CC BY
50
сч
Брентуксимаб ведотин (адцетрис®) в терапии системной анапластической крупноклеточной лимфомы. Клиническое наблюдение
ев А.А. Семенова, П.А. Зейналова, М.С. Никитина, М.И. Ахмедов
-J ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
i_ Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23
4
Е Контакты: Анастасия Александровна Семенова Semenova.ronc@gmail.com ш
2 Внедрение в современную медицинскую практику новых моноклональных антител стало неотъемлемым инструментом терапии
Z злокачественных новообразований.
в Новым препаратом, зарегистрированным в феврале 2016 г. на территории России, стал брентуксимаб ведотин (адцетрис®) —
п анти-СD30-моноклональное антитело, конъюгированное с монометилауристатином Е (SGN-35; Adcetris®). Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило адцетрис® с августа 2011 г. в качестве терапии
о рефрактерных/рецидивных форм лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы.
В настоящей статье представлено описание клинического случая успешного применения брентуксимаб ведотина, сопровождаю-
~ щегося развитием редкого осложнения — синдрома лизиса опухоли — у пожилого пациента с первично-рефрактерным течением
™ ALK-негативной анапластической крупноклеточной лимфомы, протекавшей с массивной эозинофилией.
Ключевые слова: брентуксимаб ведотин (адцетрис®), рецидив анапластической крупноклеточной лимфомы, эозинофилия, синдром
ос лизиса опухоли ^
— Для цитирования: Семенова А.А., Зейналова П.А., Никитина М.С., Ахмедов М.И. Брентуксимаб ведотин (адцетрис®) в терапии
о системной анапластической крупноклеточной лимфомы. Клиническое наблюдение. Онкогематология 2018;13(4):54—9.
ei -
5
ш DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-4-54-59
* Brentuximab vedotin (Adcetris®) in therapy of system anaplastic large cell lymphoma. Case report
A. A. Semenova, P.A. Zeynalova, M. S. Nikitina, M. I. Akhmedov
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
The introduction of new monoclonal antibodies has become an integral part of the treatment of malignant tumors.
Brentuximab vedotin (Adcetris®) — anti-D30 monoclonal antibody conjugated with monomethyluristatin E — has become a new drug registered since February 2016 in the Russian Federation (SGN-35; Adcetris®). The Food and Drug Administration approved the Adcetris® since August 2011 as a therapy for refractory/recurrent Hodgkin's lymphoma and anaplastic large cell lymphoma.
This article describes the clinical case of successful use of Brentuximab vedotin, accompanied by the development of a rare complication — tumor lysis syndrome — in an elderly patient with primary refractory ALK-negative anaplastic large cell lymphoma with massive eosinophilia.
Key words: Brentuximab vedotin (Adcetris®), relapse of anaplastic large cell lymphoma, eosinophilia, tumor lysis syndrome
For citation: Semenova A.A., Zeynalova P.A., Nikitina M.S., Akhmedov M.I. Brentuximab vedotin (Adcetris®) in therapy of system anaplastic large cell lymphoma. Case report. Onkogematologiya = Oncohematology 2018;13(4):54—9.
Течение лимфопролиферативных заболеваний в ряде случаев сопровождается развитием редких сим-птомокомплексов, которые представляют особый интерес, требуют тщательного подхода к выбору тактики лечения и оценке возможных рисков терапии. В частности, при Т-клеточных неходжкинских лим-фомах описаны случаи, протекающие с выраженной гиперэозинофилией. Частота эозинофилий изучена недостаточно. По данным литературы, в общеклинической практике эозинофилия диагностируется у 7 % пациентов [1], однако точных данных относительно
развития подобного симптомокомплекса при различных вариантах лимфом не представлено.
По этиологии эозинофилии разделяют на 2 группы: реактивные (неклональные) и клональные, сопровождающие некоторые болезни кроветворной системы. Отдельно выделяют также идиопатический гиперэозинофильный синдром, являющийся диагнозом исключения первых 2 категорий заболеваний.
