CC BY
110
31astafiev.qxd 22.05.2009 16:26 Раде 31
Бронхоконстрикция, вызванная
1 о о
физическом нагрузкой
^ Н.Г. Астафьева
Саратовский государственный медицинский университет
Физическая активность является одним из главнейших атрибутов жизнедеятельности человека. Еще со времен Аристотеля известно, что “жизнь требует движения”. Однако сейчас приходится наблюдать низкие уровни физической активности населения. В одном из самых масштабных исследований (более 165 тыс. человек) физической активности жителей США было показано, что около трети опрошенных неактивны физически. Среди лиц без признаков бронхиальной астмы (БА) неактивны физически 27%, а среди пациентов с БА — 30%. Одна из главных причин отказа астматиков от физических нагрузок — отсутствие врачебных рекомендаций по объему повседневной физической активности, занятиям физкультурой и спортом.
Для многих больных БА физическая нагрузка — важный фактор обострения болезни, а иногда единственный триггер бронхиальной обструкции. Клиническая ситуация, при которой бронхоспазм возникает после физической нагрузки и самостоятельно разрешается спустя 30—45 мин, носит название бронхиальной астмы физического напряжения (или физического усилия). Более корректным и предпочтительным является термин “бронхоконстрикция, вызванная физической нагрузкой” (БФН), поскольку сама по себе физическая нагрузка не вызывает заболевание, а только провоцирует бронхоконстрикцию у больных с уже имеющейся БА. БФН — это одно из проявлений гиперчувствительности дыхательных путей, а не особая форма БА. Европейским респираторным обществом предлагается следующее определение: “БФН — это острое преходящее сужение просвета дыхательных путей, возникающее во время или чаще после физической нагрузки”.
Неправильная оценка врачами БФН, ошибочное толкование терминов “физическая бронхиальная астма”, “бронхиальная астма физического напряжения”, “бронхиальная астма физического усилия”, неполные представления о механизмах этого состояния приводят к неоправданным попыткам ограничивать физическую активность пациентов.
БФН служит индикатором плохого контроля БА. Так, в исследованиях, оценивавших уровень контроля БА, было показано, что ограничения при занятиях спортом испытывают в Западной Европе 42% пациентов с БА, в США — 48%, в России — 50%. Эти цифры хотя и отражают значимость проблемы переносимости физических нагрузок у больных БА, но не дают полного представления о распространенности БФН.
Проблема БФН особенно актуальна для детей и подростков, а также высококлассных спортсменов, и в настоящей публикации основное внимание будет сосредоточено именно на этих группах пациентов.
Эпидемиология
Эпидемиологические исследования показывают, что распространенность БФН среди больных с установленным диагнозом БА составляет 70—90%, а в общей популяции у 12—15% людей можно предполагать развитие состояний, подобных БФН. Однако достоверную информацию о распространенности БФН получить сложно, так как существуют проблемы диагностики и неправильной оценки БФН врачами и пациентами (особенно детьми).
Дети и, прежде всего, подростки нередко скрывают симптомы своей болезни. Даже при выполнении диагностических тестов
-------------------Лечебное дело 2.2006
после стандартной физической нагрузки на тредмиле они неправильно оценивают симптомы БФН по визуальной аналоговой шкале и шкале Ликерта. Нет корреляции между восприятием одышки детьми по визуальным шкалам и изменениями объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). Родители тоже неверно судят о влиянии физической нагрузки на симптомы БА у детей: их восприятие этого влияния не совпадает с оценками детей по визуальным шкалам, объективными симптомами или показателями функции внешнего дыхания (ФВД).
Главными ошибками врачей при ведении пациентов с БФН являются неадекватная диагностика, неоправданное стремление ограничить больного в физической активности, использование для лечения методов с недоказанной эффективностью, не обоснованных с патогенетических позиций.
