CC BY
133
Бронхиальная астма у женщин в разные возрастные периоды
В.И. Трофимов, А.В. Баркова
Распространенность бронхиальной астмы (БА), а также частота случаев посещения врача, госпитализации и смерти из-за БА преобладают у женского населения, что косвенно подтверждает влияние половых гормонов на развитие и течение БА. Кроме того, согласно современным данным, у 30-40% женщин, страдающих БА, наблюдается ухудшение симптомов заболевания в различные фазы менструального цикла, имеются сведения и о влиянии гормональных контрацептивов, а также заместительной гормональной терапии на течение БА. Однако механизмы влияния женских половых гормонов на развитие БА по-прежнему мало изучены. В статье приведен обзор данных литературы о роли половых гормонов в патогенезе БА у женщин в разные возрастные периоды. Ключевые слова: бронхиальная астма, женщины, эстрогены, менопауза.
Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее широко распространенных хронических заболеваний во всем мире. По данным эпидемиологических исследований, в мире более 300 млн. человек болеют БА, и предполагается, что эта цифра возрастет еще на 100 млн. к 2025 г. [1, 2].
Известно, что в детском возрасте и до полового созревания БА чаще развивается у мальчиков, тогда как после полового созревания и у взрослых распространенность БА большая у женщин [3, 4]. Случаи посещения врача, госпитализации и смерти из-за БА также чаще отмечаются среди женского населения. По последним данным, у женщин, использующих гормональную заместительную терапию, БА диагностируется значительно чаще [2].
Изменения, происходящие в структуре и функции легких на ключевых этапах жизни женщины, таких как пубертатный период, беременность, климакс и старение, предполагают важную роль женских половых гормонов. Известно, что гормоны, в том числе половые, имеют большое значение в регуляции тонуса бронхиального дерева в норме и особенно при патологических состояниях. Имеются данные о том, что эстрогены обладают умеренным бронхокон-
ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.
Василий Иванович Трофимов - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруц-кого с клиникой.
Александра Викторовна Баркова — врач-пульмонолог клиники НИИ ревматологии и аллергологии. Контактная информация: Трофимов Василий Иванович, trofvi@mail.ru
стрикторным, а прогестерон - умеренным брон-ходилатирующим эффектом.
Отличительной чертой гормонального гомео-стаза женского организма является циклическая активность репродуктивной системы - закономерно повторяющиеся созревание фолликулов, овуляция, образование желтого тела, двухфазная секреция гормонов яичника.
В литературе описана так называемая предменструальная БА, проявляющаяся ухудшением течения заболевания во время менструального цикла, а также обострением болезни у части женщин в период беременности [5-10]. По данным R.S. Bonds, T. Midoro-Horiuti, до 30-40% женщин с БА сообщали об ухудшении симптомов заболевания в определенный период менструального цикла, а именно в перименструальную фазу, незадолго до этого и в первые несколько дней ежемесячного периода [11]. При этом у данной категории женщин в дальнейшем прослеживалась более тяжелая форма БА. В исследовании, проведенном J. Thornton et al., у 11% из 1260 женщин с БА в возрасте от 12 до 55 лет были выявлены ежемесячные обострения заболевания [12].
В исследовании M.T. Salam еt al., включавшем 905 женщин детородного возраста, использование гормональных контрацептивов приводило к увеличению риска развития БА в 1,75 раза (95% доверительный интервал (ДИ) 1,15-2,65) [13]. В этой работе также оценивали роль возраста наступления менархе: у женщин с наступлением менархе до 12 лет риск развития БА после достижения половой зрелости увеличивался в 2 раза в сравнении с женщинами, у которых менархе наступило после 12 лет (95% ДИ 1,05-4,12). Таким
образом, раннее наступление менархе было расценено как фактор риска развития БА у взрослых женщин. В. Оа1оЬаМез а1. выявили связь нерегулярных менструальных циклов у девочек-подростков с наличием атопической БА [14].
Влияние женских половых гормонов на течение БА
Предположения о проаллергенном и провоспа-лительном действии эстрадиола делались давно. Описаны обострения экземы, вазомоторного ринита, мигрени и БА, снижение показателей пиковой скорости выдоха на фоне приема пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены [15, 16].
