CC BY
544
шока. В этих случаях у подопытных животных не только быстро повышалось артериальное давление, но и значительно уменьшалась частота смертельных исходов (рис. 3).
Полученные данные раскрывают связь центров кровообращения в гипоталамусе и гипофизе с сосудами в органах, определяющих жизнедеятельность организма (мозг, сердце), а также по характеру эффекта позволяют рассматривать нейропептид ЕЕ как экстренный пусковой механизм в реакции мобилизации кровообращения в возникающих экстремальных ситуациях. Исходя из этих предпосылок на основе одного из модифицированных нейропептидов ЕЕ был создан лекарственный препа-
рат норглюкон, который прошел доклиническую стадию исследований, показавших его безопасность, и в настоящее время проводится первая стадия клинических испытаний.
В настоящей статье я попытался показать на примере созданных и создаваемых лекарств как современная медицинская наука, раскрывая на молекулярно-клеточном уровне механизмы возникновения болезней, в частности сердечно-сосудистых, создает условия для разработки лекарств, представляющих собой аналоги тех природных субстанций, которые обеспечивают регуляцию или защиту нормальной функции той или иной системы организма.
УДК 616.248: [615.234+615.37]
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА: НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ В ТЕРАПИИ
Александр Григорьевич Чучалин НИИ пульмонологии, г. Москва
Реферат
Представлены собственные данные и обзор научной информации о применении моноклональных антител в лечении больных с тяжелой формой бронхиальной астмы.
Ключевые слова: бронхиальная астма, моноклональные антитела, лекарственные средства.
BRONCHIAL ASTHMA: NEW PERSPECTIVES IN THERAPY. A.G. Chuchalin. Scientific Research Institute of Pulmonology, Moscow. Presented were the personal data and a review of scientific literature on the use of monoclonal antibodies in the treatment of patients with a severe form of asthma.
Key words: bronchial asthma, monoclonal antibodies, drugs.
В современной клинической практике достигнуты определенные успехи в лечении бронхиальной астмы. Лечебная программа включает следующие группы лекарственных средств: короткого и пролонгированного действия бета-агонисты, ингаляционные и системные глюкокортикостероиды, модификаторы метаболизма лейкотрие-нов, короткого и пролонгированного действия антихолинергические препараты, кромоны, теофиллин и специфическую иммунотерапию аллергенами. Результаты многочисленных исследований с позиций доказательной медицины свидетельствуют об их высокой эффективности. Однако наряду с достижениями в лечении больных бронхиальной астмой остро стоит вопрос о тяжелых формах болезни. В последние десять лет Российское респираторное общество дважды проводило эпидемиологическое исследование, целью которого являлся анализ эффективности проводимых лечебных программ (Архипов, Цой, Чучалин). Согласно полученным данным, доля больных тяже-
Автор для переписки: [email protected]
676
лой бронхиальной астмой превышает 20%, что свидетельствует о недостаточной эффективности подходов к лечению (поздняя диагностика и поздняя базисная терапия, неадекватный выбор лекарственных средств, низкий уровень сотрудничества между врачом и его пациентом и др.). Аналогичные данные были опубликованы исследователями относительно Западной Европы и США.
Научные исследования в области создания нового поколения антиастматиче-ских лекарственных средств направлены на разработку биологических агентов, которые потенциально могли бы влиять на аллергические воспалительные механизмы и процесс ремоделирования дыхательных путей. Таким направлением в современной медицинской практике стала разработка биомолекул, которые, в отличие от всех существующих лекарственных групп, являются лекарствами, близкими по структуре и функции к существующим в организме человека, и они обладают свойством селективно взаимодействовать с клетками-«мишенями» или же с их рецепторами. Под биомолекулами как лекарственными
средствами подразумевается следующая группа: интерферон-альфа (гепатит С), моноклональные антитела (ритуксан — неход-жинская лимфома, авастин — рак легкого и колоректальный рак), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (нейтропе-ния), антагонисты TNF-a (ревматоидный артрит, болезнь Крона, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит).
Антитела (иммуноглобулины) относятся к семейству гликопротеинов, которые синтезируются В-лимфоцитами. Каждая молекула состоит из двух легких и двух тяжелых цепей, в их структуре выделяют два участка: вариабельный (V — amino-terminal variable region) и ему противоположный стабильный (C — carboxyl-terminal constant). Основные биологические эффекты иммуноглобулинов осуществляются через участок С (Abbas A. et al.). Человеческие иммуноглобулины подразделяются на пять изотопов: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, каждый из которых содержит две функциональные единицы: фрагмент, распознающий антиген, обозначен аббревиатурой Fab, второй фрагмент Fc (crystallizable fragment). Фрагмент Fab (CDR — complementarily-determining region) содержит добавочную гипервариабельную зону, которая функционально специализирована на связь со специфическим антигеном.