Патогенез
В основе патогенеза БФН лежат затраты энергии дыхательных путей на нагревание и увлажнение воздушного потока. Вдыхание сухого и холодного воздуха увеличивает вероятность появления БФН, в то время как вдыхание теплого и увлажненного воздуха уменьшает этот риск. При вдыхании сухого воздуха происходит подсушивание и охлаждение слизистой оболочки дыхательных путей за счет избыточного испарения жидкости. Низкая температура воздуха усиливает охлаждение слизистой, что вызывает реактивную гиперемию, отек, обструкцию.
Под влиянием названных факторов происходит высвобождение медиаторов из определенных клеток слизистой оболочки (прежде всего, тучных клеток): гистамина, лейкотриенов С4, D4, аденозина и др. Сходные медиаторные механизмы описаны для анафилаксии, вызванной физической нагрузкой. В редких случаях патогенетические механизмы могут быть дополнены участием гастроэзофагеального рефлюкса.
Лечебное дело 2.2006-------------------
Клиническая картина и диагноз
У большинства больных БА под влиянием физической нагрузки развивается типичная клиническая картина БФН с ощущением тяжести в грудной клетке, появлением свистящего дыхания, одышки и кашля. Симптомы возникают, как правило, в конце физической нагрузки и могут прогрессировать после ее завершения. Симптомы достигают своего максимума через 8—15 мин после завершения нагрузки и проходят самостоятельно в течение часа.
В последующие 4 ч после нагрузки может наблюдаться рефрактерный период, во время которого физические упражнения вызывают менее выраженную бронхокон-стрикцию. Полагают, что формирование рефрактерного периода может быть связано с высвобождением простагландинов (Е2), оказывающих частичный протектив-ный эффект.
Диагноз БФН основывается на данных анамнеза, клинического обследования и ФВД (включая провокационные тесты и подтверждение обратимой обструкции дыхательных путей). Существуют стандартизированные протоколы провокационных тестов, в том числе и для педиатрической практики.
Ведение пациентов с БФН
Рекомендации по ведению пациентов с БФН предусматривают проведение адекватной фармакотерапии и обеспечение рационального режима физической активности. Больные не должны избегать физических нагрузок, их надо поощрять к занятиям спортом. Тренировки при адекватной температуре и влажности окружающего воздуха снижают частоту и тяжесть БФН. Рекомендуется по возможности проводить занятия в теплом помещении с достаточной влажностью, обязательно использовать лекарственные препараты для оптимального контроля БА. В холодную погоду пациентам лучше дышать через прикрытые шар-
Астма физического усилия
фом рот и нос, может оказаться полезным вдыхание теплого воздуха в течение последних 10 мин тренировки.
Фармакотерапия БФН включает препараты для базисной терапии БА и профилактические препараты, направленные на предупреждение собственно БФН. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), в том числе новые бесфреоновые аэрозоли в низких дозах (например, беклометазона дипропионат с пропеллентом гидрофторалканом), эффективно предупреждают БФН у детей.
Профилактика БФН осуществляется препаратами различных фармакологических групп. К препаратам первой линии относят ингаляционные Р2-агонисты короткого действия (КД) — 2 дозы перед физической нагрузкой (некоторым больным требуется не менее 4 доз) и кромоны (кромогликат или не-докромил натрия по 2—4 дозы за 15—20 мин до нагрузки). Как правило, требуется комбинация 4 ингаляций Р2-агониста КД и 4 ингаляций кромонов (особенно у спортсменов).
В качестве перспективной альтернативы для профилактической фармакотерапии БФН рассматриваются антилейкотриено-вые препараты, блокаторы кальциевых каналов, пероральные Р2-агонисты, агонисты а-адренорецепторов. Менее эффективны метилксантины и антихолинергические препараты. Современные исследования показывают, что ингаляции фуросемида, гепарина или простагландина Е2 тоже могут оказывать защитное действие по отношению к БФН. Однако эти препараты нуждаются в дополнительном сравнении с Р2-агонистами. Таким образом, на сегодняшний день Р2-агонисты остаются наиболее широко используемыми препаратами для предотвращения БФН.