Клональные эозинофилии чаще характерны для миелопролиферативных заболеваний. Для их диагностики необходим комплекс молекулярно-генетических
исследовании, включающих выявление таких основных генетических маркеров, как PDGFRÄ (ген, кодирующий синтез а-цепи рецептора к ростовому фактору, продуцируемому тромбоцитами/мегакариоцитами), PDGFRB, FGFR1 (ген, кодирующий синтез рецептора к ростовому фактору, продуцируемому фибробласта-ми), JAK2, BCR-ABL и c-KIT.
Реактивные эозинофилии наиболее распространены при гельминтозах, аллергических состояниях, болезнях соединительной ткани, солидных опухолях, лимфомах. В этих ситуациях эозинофилия появляется в ответ на повышенную выработку эозинофильных факторов роста. В основе патогенеза неклональных эозинофилий лежит гиперпродукция интерлейкина 5 Т-хелперами. Как правило, успешное лечение основного заболевания приводит к нормализации числа эозинофилов в крови.
В данной статье приводится описание интересного клинического наблюдения первично-рефрактерной ALK-негативной анапластической крупноклеточной лимфомы (АККЛ), которая характеризуется выраженной пролиферацией эозинофилов в периферической крови и костном мозге.
Анапластическая крупноклеточная лимфома — самостоятельный вариант Т-клеточной лимфомы с фенотипом периферических органов иммунной системы, подразделяется на системную и первичную кожную формы заболевания. Опухоль отличается экспрессией антигена CD30 и наличием или отсутствием специфичной транслокации ^2;5)(р23;35), продуктом которой является химерный белок ALK, обладающий тирозинкиназной активностью [2]. На основе экспрессии белка киназы анапластической лимфомы (ALK) на поверхности злокачественных Т-клеток системную АККЛ классифицируют на ALK-позитивную и ALK-негативную.
Большинство случаев (55—85 %) системной АККЛ представлены ALK-позитивным вариантом и составляют 3 % всех неходжкинских лимфом у взрослых и 10—20 % лимфом у детей [3]. Заболевание чаще встречается у детей и лиц младше 30 лет. ALK-негатив-ные варианты АККЛ диагностируются у более пожилых пациентов 40—65 лет (медиана возраста превышает 50 лет) [3, 4]. Болезнь характеризуется наличием нодальных и экстранодальных (кости, мягкие ткани, кожа) поражений; у большинства пациентов выявляются генерализованные III—IV стадии с периферической и забрюшинной лимфоаденопатией и В-симпто-мами [5].
Эффективность терапии в группе ALK-позитив-ной АККЛ превышает таковую в группе ALK-негатив-ной: показатели 5-летней общей выживаемости пациентов составляют 70 и 49 % соответственно [6].
Результаты лечения по стандартной схеме CHOP в целом надо признать неудовлетворительными: примерно 40—65 % пациентов, страдающих АККЛ, имеют первичную рефрактерность или рецидив заболева-
ния [6]. Проведение в дальнейшем высокодозной терапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтиче-ских стволовых клеток позволяет достичь ремиссии только у трети пациентов [7]. Разработка новых подходов к терапии пациентов с АККЛ остается крайне актуальной задачей. Наиболее перспективным препаратом, который может явиться альтернативой интенсифицированных режимов полихимиотерапии при рефрактерном течении заболевания, является брентуксимаб ведотин (адцетрис®) (БВ). Это конъюгат моноклональ-ного анти-CD30-антитела, ковалентно связанного с ци-тотоксическим агентом монометилауристатином E — мощным ингибитором полимеризации тубулина. По данным многоцентрового исследования II фазы, проведенного в 22 медицинских центрах США, Канады и Европы, пациенты с рецидивом системной АККЛ после предшествующей одной и более линии терапии (наиболее распространенной из которых являлась схема CHOP) получали БВ по 1,8 мг/кг внутривенно в течение 30-минутной инфузии каждые 3 нед [8].
У 50 (86 %) из 58 пациентов, участвовавших в исследовании, достигнут объективный ответ: 33 (57 %) полных и 17 (29 %) частичных ремиссий [9, 10].
