CC BY
229
Бронхиальная астма и коморбидные состояния: дифференцированный подход к ведению пациентов
^ Д.С. Фомина1, 2, Е.В. Ястребова3, Е.Н. Бобрикова1
1 Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения города Москвы
2 Кафедра клинической аллергологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва 3 Городская поликлиника № 195 Департамента здравоохранения города Москвы
Одной из причин недостаточного контроля бронхиальной астмы является наличие сопутствующих неконтролируемых заболеваний. В рамках развития персонализированной медицины подчеркивается актуальность разработки индивидуальных алгоритмов ведения пациентов с учетом особенностей течения заболевания на фоне различных коморбидных состояний. Предполагается, что различные схемы лечения при разных фенотипах бронхиальной астмы позволят достигнуть контролируемого течения заболевания у большего числа пациентов. Ключевые слова: бронхиальная астма, коморбидные состояния, фенотип.
В повседневной клинической практике у большинства пациентов с бронхиальной астмой (БА) не удается достичь контроля, несмотря на широкую доступность эффективной противовоспалительной терапии. Пациенты с БА на фоне сопутствующей патологии не попадают в большинство международных клинических исследований согласно критериям включения/исключения. В результате изучение проводится среди ограниченных групп больных БА, которые соответствуют "совершенным моделям" заболевания.
В 2014 г. был опубликован последний пересмотр основного международного согласительного документа по лечению БА — GINA (Global Initiative for Asthma — Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы). В этих рекомендациях по многим позициям красной нитью проходит мысль о необходимости персонализированного подхода, с учетом индивидуальных особенностей течения БА у каждого конкретного пациента. В пересмотренной версии GINA 2014 г. проводит-
Контактная информация: Фомина Дарья Сергеевна, daria_fomina@mail.ru
ся параллель между успехом в достижении контроля БА и коморбидными состояниями, которые могут влиять как на принятие решений при диагностике, так и на эффективность проводимой терапии. Предлагаемая оценка уровня контроля БА включает не только клинические показатели, но и анализ ряда рисков, модифицирующих неконтролируемое течение и провокацию обострений заболевания (таблица).
В перечне рисков наиболее четко сформулирован фенотипобоснованный подход к лечению пациентов с акцентом на течении заболевания и коморбидном фоне у каждого пациента.
Взаимовлияние БА и коморбидных состояний
Актуальность
• Независимо от степени тяжести заболевания распространенность БА в сочетании с коморбидными состояниями крайне высока.
• Для оптимального подбора противовоспалительной терапии, повышения ее эффективности и снижения рисков побочных эффектов необходимо более
К 60-летию ГКБ № 52
Оценка риска неблагоприятного исхода БА ^ША, 2014 г.)
Потенциальные модифицируемые независимые факторы риска обострений Наличие 1
• Неконтролируемые симптомы БА или более из
• Избыточное потребление КДБА (более 1 ингалятора на 200 доз в месяц) перечисленных
• Неадекватное лечение ИГКС: ИГКС не назначены, плохая приверженность, факторов неправильная техника ингаляции увеличивает
• Низкий ОФВ1, особенно <60% от должного значения риск
• Наличие больших психологических и социально-экономических проблем обострений,
• Курение, воздействие аллергенов (при сенсибилизации) даже если
• Сопутствующие заболевания: ожирение, риносинусит, подтвержденная пищевая симптомы аллергия хорошо
• Эозинофилия в крови или мокроте контролируются
• Беременность
Другие независимые значимые факторы риска обострений
• Когда-либо в анамнезе приступ БА, потребовавший интубации или неотложной терапии в условиях реанимации
• >1 тяжелого обострения за последние 12 мес
Факторы риска развития фиксированной бронхиальной обструкции
• Недостаточная терапия/отсутствие терапии ИГКС
• Курение табака, ядовитые химические вещества, профессиональные вредности
• Низкий первоначальный ОФВ1, хроническая гиперсекреция слизи, эозинофилия в крови или мокроте
Факторы риска побочных эффектов лекарственной терапии
• Системные: частое использование системных ГКС, высокие дозы ИГКС и/или сильнодействующие ИГКС, прием ингибиторов ферментов цитохрома Р450 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир)
• Местные: высокие дозы ИГКС или сильнодействующие ИГКС, неправильная техника ингаляции
Обозначения: ГКС - глюкокортикостероиды, ИГКС - ингаляционные ГКС, КДБА - короткодействующие Р-адреноми-
метики, ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду.