Для профилактики БФН могут назначаться не только Р2-агонисты КД, но и Р2-агонисты длительного действия (ДД). Особенно актуально использование Р2-аго-нистов ДД в профилактике БФН у детей. Это обусловлено, во-первых, тем, что у детей часто возникают непредвиденные эпи-
зоды интенсивной физической нагрузки. Во-вторых, дети при необходимости сделать одновременно несколько ингаляций (для эффективной профилактики БФН надо вдохнуть 2 дозы Р2-агониста и 2 дозы кромона за 15—20 мин до нагрузки) демонстрируют низкий комплайнс. В-третьих, у них сложнее прогнозировать воздействие сухого холодного воздуха при выходе на улицу, которое сильнее провоцирует БФН. Кроме того, тяжесть БФН зависит от циркадных ритмов, что еще больше затрудняет прогноз возникновения БФН в течение дня. Таким образом, Р2-агонисты ДД могут рассматриваться как оптимальные препараты для профилактики БФН у детей, способные обеспечить протективный эффект в течение целого дня (10—12 ч).
Из-за медленного начала действия саль-метерол не назначается для купирования острых приступов, в том числе БФН. Фор-мотерол, обладающий и быстрым началом действия (близким к сальбутамолу), и большой длительностью эффекта (как и у саль-метерола — 12 ч), может быть препаратом выбора для пациентов, которые пользуются одновременно Р2-агонистами КД и ДД.
Имеющиеся публикации демонстрируют определенные преимущества формоте-рола (Форадила) в профилактической терапии БФН. Препарат обладает такими важными фармакологическими свойствами, как быстрое начало и большая продолжительность эффекта, высокий профиль безопасности и отсутствие отрицательного взаимодействия с Р2-агонистами КД.
Сравнение протективного действия в отношении БФН различных Р2-агонистов показало, что формотерол, сальметерол, тер-буталин в течение 60 мин после стандартной провокации физической нагрузкой оказывают достоверный положительный эффект по сравнению с плацебо. У отдельных пациентов бронхорасширяющий эффект формо-терола был выше, чем у сальметерола.
В двойном слепом плацебоконтролируе-мом исследовании показано, что после ин-
Лечебное дело 2.2006
Врачу первичного звена
-40
□ Формотерол
□ Сальбутамол ■ Плацебо
Рис. 1. Снижение ОФВ1 у детей с БФН при провокации физической нагрузкой через 3 и 12 ч после ингаляции формотерола (12 мкг), сальбутамола (400 мкг) или плацебо (по Daug-Ь]е^ Р. е! а1., 1996).
галяции формотерола снижение ОФВ1 в ответ на физическую нагрузку у детей с БФН было менее выраженным по сравнению с плацебо и сальбутамолом, и этот протективный эффект формотерола в отношении БФН сохранялся в течение 12 ч (рис. 1). Таким образом, эффективность формотерола (Форадила) при БФН выше, чем сальбутамола. В другом исследовании также подтверждено, что Форадил в дозах 12 и 24 мкг обеспечивает быструю и продолжительную защиту от БФН (рис. 2).
Сравнение в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании
~ 0 "5
©I-10
!§-15 а I -20
Й о
I б -25 я к
О £ -30 в -35 -40
Зч
12ч
□ Формотерол
□ Сальбутамол ■ Плацебо
эффективности ингаляций формотерола через различные устройства (порошковый ингалятор или аэрозольный ингалятор со спейсером большого объема) не выявило существенных различий протективного действия в зависимости от ингалятора, подтвердив эффективность и безопасность формотерола для лечения БФН у детей.
В условиях повседневной клинической практики было проведено исследование, в котором оценивалась техника использования различных ингаляторов у 3811 пациентов. Наименьший процент критических ошибок был отмечен при использовании ингалятора Аэролайзер, используемого для ингаляции порошка из капсул Форадила.
Аэролайзер характеризуется рядом особенностей:
• активируется дыханием, не требует координации со вдохом;
• имеет низкое внутреннее сопротивление (достаточно небольшого усилия вдоха);
• обеспечивает высокую легочную депозицию препарата;
• обеспечивает точность и стабильность дозировки;
• пациент может контролировать правильность ингаляции (“слышу — чувствую — вижу”).