Моноклональные антитела могут быть получены несколькими путями, однако все они объединены технологией рекомбинантной биоинженерии [18]. Человеческий антиген может быть введен в организм животного, и в процессе его иммунизации происходит продукция В-лимфоцитами специфических антител. Последующий этап связан с тем, что из иммунологических органов иммунизированного животного могут быть выделены лимфоциты, продуцирующие моноклональные антитела. Эти клетки вносят в клеточную линию несекре-тирующей миеломы, полученную клеточную линию называют гибридомой. Далее проводится очистка моноклональных антител от примесей, которые могут привести к образованию нейтрализующих антител или аллергических реакций. Для решения последней проблемы с помощью методов генной инженерии осуществляется «гуманизация» моноклональных антител. Химерные моноклональные антитела (mAb) состоят из фрагмента Fab от иммунизированного животного и Fc фрагмента человеческого иммуноглобулина. В этой биологической
конструкции на долю человеческого иммуноглобулина приходится более двух трети; гуманизированные тАЬ состоят из CDRs иммуноглобулинов животных и более 95% человеческих. Последующие биотехнологические процедуры обеспечивают дальнейшую наработку тАЬ, что может быть достигнуто за счет иммунизации трансгенных животных, репертуарного клонирования и другими методами.
Терапевтической мишенью биомолекул при бронхиальной астме является ^Е, 1^5, IL-4,CD4 лимфоциты и ТЫЕ-а. Следует подчеркнуть, что одной из наиболее сложных задач в клинических исследованиях является формирование групп сравнения; тяжелая форма бронхиальной астмы представлена гетерогенной группой синдромов, имеющих разный патогенез.
История применения моноклональных антител к ^Е начинается с исследований кафедры терапии 2-го МОЛГМИ им. Пирогова в начале 80-х годов прошлого столетия. Целью тех работ являлось осуществление специфической иммуносорбции против ^Е. В комплексной работе принимали участие А.Р. Татарский, Томаш Кормаш, К. Раудла, Ю.С. Лебедин. Доктор Р. Васи-лов получил гибридому, специализированную на продукции антител к ^Е. «Панель» моноклональных антител к ^Е включала четыре класса; в модельных опытах были отобраны второй и четвертый, так как они обладали наибольшей способностью связываться с ^Е.
На рис. 1 схематически изображен этап иммобилизации специфических антител к ^Е. Лабораторные исследования специфического анти-^Е иммуносорбента показали его высокую эффективность в фиксации на поверхности иммуносорбента циркулирующих молекул ^Е. Экспериментальные исследования подтвердили исходное предположение об устойчивой связи комплекса ^Е и моноклональных антител против этого иммуноглобулина. В плазме, которая приходила в соприкосновение с поверхностью колонки, содержалась повышенная концентрация ^Е, а в плазме после её фильтрации через колонку иммуносорбента — следовое их количество. Необходимо подчеркнуть, что также не определялись антитела к ^Е, т.е. была получена информация о фиксации комплекса на поверхности сорбента и отсутствовали данные о сходе и поступлении в кровоток комплекса антитело к ^Е и ^Е.
Рис. 1. Схема приготовления специфического иммуно- Рис. 2. Процедура специфической иммуносорбции просорбента. тив IgE.
Специфическая иммуносорбция состояла из этапа сепарации плазмы больного человека, которая в последующем фильтровалась через колонку сорбента. Концентрация IgE контролировалась в процессе проведения процедуры, иммуносорбция заканчивалась в момент выравнивания градиента концентрации IgE на входе колонки и выходе (рис. 2). Предполагалось, что емкость колонки позволит сорбировать данное количество плазмы. Обычно выравнивание градиента концентрации иммуноглобулина происходило при фильтрации около одного литра плазмы. Колонка подвергалась регенерации и использовалась у одного и того же больного повторно, т.е. готовилась индивидуально. Было обследовано более 40 больных с тяжелой стероид-зависимой бронхиальной астмой. Каждый из больных получил две-три процедуры иммуносорбции. Был достигнут положительный клинический эффект — стабильная и длительная ремиссия со снижением доз поддерживающей терапии системными глюкокортикостероидами и значительным улучшением вентиляционной функции легких. Наблюдение за больными, прошедшими сеансы иммуносорбции, велось более пяти лет. У всех больных наступала устойчивая ремиссия; большинство их них перестали получать поддерживающую терапию стероидными гормонами. Таким образом, опыт клиники свидетельствовал о высокой эффективности специфической анти-IgE иммуносорбции.