Рецепторы эстрогенов найдены на многочисленных иммунорегуляторных клетках и эпителии дыхательных путей. Установлено, что эстрогены могут усиливать антигенпредставляющую функцию клеток и способствовать развитию аллергических реакций. Эстрогены также способствуют усилению синтеза В-лимфоцитами иммуноглобулинов класса Е (^Е). При этом они могут вызывать симптомы БА как непосредственно, так и косвенно, через модуляцию различных групп цитокинов и оксида азота (N0) [17].
Оксид азота - главный эндогенный бронхо-дилататор [18-20]. Все три изоформы N0-^^ тетазы присутствуют в дыхательных путях, N0 может быть выявлен в эпителии и гладкой мускулатуре дыхательных путей [3, 21-23]. Хотя N0 имеет несколько механизмов действия, он особенно интересен с точки зрения регулирования тонуса дыхательных путей и развития их дисфункции при гиперреактивности и воспалении. Установлено, что нарушение продукции и/или разрушение N0 имеет значение при возникновении гиперреактивности дыхательных путей в патофизиологии БА [24].
Е.А. Townsend а1. установили, что активация рецепторов эстрогенов на человеческих клетках эпителия бронхов приводит к увеличенной продукции N0, это способствует релаксации в бронхиальных кольцах, но может свидетельствовать и об активности воспалительного процесса [18].
Р.^ Mandhane а1. продемонстрировали, что у женщин, находящихся в фазе пременопаузы и не использующих противозачаточные препараты, концентрация N0 в выдыхаемом воздухе не зависела от уровня прогестерона в сыворотке крови (р = 0,05) и имела обратную связь с уровнем 170-эстрадиола в сыворотке крови [25]. Я. Farha а1. также отметили, что концентрации N0 в выдыхаемом воздухе не были самыми высокими в лютеиновой фазе (когда уровень прогестерона сыворотки, как правило, достигает своего пика) [6].
Влияние эстрогенов на клетки иммунной системы способствует развитию аллергического ответа путем поляризации Т-хелперов (Т^, стимуляции В-лимфоцитов к усилению продукции ^Е, а также дегрануляции тучных клеток и ба-зофилов. Но эстрогены могут модулировать и другие процессы, способствующие ухудшению течения БА. Секреторный ингибитор протеи-назы лейкоцитов (СЛПИ; также известен как антилейкопротеаза) является ингибитором эла-стазы нейтрофилов и, в меньшей степени, катеп-сина О, который также обладает антимикробной и противовоспалительной активностью. Защитный эффект СЛПИ был продемонстрирован в модели на мышах с аллергической БА [2]. У пациентов с БА по сравнению со здоровыми был обнаружен более высокий уровень СЛПИ, который под воздействием эстрадиола снижался, а при высоких уровнях свободного прогестерона повышался. Это можно расценить как еще один механизм влияния половых гормонов на течение БА.
Глюкокортикостероидные гормоны являются важнейшими полифункциональными модуляторами антиаллергенного ответа, поэтому дефицит эндогенного кортизола, формирующийся у больных БА, играет большую роль в развитии аллергического воспаления. Аллергическое воспаление при БА, развившееся в результате глюкокортикоидной недостаточности, в свою очередь, через иммунологические механизмы способно усугублять нарушения гормонального гомеостаза. Пути развития глюкокортикоидной недостаточности могут быть различными. Важно отметить, что дефицита кортизола может и не быть, однако его концентрация будет недостаточной для купирования обострения БА. Не исключается возможность связывания эстрогенов с глюкокортикоидными рецепторами и блокирования таким образом эффектов глюкокорти-коидов.
На клетках реснитчатого эпителия дыхательных путей присутствуют также рецепторы прогестерона [2]. Взаимодействие прогестерона с этими рецепторами приводит к уменьшению частоты ударов ресничек. Однако в присутствии эстрадиола и антагониста прогестерона (мифе-пристона) этот эффект нивелируется [26].
Отмечено, что показатели объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) самые низкие в периовуляторный период цикла, когда наблюдаются высокие уровни эстрадиола и средние уровни прогестерона. И наоборот, высокие показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ имеют место вне овуляторного периода, когда уровни эстрадиола и прогестерона в крови самые низкие [2].