детальное изучение механизмов, определяющих взаимодействия, что обеспечит дифференцированный подход к терапии, режиму дозирования и сочетанию лекарст венных препаратов.
Возможные механизмы
Воспаление играет ключевую роль в дебюте и прогрессировании многих заболеваний. В исследованиях последних лет указывается на наличие системного воспаления при БА, что противоречит классическому предположению о локальных воспалительных изменениях бронхиального дерева. Тем не менее многие аспекты влияния системного воспаления остаются неясными. В литературе выделяют следующие типы воспаления: эозинофильное, нейтрофиль-ное, агранулоцитарное, смешанное. Например, считается, что для нейтрофильно-
го воспаления характерны максимальные показатели системного воспаления. На этапе подбора патогенетического лечения необходимо учитывать преобладающие характеристики воспаления.
Коморбидные состояния при БА
Согласно последним опубликованным данным, наиболее частыми коморбидными состояниями при БА являются заболевания верхних дыхательных путей, хронический синусит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), ожирение и депрессия.
С возрастом количество сопутствующих заболеваний существенно увеличивается. При сочетании нескольких нозологий наблюдается усугубление течения заболеваний, что способствует более раннему
формированию осложнений и затрудняет лечение.
Бронхиальная астма не может рассматриваться как классическое мультиморбид-ное состояние. Особого внимания заслуживает сочетание заболеваний, которые имеют общие или близкие этиологические и патогенетические факторы, что приводит к формированию порочного круга и отражается на эффективности терапии. Именно о таких сочетаниях и пойдет речь в данном обзоре.
Бронхиальная астма и ожирение
Бронхиальная астма и ожирение — наиболее частый вариант сочетания. Распространенность обоих заболеваний достигает числовых показателей пандемий. Согласно результатам большого количества исследований, взаимовлияние БА и ожирения не вызывает сомнений, но прямые механизмы взаимодействия до конца не изучены. Ожирение как самостоятельное заболевание характеризуется метаболическим синдромом, который сопровождается системным воспалением. У пациентов, имеющих сочетание БА и ожирения, показатели системного воспаления превышают таковые у больных БА без ожирения, что предполагает наличие латентного воспалительного процесса при БА на фоне местного противовоспалительного лечения. Провоспалительные адипокины (цитоки-ны) поддерживают воспаление дыхательных путей, изменяют его характеристики, повышают его интенсивность, усугубляя гиперреактивность бронхов. Переключение воспалительных механизмов ведет к снижению ответа на ингаляционные глю-кокортикостероиды (ИГКС) и потере контроля БА. В этой связи применение анти-лейкотриеновых препаратов (монтелукаст) является обоснованным. Монтелукаст (Сингуляр) более эффективен у пациентов с высоким ИМТ (индекс массы тела) по сравнению с ИГКС. Лейкотриеновая форма БА, по-видимому, преобладает у тучных по сравнению с пациентами с нормальной массой тела. Этот факт еще раз доказывает
необходимость дифференцированного индивидуального подхода к терапии БА. Также обсуждается механическая теория, согласно которой скопление жировой ткани затрудняет экскурсию грудной клетки при дыхании. Взаимовлияние БА и ожирения образует замкнутый круг и формирует неоднородный клинический фенотип, начиная с гендерных особенностей и заканчивая различными формами ожирения. Тактика лечения:
• междисциплинарный подход к ведению пациентов совместно с эндокринологами;
• анализ показателей функции внешнего дыхания с учетом особенностей фенотипа;
• мероприятия по снижению массы тела — изменение образа жизни;
• патогенетическая обоснованность и предположительная эффективность противовоспалительной терапии анти-лейкотриеновыми препаратами и фиксированными комбинациями ИГКС/дли-тельнодействующие в -адреномиметики за счет синергичного эффекта.