В 90-е годы прошлого столетия коммерческое развитие получили моноклональные антитела (омализумаб), разработанные в научно-исследовательских лабораториях компании «Novartis». Омализумаб зарегист-678
рирован в Российской Федерации для лечения тяжелых форм бронхиальной астмы как у детей, так и у взрослых. Ключевым механизмом действия, обусловливающим его эффективность, является способность моноклональных антител к ^Б связывать молекулы свободного циркулирующего в области домена Се3, что предотвращает последующее взаимодействие ^Б с высокоаффинными рецепторами FceRI. Они экспрессированы на поверхности базофилов и тучных клеток [25]; комплекс антитело к ^Б и ^Б ингибирует функциональную активность FceRI, тем самым значительно снижается способность эффекторных клеток к дегрануляции и последующему высвобождению медиаторов аллергического воспаления [22]. Моноклональные антитела к ^Б не могут взаимодействовать с ^Б, связанным с рецепторами на поверхности клеток, так как вследствие конформационных изменений молекулы ^Б после связывания ее с FceRI рецептором эпитоп становится недоступным для взаимодействия с ^Б. Эти биологические механизмы свидетельствуют о неспособности моноклональных антител к ^Б вызвать анафилактическую реакцию [24].
Назначение анти-^Б терапии ведет к снижению уровня свободного циркулирующего ^Б с одновременным увеличением содержания общего сывороточного ^Б. Существуют две возможные причины увеличения уровня общего ^Б. Первая заключается в том, что комплексы омализумаб-^Б элиминируются медленнее, чем свободный ^Б, из-за способности молекулы входящего в состав иммунных комплексов, связываться с рецепторами FcRn. Таким образом, предохраняется их лизосомальная
деградация. Другой возможной причиной является высокая молекулярная масса образовавшегося комплекса (340 — 1000 kD); они медленнее по сравнению со свободными IgG и IgE фильтруются через эндотелий сосудов [13].
В настоящее время накоплен большой материал по клиническим исследованиям эффективности и безопасности омализума-ба. Lin et al. продемонстрировали, что у 96% больных через 72 часа после введения им моноклональных антител к IgE снижается концентрация иммуноглобулина в сыворотке крови, что связывают с ослаблением функциональной активности высокоаффинных рецепторов — FceRI. При длительном введении в организм больного бронхиальной астмой препарата омализумаба этот феномен приобретает устойчивый характер. В одном из первых сообщений о результатах многоцентровых исследований (Holgate S., Chuchalin A.) было продемонстрировано, что омализумаб обладает высокой клинической эффективностью и минимальными нежелательными реакциями на введение. Согласно данным, опубликованным в научном докладе Genentеch (2008) «Omalizumab for subcutaneous use», концентрация препарата в сыворотке крови достигает своего пика к 7-8-му дню после его подкожного ведения; интервал между последующей дозой составляет 19 — 22 дня. Эффективность омализумаба достигалась при снижении концентрации свободного сывороточного иммуноглобулина класса Е на 50 ng/ml и меньше. Casale et al. продемонстрировали, что эффективность омализумаба достигается при молярном соотношении 15:1 или 20:1 к базальной концентрации IgE [4]. В клинических исследованиях было показано, что при его дозе в 450 мг, вводимой каждые четыре недели, дневные симптомы астмы редуцировались в 76% случаев, ночные симптомы — в 84%, обострения не произошли в 82%.
В последние десять лет в клинике Института пульмонологии омализумаб назначался больным с тяжелой формой бронхиальной астмы. Отдаленные результаты применения моноклональных антител продемонстрировали его высокую эффективность. Уже указывалось, что клиническим исследованием были охвачены больные с тяжелыми формами заболевания, т.е. инвалиды второй группы. В процессе лечения произошли качественные изменения в их состоянии. В течение ближайших шести
месяцев удалось снизить, а у части больных даже отменить терапию кортикостероидами; бронхорасширяющими лекарственными средствами больные пользовались очень редко. Большинство из них смогли вернуться к полноценной работе. Однако через четыре года терапия омализумабом была приостановлена по техническим причинам. В группе больных, участвующих в данном исследовании, постепенно стали появляться симптомы бронхиальной астмы, и большинство были вынуждены вернуться к регулярному приему анти-астма-тических лекарственных средств. Терапия омализумабом была возобновлена, и вновь удалось добиться хорошего исходного эффекта. Таким образом, опыт клиники показывает высокую эффективность препарата и необходимость его продолжительного введения человеку. В наших клинических наблюдениях были зарегистрированы побочные реакции: в одном случае возникла преходящая тромбоцитопения, которая не потребовала отмены лекарственного средства, в другом — диагностирован колоректальный рак, после успешного оперативного вмешательства прием омализумаба был продолжен. Более чем десятилетний опыт клиники был обобщен в кандидатской диссертации Ю.Б. Сучковой (2010).
