неодинакова в разных тканях. При внутримышечном введении препарата крысам в мышечной ткани этерифицирует-ся около 10% препарата, а в легочной - 30-40%, тогда как при интратрахеальном введении этерифицируется не менее 70% будесонида, а в плазме его эфиры не определяются [12]. Таким образом, будесонид обладает выраженной селективностью в отношении ткани легких.
Липофильность может влиять и на способность препарата оказывать системное действие. Для более липофиль-
Рис. 1. Динамика содержания будесонида и ФП в ткани трахеи и главных бронхов крысы после интратрахеаль-ного введения.
ных препаратов характерен значительный объем распределения, что теоретически может сопровождаться большим риском развития системных нежелательных эффектов. Объем распределения - это гипотетический объем жидкостей организма, необходимый для равномерного распределения введенной дозы лекарственного препарата в концентрации, равной его концентрации в сыворотке крови. Чем больше объем распределения, тем лучше препарат проникает в ткани и внутрь клеток и тем больше его период полувыведения. Другими словами, ГКС с большей липофильнос-тью в целом будут эффективнее (особенно при ингаляционном применении), но при этом могут иметь худший профиль безопасности.
Вне связи с жирными кислотами будесо-нид отличается наименьшей липофильностью среди основных ингаляционных и интраназальных ГКС (БДП, ФП, МФ) и, следовательно, имеет меньший объем распределения [5, 6]. Этому способствует также незначительная этерификация препарата в мышечной ткани (которая определяет значительную долю распределения препарата в организме) и отсутствие липофильных эфиров в системной циркуляции [12]. Принимая во внимание то, что доля свободного будесонида, не связанного с белками плазмы, около 12%, а период полувыведения составляет всего 2,8 ч [5], можно предполагать, что системная активность препарата будет незначительной. Вероятно, именно этим объясняется меньшее воздействие будесонида на синтез эндогенного кортизола в сравнении с более липо-фильными препаратами (при применении в высоких дозах) [13, 14].
Эти свойства будесонида, безусловно, будут оказывать влияние на принятие клинического решения о выборе ГКС. Будесонид является единственным ингаляционным ГКС, чья эффективность и безопасность были подтверждены в значительном количестве исследований у детей в возрасте от 6 мес [15, 16]. Необходимо также отметить, что буде-сонид является единственным препаратом этой группы, который относится к категории B (нет доказательств риска применения при беременности) по классификации FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США). К этой же категории относятся кромогликат натрия и недокромил натрия, известные своей исключительно высокой безопасностью.
Будесонид отличается высоким сродством к ГКС-ре-цептору и высокой местной ГКС-активностью. Вместе с тем было показано, что ГКС-активность будесонида и его клиническая эффективность при БА несколько меньше, чем у ФП и МФ, и сопоставима с БДП. Причиной этого может быть очень высокая активность ферментов, катализирующих образование фармакологически неактивных эфиров будесонида [10, 12]. Насыщения ГКС-рецептора не наблюдается при применении будесонида в концентрациях, на несколько порядков превышающих необходимую для 50% насыщения рецептора [10, 12]. Таким образом, благодаря конъюгации с длинноцепочечными жирными кислотами
о
сп
Будесонид п = 319 ФП п = 322
п = 210 п= 172
12
п = 95 п = 103
24
п = 37 п = 51
36
Продолжительность применения, мес
Рис. 2. Изменения скорости линейного роста (число стандартных отклонений - SD) по сравнению с должной у детей с БА при применении ФП и будесонида.