В многоцентровом 4-недельном рандомизированном открытом исследовании в
Рис. 2. Снижение ОФВ1 при провокации физической нагрузкой через различное время после ингаляции формотерола (Форадила), сальбутамола или плацебо; * — различия по сравнению с плацебо достоверны, р < 0,05 (по Вгошку Е. е! а1., 2002).
Лечебное дело 2.2006-----------------------------------------------------------------------------
о
Астма физического усилия
параллельных группах EFORA (Efficacy of Foradil in Asthma) изучалась эффективность формотерола (Форадила) у 6155 пациентов с БА, недостаточно контролируемой ИГКС и сальбутамолом по потребности (у части больных — в сочетании с саль-метеролом). Большинство пациентов, получавших лечение Форадилом, предпочли Форадил предшествующей терапии.
Регулярное применение Р2-агонистов КД приводит к десенситизации в-адрено-рецепторов, и теоретически это может вызывать уменьшение бронходилатационной активности этих препаратов. Механизмы десенситизации в2-рецепторов включают фосфорилирование рецептора протеинки-назой А и киназой в-рецепторов, снижение экспрессии гена рецептора. Данные об эффективности в2-агонистов ДД при БФН получены в кратковременных исследованиях, поэтому нужна дополнительная информация о сохранении протективного эффекта при их долговременном назначении. Необходимо также проведение сравнительных исследований эффективности бронхопротективного действия в2-агонис-тов и альтернативных препаратов.
БФН и спорт
Правильное лечение и профилактика БФН позволяют пациентам с БА не только хорошо переносить физические нагрузки, но и добиваться высоких спортивных достижений. Ярким доказательством того, что при хорошо леченной БА можно достигнуть высоких результатов, служат золотые олимпийские медали, завоеванные спортсменами с БА. Можно назвать имена олимпийских чемпионов, у которых имеется БА: Дж. Джойнер-Керси (семиборье, в детстве страдала тяжелой БА), Н. Хогшид (комплексное плавание), Г. Луганис (четырехкратный олимпийский чемпион по прыжкам в воду), Т. Долан и Э. Ван Дейкен (плавание) и многие другие.
Распространенность БА и бронхиальной гиперреактивности (БГР) у спортсменов, занимающихся летними и зимними видами спорта, выше, чем в общей популяции. Среди юных спортсменов у 40% регистрируются симптомы БФН, подтвержден диагноз БА у 9,4%. От 3,7 до 22,8% элитных спортсменов имеют БА. Отмечается рост распространенности БФН: если на летних Олимпийских играх 1984 г. она отмечалась у 11% атлетов из США, то в 1996 г. — уже у 20%. Среди профессиональных лыжников врачебный диагноз БА устанавливается значительно чаще (до 24%) по сравнению с людьми, имеющими обычный уровень физической активности. Тревожно высокие показатели БФН и БГР зарегистрированы у лыжников высокого уровня.
В силу этих обстоятельств растет использование Р2-агонистов спортсменами. Расширение спектра и частоты использования этих лекарств служит важным объектом внимания антидопингового регулирования. Существует точка зрения, критически оценивающая причинно-следственные связи между БФН и спортом высоких достижений: не исключено, что имеются попытки использовать Р2-агонисты для получения лучших спортивных результатов. С одной стороны, есть озабоченность по поводу частого использования ингаляционных Р2-аго-нистов спортсменами с БА для улучшения выносливости. С другой стороны, не было продемонстрировано никакого влияния Р2-агонистов (и, в частности, формотеро-ла) на физическую работоспособность у здоровых атлетов.