Трудным вопросом при назначении ома-лизумаба остался прогноз его возможной эффективности. В современных рекомендациях ориентируют врачей на период до 12 — 16 недель, чтобы решить вопрос о дальнейшем продолжении терапии этим препаратом [1]. Наш опыт свидетельствует о том, что большинство больных нуждались в его назначении на протяжении всех десяти лет наблюдения за ними. Однако вопрос, является ли терапия омализумабом пожизненной, остается открытым. В литературе обсуждается возможность развития анафилактической реакции у больных, находящихся на лечении омализумабом, вероятность которой не превышает 0,2% [19]. В нашей практике реакций подобного рода не возникало, однако мы приступили к возобновлению его введения после полутора лет перерыва со всеми предосторожностями. Анафилактическая реакция может развиться через два часа и более, т.е. протекать по типу замедленных реакций, поэтому рекомендуется после введения омализумаба продолжить наблюдение за больным как минимум в течение двух часов. В литературе также имеется сообщение о возможном развитии синдрома
Чарджа — Стросса. При тяжелых формах бронхиальной астмы, резистентных к терапии глюкокортикостероидами, а также при выявлении высокой концентрации IgE необходимо исключить легочный васкулит типа Чарджа — Стросса, прежде чем начать лечение омализумабом.
Другой биологической мишенью в лечении бронхиальной астмы является интерлейкин 5 (IL-5). Этот цитокин играет важную роль в процессе созревания эози-нофилов, их миграции и апоптозе. На протяжении последних десяти лет ведутся научные и клинические исследования, в которых предпринимаются попытки определить место в терапии бронхиальной астмы моноклональными антителами против рецепторов IL-5. Меполизумаб (не зарегистрировано в РФ) представляет собой гуманизированные моноклональные антитела класса IgG1. Данное лекарственное средство блокирует рецептор альфа цепи IL-5 на поверхности эозинофилов. Патогенетическая роль IL-5 при бронхиальной астме достаточно хорошо изучена. L. Сох (2009) установил высокую концентрацию IL-5 в бронхоальвеолярном лаваже [6]. J. Singh et al. в экспериментальных исследованиях на животных смогли продемонстрировать значительное снижение числа эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей после ведения моноклональных антител против рецептора IL-5 [26]. В последующих клинических работах они продемонстрировали эффект редукции числа эозинофилов в крови, мокроте и лаважной жидкости после введения больным бронхиальной астмой меполизумаба. В первых клинических испытаниях препарата его эффективность не была доказана. Эти исследования были подвергнуты критике, поскольку их дизайн содержал систематические ошибки [20]. Приводились доказательства того, что конечная точка, указанная в исследовании, по которой оценивалась эффективность меполизумаба, была выбрана ошибочно. В последующем выполнялись рандомизированные контролируемые исследования, позволившие значительно повысить уровень доказательства. P. Flood-Page et al. провели клиническое испытание данного препарата, назначив его внутривенно; курс лечения включал три введения, длительность терапии составляла 8 недель [9]. Авторы обнаружили элиминацию эозинофилов из циркулирующей крови и значительное снижение их концентрации в слизистой обо-680
лочке дыхательных путей. Однако не было выявлено позитивных изменений в вентиляционной функции дыхания по таким показателям, как форсированная жизненная емкость за одну секунду, пиковая скорость выдоха и др. При гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки дыхательных путей было выявлено снижение количества депозитов в области базальной мембраны эпителиального покрова. Таким образом, авторы показали, что терапия ме-полизумабом приводит к редукции как тканевой, так и сывороточной эозинофилии и оказывает влияние на процесс ремодулирования дыхательных путей. Схожие данные были получены J. Kips et al.: в исследовании вошли больные с тяжелыми формами бронхиальной астмы [15]. Авторы получили обнадеживающие результаты, которые свидетельствовали о том, что резистентная к терапии кортикостероидами эозинофилия подвергалась значительной редукции как в тканях, так и в сыворотке крови. Однако улучшения показателей функции внешнего дыхания в их работе также не было выявлено. Согласно данным P. Haldar et al., годичное наблюдение над больными тяжелой астмой и с повышенным содержанием эо-зинофилов показало, что терапия меполи-зумабом позволяет существенно уменьшить число обострений заболевания, хотя улучшения функции дыхания не происходит [11]. Имело место также значительное улучшение показателей качества жизни больных с этой формой бронхиальной астмы.
Накопленный опыт экспериментального и клинического исследования меполизу-маба явился стимулом к поиску модифицированных моноклональных антител против IL-5 (MEDI-563). В настоящее время проводятся новые клинические испытания. M. Koike et al. апробировали рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела CIgG^), которые связывают эпитоп с доменом 1 альфа цепи IL-5 [16]. W. Busse et al. недавно провели многоцентровое исследование по оценке эффективности MEDI-563 [2, 3]. Моноклональные антитела водились внутривенно в дозе от 0,0003 — 3 мг/кг массы тела; время ведения составляло около 30 минут. Количество эозинофилов снижалось прямо пропорционально дозе водимых моноклональных антител на протяжении 12 недель. При обследовании 348 больных бронхиальной астмой авторы не зарегистрировали каких-либо заметных нежелательных реакций; отмечалась по-
ложительная клиническая динамика. Авторы обратили внимание на повышение концентрации креатинфосфокиназы и существенное снижение уровня протеина С. Планируется продолжить исследование моноклональных антител против рецептора ДО1 к 1Ь5 (MEDI-563).