Наиболее распространенными (>20 %) нежелательными явлениями являлись периферическая сенсорная нейропатия (41 %), тошнота (40 %), слабость (38 %), пирексия (34 %), диарея (29 %), сыпь (24 %), запор (22 %) и нейтропения (21 %). Осложнения III степени тяжести и более были отмечены у 60 % пациентов: нейтропения (21 %), тромбоцитопения (14 %), периферическая сенсорная нейропатия (12 %) и анемия (7 %).
Развитие синдрома лизиса опухоли наблюдалось у 1 (1,7 %) пациента после первого введения БВ. После коррекции возникшего осложнения продолжена терапия БВ (всего 8 введений), затем выполнена аллоген-ная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Достигнута полная ремиссия заболевания [10, 11].
Необходимо отметить, что в зарубежной и отечественной литературе не приводятся данные об эффективности терапии АККЛ, протекающей с вторичной эозинофилией, обзор доступной литературы ограничен описанием единичных клинических случаев. Нет сведений и об особенностях применения новых тар-гетных препаратов у этой категории больных.
Опираясь на личный опыт применения препарата БВ, мы хотим представить интересное клиническое наблюдение высокой эффективности терапии с развитием редкого осложнения — синдрома лизиса опухоли — у пожилого пациента, страдающего рефрактерной формой ALK-негативной АККЛ с массивной эозинофилией.
Клинический случай
Пациент В., 1944 года рождения (73 года), находился под наблюдением в НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохи-на с декабря 2016 г. Дебют заболевания в ноябре 2016 г., когда пациент отметил увеличение лимфатических
CV 4
CS
CV 4
сч
4
CS
«V 4
узлов на шее слева. Выполнена экцизионная биопсия шейного лимфатического узла. При морфологическом исследовании определялась диффузная инфильтрация лимфоидных клеток разного размера с наличием крупных лимфоидных элементов. Опухолевые клетки были CD4+, CD30+, слабо экспрессировали антигены CD3, PD1. Экспрессия CD20, CD21, PAX5 не отмечена. SXSL13-положительные клетки не обнаружены. Индекс пролиферативной активности Ki-67 составлял менее 70 % положительных клеток. Экспрессия ALK не выявлена. Таким образом, верифицирован диагноз системной ÄLK-негативной АККЛ. При первичном обследовании определялось поражение шейных, медиастинальных лимфатических узлов, левой доли щитовидной железы — стадия IIAE.
По данным анамнеза и дополнительного обследования, у пациента отмечался высокий индекс коморбидно-сти: сахарный диабет 2-го типа; диабетическая нефро-патия III стадии; хроническая болезнь почек IVстадии; ангиосклероз сетчатки; ожирение III степени; ишеми-ческая болезнь сердца: атеросклероз аорты, гипертоническая болезнь II стадии, III степени, риск 4, хроническая сердечная недостаточность I функционального класса по NYHA (диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка по 1-му типу), пароксизмальная форма мерцательной аритмии; гипотиреоз. Больной получал соответствующую сопутствующим заболеваниям сопроводительную терапию: линаглиптин (Тражента) 3 мг, глимепирид (Амарил) 4 мг, метформин (Глюкофаж-лонг) 750 мг на ночь, инсулин ~100 Ед/сут на фоне приема глюкокортикостероидов, фозиноприл (Фозикард) 6,5мг 2раза в сутки, Кардиомагнил 1 таблетка в сутки, L-T4 200 мкг/сут.
С декабря 2016 г. пациенту было проведено 8 курсов полихимиотерапии по схеме СНОР. При обследовании по окончанию программного лечения (июнь 2017г.) у пациента отмечено прогрессирование основного заболевания в исходных зонах. В условиях стационара по месту жительства (июнь — август 2017 г.) выполнено 2 курса химиотерапии гемзарсодержащим режимом. При промежуточной оценке эффекта констатирован рост периферических лимфатических узлов. Пациенту выполнена повторная биопсия подмышечного лимфатического узла (09.09.2017), диагноз ALK-негативной АККЛ был подтвержден. С учетом резистентности опухоли к 2 линиям стандартной химиотерапии согласно отечественным и международным рекомендациям препаратом выбора может явиться БВ (адцетрис®).