В исследовании J.L. Zimmerman et al. самая высокая частота обострений БА у женщин отмечалась в преовуляторную фазу менструального цикла. Хотя точный механизм ухудшения течения болезни в этот период неизвестен, исследователи предположили, что и прогестерон (в любой концентрации), и эстрогены (в высоких физиологических концентрациях) способствуют формированию фенотипа ТИ2-лимфоцитов, который играет важную роль в патогенезе БА [27] .
Клинические данные позволяют предполагать, что эстрогены усиливают симптомы БА. Однако ухудшение БА у некоторых пациенток в последнюю лютеиновую фазу, когда уровни эстрогена самые низкие, компенсируется назначением эстрогенов [7, 28]. Эти данные позволили V. Bellia, G. Augugliaro предположить, что у женщин после менопаузы симптомы БА могут быть уменьшены при помощи гормональной заместительной терапии эстрогенами [29].
Бронхиальная астма у женщин в менопаузе
Бронхиальная астма с дебютом болезни после менопаузы встречается у 18% женщин, страдающих БА, и как в ведении, так и в лечении таких пациенток имеются свои особенности.
Известно, что менопауза сопровождается изменением гормонального статуса женщины, который характеризуется высокими уровнями фолликулостимулирующего и лютеинизирую-щего гормонов и низкими уровнями эстрогенов и прогестерона. В отличие от физиологического гормонального статуса женщин в менопаузе при менопаузальной БА содержание половых гормонов аналогично таковому у женщин в фертиль-ном возрасте. Выявлено, что высокие уровни 170-эстрадиола могут играть ключевую роль в начале и/или поддержании менопаузальной БА у предрасположенных к ней женщин [30]. Начало БА у женщин после менопаузы нередко связано с сопутствующим увеличением массы тела, что указывает и на эндокринный механизм -уве личение эндогенного синтеза эстрогенов вторичным источником (жировой тканью) [31].
Менопаузальная БА часто характеризуется более тяжелым течением и плохим ответом на лечение. G. Balzano et al. отметили, что женщины с БА, возникшей после менопаузы, в сравнении с женщинами с дебютом БА до менопаузы чаще страдали заболеваниями верхних дыхательных путей (синуситы и др.), у них наблюдалось значительно большее количество нейтрофилов в мокроте (19,5 ± 10,8 против 3,3 ± 4,3%; p = 0,001), большая частота прогрессирования заболевания в течение 1 года наблюдения (5,09 ± 4,85 против
0,78 ± 0,97 случая; p = 0,05) [32]. Таким образом, у этой группы пациенток преобладал нейтрофиль-ный, а не эозинофильный характер воспаления.
Кроме того, у женщин с менопаузальной БА было обнаружено повышение уровня лейкотри-ена E4 в моче (что свидетельствует о более тяжелом течении БА) в сравнении со здоровыми женщинами того же возраста [30].
Заместительная гормональная терапия и БА
Имеются доказательства того, что кроме эндогенных эстрогенов в развитии БА определенную роль могут играть и фармацевтические препараты, содержащие эстрогены. В моделях на животных установлено, что экзогенные эстрогены способствуют повышению чувствительности тканей к аллергену и тем самым увеличивают риск развития атопии [2]. Достоверная ассоциация ухудшения симптомов БА с приемом синтетических эстрогенов выявлена и в многофакторном регрессионном анализе, проведенном P. Lange et al. [33]. Длительная заместительная терапия эстрогенами, проводимая у женщин ме-нопаузального возраста, в 2 раза повышала у них риск развития БА [34].
Менопаузальная гормональная терапия может иметь значение в начале БА. Есть сведения о связи распространенности БА и астмоподобных симптомов с использованием в перименопаузальном периоде и после менопаузы гормональной терапии, причем отмечен большой процент случаев развития БА у худощавых женщин. В эпидемиологическом исследовании, проведенном I. Romieu et al., среди 57 664 женщин, находящихся в фазе постменопаузы и использующих гормональную терапию, было выявлено 569 случаев возникновения БА между 1992 и 2002 г., что соответствует уровню 1,15 на 1000 в год. В этом исследовании была продемонстрирована связь между использованием эстрогена в качестве препарата заместительной гормональной терапии и началом БА на большой когорте женщин после наступления менопаузы. В то же время лечение комбинированными препаратами (эстроген/прогестерон) не сопровождалось повышением риска развития БА [34].