Ключевую роль в противовоспалительных реакциях играет фактор некроза опухолей альфа (ТЫР-а). Подавление биологической активности данного цитокина оказывает значительный противовоспалительный эффект при целом ряде заболеваний. Наибольший опыт был накоплен в клинических исследованиях при ревматоидном полиартрите и некоторых других ревматических и неревматических заболеваниях. Ингибиторы ТЫР-а привлекли внимание к лечению тяжелых форм бронхиальной астмы. D. Gгuenbeгg, W. Busse продемонстрировали эффективность моноклональных антител против ТЫР-а при нейтрофильном характере воспалительной реакции слизистой дыхательных путей больных с тяжелой формой бронхиальной астмы [2, 3, 10]. В современной клинической практике применяется целый ряд ингибиторов ТЫР-а. В табл. 1 приведены генерические и торговые названия антагонистов ТЫР-а.
Наибольший опыт накоплен по применению инфликсимаба; исследования в респираторной медицине проводились при саркоидозе и хронической обструктив-ной болезни легких, а также при тяжелой форме бронхиальной астмы. Инфликсимаб представляет собой химерные моноклональные антитела против ТЫР-а. Препарат вводят внутривенно каждые четыре недели. Клинические его испытания проводились на небольшой группе больных [8]. Авторы
Антагонисты TNF-a
Генерическое и (торговое) названия Годы создания
Infliximab (remicade) 1998
Etanercept (enbrel) 1998
Adalimumab (humira) 2002
Certolizumab (cimzia) 2008
Golimumab (simponi) 2008
продемонстрировали, что препарат, который вводили из расчета 5 мг/кг больным с стероидзависимой бронхиальной астмой, оказывал существенное положительное влияние на вентиляционную функцию легких (снижалась вариабельность пиковой ско-
рости выдоха), удалось уменьшить поддерживающую дозу глюкокортикостероидов и суточную потребность в приеме бета-агонистов. Положительный клинический эффект сопровождался снижением концентрации TNF-a, что рассматривалось как противовоспалительное действие моноклональных антител.
Другим классом моноклональных антител — антагонистов TNF-a является голиму-маб, который был исследован в двойном слепом рандомизированном исследовании у 300 больных бронхиальной астмой. Пациенты были подразделены на четыре группы в зависимости от назначенной дозы: 50, 100 и 250 мг; четвертая группа получала плацебо. Wenzel et al. не выявили положительного его влияния ни на течение бронхиальной астмы и частоту её обострений, ни на функцию внешнего дыхания [27]. Кроме того, у нескольких больных были обнаружены инфекционные заболевания, угрожающие жизни, — все это привело к прекращению дальнейшего клинического испытания препарата.
Для лечения больных бронхиальной астмой проводились клинические испытания этанерцепта. Он не является моноклональным антителом, однако его относят к группе биомолекул. Препарат был получен при соединении рецепторов TNF второго типа и участка Fc фрагмента IgG человека, что позволяет ему связывать одновременно как TNF-a, так и TNF-P [18]. В первых клинических испытаниях (15 больных бронхиальной астмой средней тяжести) были получены положительные результаты, что было продемонстрировано в тесте с метахо-лином. Так, исходная доза метахолина, при которой происходило падение односекундной форсированной жизненной емкости легких более 12%, составила 0,21 мг/мл, в то время как после 12-недельного курса лечения этанерцептом она превышала 1,91 и даже 2,16 мг/мл метахолина. Эти данные могут рассматриваться как доказательство активного противовоспалительного действия этанерцепта. P. Howarth et al. провели исследование уровня TNF- a в бронхоальвеолярном лаваже. Авторам удалось показать, что экспрессия гена TNF-a значительно выше у больных с тяжелым течением бронхиальной астмы [14]. Эти результаты сравнивались с данными контрольной группы волонтеров и полученными у больных с легким течением бронхиальной астмы. Позднее было выполнено двойное слепое
рандомизированное исследование с эта-нерцептом, который назначали больным с бронхиальной астмой, рефрактерной к терапии стероидными гормонами. Препарат вводили еженедельно, и эффективность его оценивали по клиническим параметрам, проводились тест с метахолином до и после курса лечения, а также молекулярно-биологические исследования: определялись
концентрация TNF-a и его экспрессия на биологических мембранах эффекторных клеток. В этом исследовании было показано, что при тяжелой форме бронхиальной астмы увеличивается экспрессия мембран связывающего TNF-a, его рецептора первого типа и конвертирующего фермента TNF-a. Тщательно спланированное исследование не продемонстрировало заметного влияния этанерцепта на молекулярно-биологические механизмы воспалительного процесса. В настоящее время ещё не определено место этого препарата в лечении больных бронхиальной астмой.