будесонид обладает умеренной ГКС-активностью, а не образующие подобных соединений препараты вызывают ответ, прямо пропорциональный концентрации и зависящий только от аффинности ГКС. Выраженная ГКС-активность означает не только лучший эффект, но также и больший риск развития нежелательных явлений. Вполне возможно, что в основе высокой безопасности будесонида также лежит и вышеуказанная особенность препарата. Вместе с тем нельзя сказать, что будесонид обладает низкой клинической эффективностью. В эквивалентных дозах будесонид не уступает ни одному из прочих ингаляционных ГКС, применяемых при БА, а интраназальный будесонид (в отличие от некоторых других ГКС) эффективен не только при АР, но также при аденотонзиллярной гипертрофии и полипозном риносинусите, в том числе и при использовании 1 раз в день [17, 18].
Таким образом, будесонид является высокоактивным препаратом и благодаря своей низкой липофильности (в ряду других топических ГКС) и уникальной способности образовывать эфиры с длинноцепочечными жирными кислотами преимущественно в ткани легких действует именно там, где это необходимо, причем длительно.
Общая системная биодоступность интраназальных и ингаляционных ГКС определяется той частью дозы препарата, которая попала в системный кровоток с поверхности слизистой оболочки, и частью проглоченной дозы, которая не была метаболизирована при первом прохождении через печень (оральная биодоступность). Оказывает терапевтическое действие в легких (или в слизистой оболочке носа) и в последующем попадает в системный кровоток в активном состоянии 10-50% дозы препарата [5, 6]. Эта фракция зависит от эффективности доставки препарата в легкие или его липофильности при интраназальном применении. Проглатывается 50-90% дозы препарата, и конечная системная биодоступность этой фракции опре-
деляется интенсивностью последующего метаболизма в печени с образованием соединений, не обладающих ГКС-активностью [5, 6]. Будесонид (наряду с ФП и МФ) относится к ГКС с интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень, но МФ и БДП (в отличие от будесонида и ФП) при этом образуют метаболиты, сохраняющие ГКС-активность [19, 20]. Например, ГКС-активность продуктов метаболизма МФ в несколько раз превышает активность дексаметазона [21]. Нельзя недооценивать системную биодоступность проглоченной фракции ГКС и интенсивность превращения препарата в неактивные соединения: так, предполагается, что относительно невысокая степень метаболизма служит одной из возможных причин большей системной активности БДП в сравнении с другими ГКС даже при его интраназальном применении в относительно небольших дозах [22].
Когда обсуждается безопасность интраназальных и ингаляционных ГКС, в первую очередь речь идет о потенциальной способности этих препаратов приводить к изменению минеральной плотности костной ткани, снижению скорости линейного роста у детей и синтеза кортизола. Наиболее чувствительным к действию топических ГКС показателем является скорость линейного роста у детей, поскольку, как было показано в многочисленных исследованиях, изменения минеральной плотности костной ткани и синтеза кортизола наблюдаются только при применении препаратов (ФП и будесонида) в высоких дозах, тогда как снижение скорости линейного роста отмечалось даже при применении низких и средних доз [23, 24]. По всей вероятности, отличия будесонида от ФП и МФ по эффекту первого прохождения через печень не имеют существенного клинического значения. Так, было показано, что при применении ФП и будесонида в низких и средних дозах у детей с БА в возрасте 5-9 лет (на момент включения в исследование) наблюдается одинаковое уменьшение скорости линейного роста в течение первого года применения препаратов с последующим компенсаторным его увеличением (рис. 2) [25].
Таким образом, будесонид сочетает в себе все свойства, необходимые ГКС для ингаляционного или интраназаль-ного применения: благодаря умеренной липофильности бу-десонид быстро проникает в слизистую оболочку, за счет конъюгации с жирными кислотами длительно задерживается в ткани легких, при этом обладает высокой ГКС-активно-стью и отличным профилем безопасности. В настоящее время в России зарегистрированы препараты будесонида как для ингаляционного (пульмикорт, Тафен Новолайзер, бенакорт), так и для интраназального применения (Тафен Назаль, бенарин). Сочетание благоприятных фармакологических свойств и наличие нескольких лекарственных форм делают будесонид универсальным средством для терапии аллергических заболеваний дыхательных путей. >
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