При госпитализации в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Бло-хина состояние больного соответствовало статусу 2 по ECOG, отмечались гипертермия до 38,5 °С, увеличение шейных лимфатических узлов до 2,5 см с двух сторон, слабость, бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек без элементов сыпи и зуда, эпизодический непродуктивный кашель, гепатоспленомегалия, диарея.
Больному были проведены обследования.
По данным клинического анализа крови (17.10.2017) выявлена гиперэозинофилия (уровни лейкоцитов 86,64 х
109/л, эритроцитов 3,81 х 1012/мм3, гемоглобина 11,60 г/дл, гематокрита 34,80 %, тромбоцитов 214 х 109/л, палоч-коядерных нейтрофил 2 %, сегментоядерных нетрофил 15 %, лимфоцитов 5 %, моноцитов 8 %; эозинофилов 60 х 109/л (70 %); скорость оседания эритроцитов 15мм/ч).
♦ Результаты общего анализа крови перед 1-м курсом CHOP (декабрь 2016 г.): уровни лейкоцитов 6,30 х 109/л (эозинофилов 0,39 х 109/л (8 %), лимфоцитов 1,94 х 109/л, моноцитов 0,64 х 109/л), эритроцитов 4,08 х1012/л, гемоглобина 12,30 г/дл, гематокрита 37,10 %; скорость оседания эритроцитов 12 мм/ч.
♦ Результаты биохимического анализа крови: уровни глюкозы 6,6ммоль/л, мочевины 10,8ммоль/л, креати-нина 131 мкмоль/л, общего билирубина 5,9 мкмоль/л, общего белка 73,1 г/л, аспартатаминотрансферазы 17,9 Ед/л, лактатдегидрогеназы 735 Ед/л.
♦ Данные коагулограммы: активированное частичное тромбопластиновое время 28,9 с; уровни фибриногена 430 мг/дл, протромбина 54 %, международное нормализованное соотношение 1,41;уровни Д-диме-ра 2,87нг/мл, аденозиндифосфата 30 %.
♦ В миелограмме пунктат клеточный. Значительно увеличено число эозинофилов (72 %). Сужен нейтро-фильный и эритроидный росток.
♦ Результат гистологического исследования костного мозга (трепанобиопсия подвздошной кости): миело-пролиферативное заболевание с эозинофилией?
В целях определения клональности эозинофилов и дифференциальной диагностики миелопролифератив-ного заболевания с реактивной эозинофилией проведен комплекс диагностических мероприятий.
♦ При молекулярном и цитогенетическом исследовании крови и костного мозга методами полимеразной цепной реакции и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) мутации генов PGRFÄ, PGRFВ, FGFR1, BCR-ABL, JAK2, MPL1 не обнаружены.
♦ При стандартном цитогенетическом исследовании и FISH выявлен клон с гиперплоидным набором хромосом и комплексными перестройками кариотипа. Специфическая транслокация t(9;22)(q34;q11) не обнаружена. Убедительных данных в пользу миелопро-лиферативного заболевания с клональной эозинофи-лией не получено.
♦ Исключены реактивные состояния с возможной эозинофилией (паразитарные инфекции, аллергические состояния, коллагенозы, надпочечниковая недостаточность).
До получения результатов цитогенетического анализа в целях коррекции эозинофильного лейкоцитоза пациенту начата терапия гидроксимочевиной в дозе 2000 мг (площадь тела 2,8 м2) в течение 12 дней. Отмечены снижение абсолютной эозинофилии до 25 тыс. (исходно 75тыс.), уменьшение слабости. Однако на фоне приема гидроксимочевины наблюдались снижение уровня тромбоцитов до 65 х 109/л, анемия до 8,9 г/дл (рис. 1). Больному была проведена деэскалация дозы до 1000 мг с дальнейшей полной отменой препарата.