Другими моноклональными антителами со свойствами антагонистов TNF-a являются адалимумаб (гуманизированные, моноклональные антитела против TNF-a) и цертолизумаб (пегилированные гуманизированные моноклональные антитела против TNF-a фрагмента Fab), но клинических испытаний при бронхиальной астме с ними не проводилось.
Medi-528 представляют собой моноклональные антитела против интерлейкина 9 (anti-IL-9 mAb). Экспериментальные исследования проводились на мышах. В условиях эксперимента воспроизводилась аллергическая реакция, при этом было показано участие IL-9 в регуляции образования слизи в просвете дыхательных путей экспериментальных животных. Возможно, это влияние интерлейкина происходит опосредованно через интерлейкин 13, с которым ассоциируют воспалительную активизацию тучных клеток. При осуществлении первой фазы клинических исследований на ограниченной группе больных бронхиальной астмой и здоровых добровольцах нежелательных побочных реакций не было зарегистрировано. В настоящее время проводятся вторая и третья фазы клинических исследований
[7].
Даклизумаб представляют собой моноклональные гуманизированные антитела, которые связывают альфа субъединицу CD25 (IL-2). В процессе связи высокоаффинного рецептора блокируется биологическая 682
активность IL-2. Даклизумаб нашел свое применение при трансплантации почек для профилактики отторжения вследствие пролиферации Т-лимфоцитов. W. Busse et al. высказали предположение о возможном его применении у больных, страдающих бронхиальной астмой [2, 3]. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролиру-емом исследовании авторы показали положительное его влияние на клинические проявления болезни: редуцировались дневные симптомы бронхиальной астмы, и значительно снижалась потребность в использовании ингаляционных бета-агонистов. Из 88 больных, получавших даклизумаб, побочные реакции были отмечены только у 3: анафилактоидная реакция (у одного) и менингит, вызванный herpes zoster (у 2). Клинические исследования этого препарата продолжаются.
Пасколизумаб основан на моноклональных гуманизированных антителах против интерлейкина 4 (anti-IL-4 mAb); они ингибируют процесс связи IL-4 с его специфическим рецептором [12]. IL-4 играет важную патогенетическую роль на ранних стадиях бронхиальной астмы. С этим интерлейкином связаны процесс пролиферации Т-лимфоцитов, повышенная продукция иммуноглобулина класса Е и хемотаксис эозинофилов. Процесс биологической ин-гибиции IL-4 оказывает при бронхиальной астме влияние на аллергический характер воспалительного процесса. На начальных этапах исследования anti-IL-4 mAb были изучены на обезьянах, а в последующем, в первой фазе, — у 24 пациентов. Авторы не зарегистрировали побочных реакций на ведение пасколизумаба, однако они не отметили и существенного его влияния на течение бронхиальной астмы. В настоящее время исследование этого препарата приостановлено [21].
Лумиликсимаб — это моноклональные гуманизированные антитела, полученные с помощью биотехнологических методов путем соединения антител обезьяны и человека (anti-CD23 Mab). CD23 играют биологическую роль в регуляции синтеза IgE и воспалительных реакций, протекающих с участием IgE. Лумиликсимаб был апробирован при однократном введении 24 больным с бронхиальной астмой средней тяжести. При наблюдении за больными в течение 12 недель толерантность к препарату была хорошей. У 40% больных отмечалось снижение сывороточной концентрации IgE; в ис-
следованиях in vitro были получены данные о снижении концентрации IL-1b и TNF-a [23].
Келиксимаб является химерными моноклональными гуманизированными антителами, биологическая активность которых направлена на CD4 лимфоциты. Когда планировалось исследование, то предполагалось, что с помощью моноклональных антител можно будет добиться снижения числа CD4 клеток, накапливающихся в тканях дыхательных путей. O. Kon et al. провели плацебо-контролированное исследование с этим препаратом у 22 больных бронхиальной астмой [17] и выявили улучшение пиковой скорости выдоха, однако другие спирографические показатели остались без изменения. В настоящее время исследование келиксимаба приостановлено.
Amg-317, антагонист рецептора IL4R, блокирует биологический эффект как IL4, так и IL13. Оба интерлейкина играют важную патогенетическую роль в аллергическом воспалении. Amg-317 — это полностью человеческие антитела. J. Corren et al. провели исследование (вторая фаза испытаний) с различными дозами AMG317 и установили положительные изменения в клинических проявлениях бронхиальной астмы, а также снижение концентрации IgE в сыворотке крови [5].