Таким образом, положительное влияние заместительной гормональной терапии на здоровье и качество жизни женщины в постменопаузе необходимо соотносить с увеличением риска развития БА на фоне приема указанных препаратов.
Заключение
Несмотря на большое количество научных работ, до конца не выяснен вопрос, почему БА возникает чаще у женщин и в чем причина по-
явления в последнее время такого понятия, как "поздняя БА".
Женские половые гормоны играют значительную роль в развитии аллергических заболеваний, при этом наиболее хорошо изучены эффекты эстрогенов. Однако механизмы влияния женских половых гормонов на развитие аллергических заболеваний, в том числе БА, по-прежнему мало изучены. В связи с этим сохраняет актуальность исследование роли женских половых гормонов в патогенезе БА у женщин в различные возрастные периоды.
Список литературы
1. van Schayck O.C. Global strategies for reducing the burden from asthma. Prim Care Respir 2013; 22(2): 239-243.
2. James A.L., Knimman M.W., Divitini M.L., Hui J., Hunter M., Palmer L.J., Maier G., Musk A.W. Changes in the prevalence of asthma in adults since 1966: the Busselton health study. Eur Respir J 2010; 35(2): 273-278.
3. Schatz M., Camargo C.A. Jr. The relationship of sex to asthma prevalence, health care utilization, and medications in a large managed care organization. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 91(6): 553-558.
4. Melgert B.N., Ray A., Hylkema M.N., Timens W., Post-ma D.S. Are there reasons why adult asthma is more common in females? Curr Allergy Asthma Rep 2007; 7(2): 143-150.
5. Vrieze A., Postma D.S., Kerstjens H.A. Perimenstrual asthma: a syndrome without known cause or cure. J Allergy Clin Immunol 2003; 112(2): 271-282.
6. Farha S., Asosingh K., Laskowski D., Hammel J., Dweik R.A., Wiedemann H.P., Erzurum S.C. Effects of the menstrual cycle on lung function variables in women with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180(4): 304-310.
7. Hanley S.P. Asthma variation with menstruation. Br J Dis Chest 1981; 75(3): 306-308.
8. Eliasson O., Scherzer H.H. Recurrent respiratory failure in premenstrual asthma. Conn Med 1984; 48(12): 777-778.
9. Stokes D.N. Premenstrual asthma. Anaesthesia 1988; 43(7): 601-602.
10. Кагарлицкая В.А. Особенности течения и терапия бронхиальной астмы при нарушениях гормональной функции яичников: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ленинград, 1991; 15с.
11. Bonds R.S., Midoro-Horiuti T. Estrogen effects in allergy and asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013; 13(1): 92-99.
12. Thornton J., Lewis J., Lebrun C.M., Licskai C.J. Clinical characteristics of women with menstrual-linked asthma. Respir Med 2012; 106(9): 1236-1243.
13. Salam M.T., Wenten M., Gilliland F.D. Endogenous and exogenous sex steroid hormones and asthma and wheeze in young women. J Allergy Clin Immunol 2006; 117(5): 1001-1007.
14. Galobardes B., Patel S., Henderson J., Jeffreys M., Smith G.D. The association between irregular menstruations and acne with asthma and atopy phenotypes. Am J Epidemiol 2012; 176(8): 733-737.
15. Horan J.D., Ledeman J.J. Possible asthmogenic effect of oral contraceptives. Can Med Assoc J 1968; 99(3): 130-131.
16. Tan K.S., McFarlane L.C., Lipworth B.J. Modulation of airway reactivity and peak flow variability in asthmatics receiving the oral contraceptive pill. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155(4): 1273-1277.
17. Ivanova M.M., Mazhawidza W., Dougherty S.M., Minna J.D., Klinge C.M. Activity and intracellular location of estrogen receptors alpha and beta in human bronchial epithelial cells. Mol Cell Endocrinol 2009; 305(1-2): 12-21.