Один из главных принципов олимпийского движения сформулирован П. де Ку-бертеном в “Оде спорту”: “О спорт! Никаких стимуляторов, кроме жажды победы и мудрой тренировки, не признаешь ты”. В соответствии с последним регламентом Р2-агонисты входят в число запрещенных субстанций. Разрешение на применение данных препаратов спортсменами, участвующими в международных соревновани-
-------------------Лечебное дело 2.2006
Врачу первичного звена
ях, получают во Всемирном антидопинговом агентстве (World Anti-doping Agency — WADA) по специальной форме до начала соревнований. По специальному заключению медицинской комиссии Международного олимпийского комитета (МОК) в 199З г. было разрешено применение только P2-агонистов короткого действия (сальбу-тамол и тербуталин) у атлетов с БА после обоснования врачом-пульмонологом необходимости их приема. В 1996 г. разрешено применение P2-агониста ДД сальметерола, в 2000 г. — формотерола. Использование инъекционных и пероральных P2-агонис-тов запрещено. Для получения разрешения на использование P2-агонистов у спортсменов с БА должна представляться подробная медицинская информация, включающая результаты спирометрии и провокационных тестов.
Перечень запрещенных для спортсменов лекарств представлен на сайте Всемирного антидопингового агентства (www.wada-ama.org). Во многих странах в течение последних нескольких лет на упаковках лекарства четко обозначается его принадлежность к допинговым или недопинговым средствам.
Инструкции медицинской комиссии МОК в настоящее время приводятся в соответствие с современными руководствами по диагностике и лечению БА. Членами Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии совместно с Европейским респираторным обществом подготовлены основанные на принципах доказательной медицины документы по диагностике БФН и подтверждению диагноза БА у спортсменов.
Рекомендуемая литература
Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. / Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. М., 2002. Гущин И.С. Бронхоконстрикция, вызванная физической нагрузкой // Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит. Кли-
Лечебное дело 2.2006------------------
нические рекомендации / Под ред. Чучалина А.Г М., 2002. С. 169-176.
Anderson S.D., Kippelen P. Exercise-induced bron-choconstriction: pathogenesis // Curr. Allergy Asthma Rep. 2005. V. 5. P 116-122.
Bonini S., Brusasco V., Carlsen K.-H. et al. Diagnosis of asthma and permitted use of inhaled beta-2-agonists in athletes // Allergy.
2004. V. 59. P 33-36.
Brambilla C., Le Gros V., Bourdeix I. et al. Formoterol 12 microg BID administered via single-dose dry powder inhaler in adults with asthma suboptimally controlled with salmeterol or on-demand salbutamol: a multicenter, randomized, open-label, parallel-group study // Clin. Ther. 2003. V. 25. P. 2022-2036.
Bronsky E.A., Yegen U., Yeh C.M. et al. Formoterol provides long-lasting protection against exercise-induced bronchospasm // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. V. 89. P 407-412. Capao-Filipe M., Moreira A., Delgado L. et al. Exercise-induced bronchoconstriction and respiratory symptoms in elite athletes // Allergy. 2003. V. 58. P. 1196.
Daugbjerg P, Nielsen K.G., Skov M. et al. Duration of action of formoterol and salbutamol dry-pow-der inhalation in prevention of exercise-induced asthma in children // Acta Paediatr. 1996. V. 85. P. 684-687.
Friedman B., Sokol W., Ziehmer B. et al. Comparable efficacy and tolerability of formoterol 12 |ig or 24 |ig twice daily in asthma patients // Eur. Respir. J. 2005. V. 26. Suppl. 49. P 51.
Hallstrand T.S., Curtis J.R., Koepsell TD. et al. Effectiveness of screening examinations to detect unrecognized exercise-induced bronchocon-striction // J. Pediatr. 2002. V. 141. P 343-348.
Larsson K., Ohlsen P., Larsson L. et al. High prevalence of asthma in cross country skiers // Br. Med. J. 1993. V. 307. P 1326-1329.
Molimard M., Raherison C., Lignot S. et al. Assessment of handling of inhaler devices in real life: an observational study in 3811 patients in primary care // J. Aerosol. Med. 2003. V. 16. P. 249-254.
Panditi S., Silverman M. Perception of exercise induced asthma by children and their parents // Arch. Dis. Child. 2003. V. 88. P. 807-811.
Wolfe J., LaForce C., Ziehmer B. et al. No evidence for increase in serious asthma exacerbations with formoterol 24 |ig twice daily // Eur. Respir. J.
2005. V. 26. Suppl. 49. P. 51.