Таким образом, биологические молекулы — это новый класс лекарственных средств, среди которых доминирующую роль играют моноклональные антитела. Достигнуты положительные клинические результаты в лечении больных с тяжелыми формами бронхиальной астмы, что связано с внедрением в современные лечебные программы моноклональных антител к IgE. В настоящее время существуют три метода, с помощью которых можно влиять на процесс биологической активности IgE. Исторически сложилось так, что в России впервые был реализован проект иммуносорбции IgE. С помощью специфических иммуносорбентов удавалось удалять значительную часть циркулирующих в кровяном русле пула IgE. Коммерческое развитие получил омализумаб, с помощью которого удается создать комплекс антитело к IgE / циркулирующий IgE и оказывать блокирующий эффект на высокоаффинные рецепторы (FceRI). О применении омализумаба накоплен обширный клинический материал, свидетельствующий о его высокой эффективности и относительной безопасности.
Третьим направлением является апробация человеческих антител против CD23 (луми-ликсимаб), с помощью которых удается добиться снижения концентрации IgE. Другие моноклональные антитела имеют разные механизмы воздействия на аллергический воспалительный процесс. Необходимо продолжить работу над дифференцированным подходом в выделении фенотипов бронхиальной астмы. В будущем можно будет использовать этот новый класс лекарственных средств исходя из выделенных фенотипов заболевания. Возможно, одному и тому же больному бронхиальной астмой потребуется сочетанная терапия моноклональными антителами разных классов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bousquet J, Cabrera P., Berkman N. et al. The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbation and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma // Allergy. — 2005. — Vol. 60. — P. 303 — 308.
2. Busse W.W., Israel E, Nelson H.S. et al. Daclizumab improves asthma control in patients with moderate to severe persistent asthma: a randomized controlled trial // Am. J. Respir Crit Care Med. — 2008. — Vol. 178. — P. 1002 — 1008.
3. Busse W.W., KatialR, Gossage D. et al. Safety profile, pharmacokinetics and biological activity MEDI-563, anti-IL-5 receptor alpha antibody, in phase 1 study of subjects with mild asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 125. — P. 1237 — 1244.
4. Casale T.B, Bernstein I.L., Busse W.W. et al. Use of an anti-IgE humanized monoclonal antibody in ragweed-induced allergic rhinitis // J. Allergy Clin. Immunol. —
1997. — Vol. 100. — P. 110 — 121.
5. Corren J., Busse W, Meltzer E.O. et al. A randomized controlled phase 11 study of AMG317, an IL4R alpha antagonist in patients with asthma // Am. J. Respir Cri. Care Med. — 2010. — Vol. 181. — P.788 — 796.
6. Сох L.S. How safe are the biologicals in treating asthma and rhinitis? // Allergy, asthma, clin immunol. — 2009. — Vol. 5(1). — P. 4.
7. Doherty T, Broide D. Cytokines and growth factors in airway remodeling in asthma. // Curr. Opin. Immunol. — 2007. — Vol. 19. — P. 676 — 680.
8. Erin E.M., Leaker B.R., Nicholson G.C. et al. The effects of a monoclonal antibody directed against tumor necrosis factor-alpha in asthma. // Am. J. Respir Crit. Care Med. — 2006. — Vol. 174. — P.753 — 762.
9. Flood-Page P., Swenson C, Faiferman I. et al. A study of evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma // Am. J. Resp Crit. Care Med. — 2007. — Vol. 176. — P. 1062 — 1071.
10. Gruenberg D, Busse W.W. Biological therapies for asthma // Curr. Opin Pulm. Med. — 2010. — Vol. 16. — P. 19 — 24.
11. Haldar P., Brightling C.E, Hargadon B. et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360. — P. 973 — 984.
12. Hart T.K., Blackburn M.N., Brigham-Burke M. et al. (2002) Preclinical efficacy and safty of pascolizumab: a humanized anti-interleukin-4 antibody with therapeutic potential in asthma // Clin Exp Immunol. — 2002. — Vol. 130. — P. 93 — 100.
13. Hayashi N, Tsucamoto Y, Sallas W, Lowe P. A mechanism-based binding model for the population pharmacokinetics and pharmacodynamics of omalizumab // British J. Clin.Pharmacol. — 2006. — Vol. 63. — № 5. — P. 548 — 561.
14. Howarth P.H., Babu K.S., Arshad H.S. et al. Tumor necrosis factor (TNF — alpha) as a novel therapeutic target in symptomatic corticosteroid dependet asthma // Thorax. — 2005. — Vol. 60. — P. 1012 — 1018.
15. Kips J.C., OrConner B.J., Langley S.J. et al. Effect of SCH55700, a humanized anti-human interleukin-5 antibody, in severe persistent asthma: a pilot study // Am. J. Respir Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 167. — P. 1655 — 1559.