Бронхиальная астма и ГЭРБ
Пациенты с БА имеют повышенный риск развития ГЭРБ. В свою очередь, симптомы ГЭРБ часто имитируют симптомы БА, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике. Обструкция дыхательных путей обусловливает изменение разницы давления между грудной клеткой и брюшной полостью, что способствует появлению рефлюкса. Микроаспирация кислого желудочного содержимого вызывает бронхообструкцию, способствуя изменению воспалительного ответа, что, в свою очередь, приводит к поддержанию гиперреактивности бронхов. Это взаимодействие объясняется дозозависимым провоцирующим воздействием соляной кислоты, которое приводит к повышению сопротивления дыхательных путей, что объясняется выбросом тахикинина из периферических нервов. В любом случае, в2-адреномиметики и ме-тилксантины снижают тонус нижнего пи-Лечебное дело 1.2015
К 60-летию ГКБ № 52
щеводного сфинктера, что может утяжелять симптомы ГЭРБ. Системные глюкокорти-костероиды (ГКС) могут способствовать гиперсекреции соляной кислоты, а ИГКС вызывают обратимую охриплость голоса, сходную с проявлениями ГЭРБ, что может привести к некорректному заключению о побочном эффекте. Тактика лечения:
• совместное ведение пациентов с гастроэнтерологами;
• исключение ошибок на этапе постановки диагноза;
• коррекция и назначение противовоспалительной терапии с оценкой отношения риск/польза;
• назначение адекватной противовоспалительной терапии при подтвержденной БА; отказ от системных ГКС для лечения обострений, что снижает риск отрицательной динамики симптомов ГЭРБ;
• обучение правильной технике использования ингаляторов.
Бронхиальная астма и аллергический ринит
Бронхиальная астма и аллергический ринит (АР) часто сочетаются друг с другом, что послужило основанием для появления концепции "единая дыхательная система, единые заболевания". Статистические данные говорят сами за себя: 80% детей и 93% взрослых с БА страдают АР, у 38% больных АР диагностируют БА. Пациентам, имеющим атопический фенотип, при наличии одного из заболеваний необходимо проводить комплексное обследование для исключения или подтверждения заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Раннее лечение АР позволяет предотвратить развитие атопической Б А и смягчить тяжесть ее проявлений. В патогенезе АР и БА много общего, но имеются и различия, что позволяет говорить о них как о самостоятельных нозологических формах.
Ринобронхиальный рефлекс, " воспали -тельный рефлекс" между верхними и нижними дыхательными путями, а также дыхание через рот приводят к усилению дей-
ствия аллергенов, ксенобиотиков и других триггеров на нижние дыхательные пути. Перечисленные патологические процессы приводят к ухудшению течения БА. Тесная взаимосвязь БА и воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей была неоднократно доказана в многочисленных клинических исследованиях. Было предложено 4 основные теории общих патогенетических механизмов БА и АР:
• атопический марш;
• единство дыхательных путей;
• преобладание дыхания через рот;
• системный иммунный ответ.
Теория "единства дыхательных путей" возникла на основе изучения АР у пациентов с БА. Так, G.J. Braunstahl et al. установили, что назальное введение аллергенов пациентам с АР индуцирует воспаление в нижних дыхательных путях, снижает пиковую скорость выдоха и нарушает регуляцию молекул адгезии. И наоборот, введение аллергенов в сегментарные бронхи у пациентов с аллергией без БА индуцирует назальные симптомы, усугубляет эозино-филию верхних дыхательных путей. Результаты проспективного исследования, проведенного датскими учеными среди детей, свидетельствуют о том, что АР сочетается с повышенной реактивностью дыхательных путей и увеличением уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе. Однако выявлено, что БА одинаково часто сочетается с аллергическим и неаллергическим ринитом. Это подтверждает концепцию тесной взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей (независимо от типа воспаления).
У пациентов с ринитом без БА могут наблюдаться субклинические воспалительные изменения и процессы ремоделирова-ния в нижних дыхательных путях, схожие с таковыми при БА, но менее выраженные. Десквамация эпителия и видимое уплотнение базальной мембраны (субэпителиальный фиброз) были обнаружены у пациентов с АР, но не в такой степени, как у пациентов с БА и неаллергическим хроническим синуситом. Эти изменения мо-
гут отражать дальнейшую интенсивность и персистенцию воспаления в слизистой оболочке. Примером могут служить больные хронической обструктивной болезнью легких без атопического анамнеза, у которых со временем также присоединялись симптомы ринитов и синуситов.