18. Townsend E.A., Meuchel L.W., Thompson M.A., Pabe-lick C.M., Prakash Y.S. Estrogen increases nitric-oxide production in human bronchial epithelium. J Pharmacol Exp Ther 2011; 339(3): 815-824.
19. Feletou M., Lonchampt M., Coge F., Galizzi J.P., Bassoul-let C., Merial C., Robineau P., Boutin J.A., Huang P.L., Van-houtte P.M., Canet E. Regulation of murine airway responsiveness by endothelial nitric oxide synthase. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001; 281(1): L258-L267.
20. Folkerts G., Nijkamp F.P. Nitric oxide in asthma therapy. Curr Pharm Des 2006; 12(25): 3221-3232.
21. Nijkamp F.P., Folkerts G. Nitric oxide and bronchial hyperres-ponsiveness. Arch Int Pharmacodyn Ther 1995; 329(1): 81-96.
22. Shaul P.W. Regulation of endothelial nitric oxide synthase: location, location, location. Annu Rev Physiol 2002; 64: 749-774.
23. Bove P.F., van der Vliet A. Nitric oxide and reactive nitrogen species in airway epithelial signaling and inflammation. Free Radic Biol Med 2006; 41(4): 515-527.
24. Culotta E., Koshland D.E. NO news is good news. Science 1992; 258(5090): 1862-1865.
25. Mandhane P.J., Hanna S.E., Inman M.D., Duncan J.M., Greene J.M., Wang H.Y., Sears M.R. Changes in exhaled nitric oxide related to estrogen and progesterone during the menstrual cycle. Chest 2009; 136(5): 1301-1307.
26. Jain R., Ray J.M., Pan J.H., Brody S.L. Sex hormone-dependent regulation of cilia Beat frequency in airway epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol 2012; 46(4): 446-453.
27. Zimmerman J.L., Woodruff P.G., Clark S., Camargo C.A. Relation between phase of menstrual cycle and emergency department visits for acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(2 Pt. 1): 512-515.
28. Gibbs C.J., Coutts 1.1., Lock R., Finnegan O.C., White R.J. Premenstrual exacerbation of asthma. Thorax 1984; 39(1): 833-836.
29. Bellia V., Augugliaro G. Asthma and menopause. Monaldi Arch Chest Dis 2007; 67(3): 125-127.
30. Foshino Barbaro M.P., Costa V.R., Resta O., Prato R., Spanev-ello A., Palladino G.P., Martinelli D., Carpagnano G.E. Menopausal asthma: a new biological phenotyne? Allergy 2010; 65(10): 1306-1312.
31. Badeau M., Vihma V., Mikkola T.S., Tiitinen A., Tikka-nen M.J. Estradiol fatty acid esters in adipose tissue and serum of pregnant and pre- and postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(11): 4327-4331.
32. Balzano G., Fuschillo S., De Angelis E., Gaudiosi C., Manci-ni A., Caputi M. Persistent airway inflammation and high exacerbation rate in asthma that starts at menopause. Monaldi Arch Chest Dis 2007; 67(3): 135-141.
33. Lange P., Parner J., Prescott E., Ulrik C.S., Vestbo J. Exogenous female sex steroid hormones and risk of asthma and asthma-like symptoms: a cross sectional study of the general population. Thorax 2001; 56(8): 613-616.
34. Romieu I., Fabre A., Fournier A., Kauffmann F., Varraso R., Mesrine S., Leynaert B., Clavel-Chapelon F. Postmenopausal hormone therapy and asthma onset in the E3N cohort. Thorax 2010; 65(4): 292-297.
Asthma in Women of Different Age Groups
V.I. Trofimov and A.V. Barkova
Asthma morbidity and mortality, the frequency of visiting a doctor and hospitalization due to asthma are higher in women. The findings indirectly confirm the effect of sex hormones on development and course of asthma. In 30-40% of women with asthma symptoms worsen during different phases of menstrual cycle. Hormonal contraceptives and hormonal replacement therapy also influence asthma course. However the mechanisms of asthma development related to female sex hormones are poorly studied. The article reviews data on the role of sex hormones in pathogenesis of asthma in women of different age groups. Key words: asthma, women, estrogens, menopause.