16. Koike M, Nakamura K, Furuya A. et al. Establishment of humanized anti-interleukin-5 receptor alpha chain monoclonal antibodies having a potent neutralizing activity // Hum Antibodies. — 2009. — Vol.18. — P. 17 — 27.
17. Kon O.M., Sihra B.S., Compton C.H. et al. Randomized dose-ranging placebo-controlled study of chemeric antibody to CD4 (keliximab) in chronic severe asthma // Lancet. —
1998. — Vol. 352. — P. 1109 — 1113.
18. Lee S.J., Chinen J., Kavanaugh A. Immunomodulator therapy: monoclonal antibodies, fusion proteins, cytokines and immunoglobulin’s // J. Allergy Clin. Immunol.—2010. — Vol. 125 (Suppl.2). — P. 314 — 323.
19. Limb S.L., Starke P.R., Lee C.E, Chowdhury BA. Delayed onset and protracted progression of anaphylaxis after omalizumab administration in patients with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 2007. — Vol. 120. — P. 1378 — 1381.
20. Leckie M.J., Brinke A., Diamant Z. et al. Effects of
interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness and the late asthmatic response // Lancet. — 2000. — Vol. 356. — P. 2144 — 2148.
21. Long A.A. Monoclonal antibodies and other biological agents in treatment of asthma // MAbs. — 2009. — Vol. 1. — P. 237 — 246.
22. Noga O, Hanf G, Kunkel G, Kleine-Tebbe J. Basophil histamine release decreases during omalizumab therapy in allergic asthmatics // Int. Arch. Immunol. — 2008. — Vol. 146. — № 1. — P. 66 — 70.
23. Poole J.A., Meng J, Reff M. et al. (2005) Anti-CD23 monoclonal antibody, lumiliximab, inhibited allergen-induced responses in antigen-presenting cells and T cells from atopic subjects. // J. Allergy Clin Immunol. — 2005. — Vol. 116. — P. 780 — 788.
24. Rudolf M.P., Zuercher AW, Nechansky A. et al. Molecular basis for nonanaphylactogenicity of a monoclonal anti-IgE antibody // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165. — № 2. — P. 813 — 819.
25. Shields R.L., Werther W.R., Zioncheck K. et al. Anti-IgE monoclonal antibodies that inhibit allergen-specific histamine release // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1995. — №. 107. — P. 412 — 413.
26. Singh J., Kraft M. Anti-IgE and other antibody targets in asthma // Handb Exp. Pharmacol. — 2008 — Vol. 181. — P. 257 — 288.
27. Wenzel S.E., Barnes P.J, Bleecker E.R. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of tumor necrosis factor — alpha blocked in severe persistent asthma // Am. J. Respir Crit. Care Med. — 2009. — Vol. 179. — P. 549 — 558.
УДК 616.72-002.77:615.276:616.33-002-002.44 -056.11
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГАСТРОПАТИИ, ИНДУЦИРОВАННОЙ НЕСТЕРОИДНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ: МОЖНО ЛИ КОНСТАТИРОВАТЬ ФЕНОТИП?
Евгений Львович Насонов1,
Диана Ильдаровна Абдулганиева2*
‘НИИревматологии РАМН, г. Москва,2 Казанский государственный медицинский университет
Реферат
Цель. Изучение вариантов ответа реагирования плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных ревматоидным артритом с гастропатией, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, сравнение функции эндотелия при сочетании ревматоидного артрита с гастропатией, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами и артериальной гипертонией.
Методы. Для оценки артериального давления, центральной гемодинамики был использован аппарат АПКО-8-РИЦ, основанный на осциллометрическом методе измерения. Функция эндотелия исследована с помощью ультразвукового метода D. Celermajer, K. Sorenson (1992) в авторской модификации.
Результаты. У пациентов ревматоидным артритом и наличием гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, наблюдался разнонаправленный ответ на пробу с реактивной гиперемией. Была выделена подгруппа больных ревматоидным артритом с гастропатией, индуцированной нестероидными противовоспалительной препаратами, и наличием артериальной гипертонии, у которых нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии было взаимосвязано с течением заболевания и воспалительным синдромом.
Выводы. При изучении характера изменения секреторной активности желудка на введение диклофенака натрия пациентам ревматоидным артритом с гастропатией, индцированной противовоспалительными препаратами, выявлены разные ответы, и выделена подгруппа больных ревматоидным артритом, у которых происходят максимальные изменения показателей внутрижелудочковой pH в ответ на прием препарата. Выделение фенотипов (подтипов) ставит перед собой конечной целью персонифицирование тактики ведения больных с определенным клинически значимым подтипом. Выделенная подгруппа больных, вероятно, нуждается в более активном лечении патологии желудка антисекреторными препаратами.
Ильдар Газимджанович Салихов2,
Автор для переписки: [email protected] 684