Следующий патогенетический механизм, предложенный для объяснения взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей при АР и БА, — преобладание дыхания через рот. Такой тип дыхания увеличивает контакт нижних дыхательных путей с аллергенами и другими триггерами БА. Это приводит к появлению медиаторов воспаления в дыхательных путях и периферическом кровотоке. Тактика лечения:
• ведение больных совместно с отоларингологами;
• все пациенты с БА должны быть обследованы на наличие симптомов со стороны верхних дыхательных путей, и наоборот;
• лечение ринита может уменьшить симптомы БА (уровень доказательности А);
• назначение противовоспалительной терапии при БА и рините дает возможность купировать воспаление одновременно со стороны верхних и нижних дыхательных путей.
Согласно рекомендациям по лечению АР (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) и БА (GINA), в качестве терапии первой линии следует использовать антилейкотрие-новые препараты. Например, монтелукаст первично был создан для лечения БА, но впоследствии занял доминирующее место в терапии АР. Монтелукаст блокирует CysLTl-рецепторы на иммуноцитах, гладкой мускулатуре и эндотелии слизистой дыхательных путей. При АР он эффективно редуцирует назальные симптомы, явления аллергических конюнктивитов, улучшает показатели сна, таким образом повышая качество жизни пациентов с АР.
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов влияют на верхние и нижние дыхательные пути и стабилизируют течение БА и
Механизмы снижения ответа на ИГКС при БА.
АР. В исследованиях D.B. Price et al. (2006) и J.C. Virchow et al. (2006) было продемонстрировано, что монтелукаст в комбинации с будесонидом оказывает более выраженный эффект по уменьшению обструкции дыхательных путей в сравнении с двойной дозой будесонида. Одно из возможных объяснений этого феномена — влияние монте-лукаста на верхние дыхательные пути.
Согласно рекомендациям GINA, анти-лейкотриеновые препараты являются альтернативой низким дозам ИГКС при лечении БА. Препараты этой группы назначают в комплексной терапии, что позволяет использовать минимальные дозы ИГКС и уменьшать риск возможных побочных эффектов при определенных фенотипах заболевания. Необходимо отметить, что все приведенные в тексте исследования были проведены с применением оригинального монтелукаста (Сингуляр).
Еще одной проблемой на пути достижения контроля БА является психологический статус пациента. Депрессивные нарушения рассматриваются как одно из основных коморбидных состояний, способных повлиять на успех проводимого лечения. Данный фенотип ассоциируют с низкой приверженностью к терапии, феноменом стероидофобии. Неадекватная реакция на
стресс является триггерным фактором, способствующим воспалительному процессу.
Все вышеописанные взаимодействия имеют ряд общих характеристик, в основе которых лежит разнообразие элементов системного воспаления, мозаично участвующих в патогенезе данных фенотипов, косвенно свидетельствующих о возможных механизмах повышения эффективности монотерапии ИГКС (рисунок).
Необходимо отметить, что проблема коморбидных состояний при БА требует
дальнейшего исследования. Аллергологи, эндокринологи, психологи, а также иммунологи и отоларингологи должны объединить усилия для изучения гетерогенной группы пациентов с БА и разработки индивидуальных планов их ведения с учетом коморбидного фона.
Срекомендуемой литературой вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Asthma and Comorbidities: Differentiated Approach to Treatment D.S. Fomina, E.V. Yastrebova, and E.N. Bobrikova
Uncontrolled comorbidities are considered to be one of the major causes of inadequate asthma control. Personalized medicine is aimed to create individual algorithms for management of patients with different comorbidities. Phenotype specific treatment is expected to help achieving asthma control. Key words: asthma, comorbidities, phenotype.
Книги издательства "Атмосфера"
Ультразвуковая диагностика в неонатологии и педиатрии: дифференциально-диагностические критерии: Практическое руководство / Под ред. И.В. Дворяковского, Г.М. Дворяковской. 3-е изд., перераб. и доп.
В новом, переработанном и дополненном издании популярного практического руководства раскрываются широкие возможности ультразвукового исследования отдельных органов и систем у здоровых детей и у детей с различной патологией. Структура издания способствует точной оценке эхографического изображения органа и установлению признаков патологии. В каждой главе сначала перечисляются эхографические признаки, характерные для той или иной патологии, а затем эти признаки систематизируются по виду патологии. На компакт-диске, сопровождающем руководство, представлены иллюстрации, отражающие наиболее сложные диагностические случаи. 192 с. + CD-ROM (170 ил.). Для врачей ультразвуковой диагностики, педиатров, неонатологов.
Приобрести любую книгу, журнал или диск издательства "Атмосфера" можно на сайте atm-press.ru или по тел. (495) 730 63 51