После восстановления уровня тромбоцитов до 91 х 109/л начата противоопухолевая терапия таргетным препаратом БВ (адцетрис®) в дозе 150 мг внутривенно капельно из расчета 1,8 мг/кг в течение 30 мин. Непосредственное введение было без осложнений.
Однако в 1-е сутки (через 13 ч) после введения БВ у пациента появились жалобы на одышку в покое (частота дыхания 30 в минуту), выраженную слабость, гипо-тензию (артериальное давление 100/60 мм рт. ст.), задержку диуреза 400мл/сут на фоне стимуляции.
Больному выполнена рентгенография органов грудной клетки (через 14 ч после введения БВ): отмечены диффузное усиление и сгущение легочного рисунка, более
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
12 11 10 9 8 7 6
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
— Уровень лейкоцтов/Leukocytes level
— Уровень эоз\лноф\ллов/Eosinophils level
250
200
150
100
50
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Уровень тромбоцитов/Platelets level
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Уровень гемоглобина/Hemoglobin level
Рис. 1. Динамика снижения показателей периферической крови Fig. 1. Dynamics ofperipheral blood parameters
Рис. 2. Рентгенография органов грудной клетки пациента В. Fig. 2. Chest radiography organs of patient B.
выраженное в нижних отделах легких с обеих сторон за счет сосудистого компонента. Рентгенологическая картина отека легких (рис. 2).
По данным лабораторных методов исследования определяются признаки развития синдрома лизиса опухоли Iстепени (критерии классификации Каиро-Бишоп). В биохимическом анализе крови отмечены рост уровней креатинина более чем в 1,5 раза (212мкмоль/л), мочевины (до 19,14ммоль/л) (рис. 3), гипергликемия (24ммоль/л). Для дальнейшего мониторинга и коррекции развившихся осложнений пациент переведен в отделение интенсивной терапии.
Состояние пациента стабилизировалось на 4-е сутки на фоне массивной сопроводительной терапии. В серии последовательных анализов крови обращает внимание обвальное снижение уровней лейкоцитов и эозинофилов с 88 до 10 х 109/л (через 5 дней после введения БВ), тромбоцитов с 90 до 36 х 109/л (см. рис. 3).
По данным инструментальных обследований отмечено уменьшение размеров контрольных лимфатических узлов более чем на 70 % (через 3 дня после введения БВ). Таким образом, на фоне только одного введения БВ имеет место «драматический» противоопухолевый ответ с развитием синдрома лизиса опухоли.
Пациент был выписан из стационара на 10-е сутки в стабильном состоянии с рекомендациями последующих введений БВ 1 раз в 3 недели в условиях стационара по месту жительства под строгим контролем показателей крови.
Опыт применения БВ (адцетрис®) в НМИЦ онкологии Н.Н. Блохина ограничен в большинстве случаев терапией рецидивов лимфомы Ходжкина. Как правило, это молодые пациенты с низкой коморбидностью, иной биологической характеристикой опухолевых клеток и, как следствие, с другим, более благоприятным, профилем токсичности препарата. Несмотря на то что случаи развития синдрома лизиса опухоли при терапии БВ единичны, необходима оценка риска
CV 4
CS
CV 4
0
2
2
сч
4
ев
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
2 3 4 5
Уровень креатlлнlлна/Creatinine level
2 3 4
Уровень мочевины/Urea level
«V
5,5 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0
2 3 4
— Уровень калия/Potassium level
— Уровень кальция/Calcium level
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
2 3 4
- Уровень лейкоцитов/Leukocytes level Уровень эозинофилов/Eosinophils level
— Уровень тромбоцитов/Platelets level
Рис. 3. Динамика изменений показателей общего и биохимического анализов крови (1-5-й день после введения брентуксимаб ведотина) Fig. 3. Dynamics of Complete blood count and blood biochemistry (1—5th day after administration of Brentuximab vedotin)
данного осложнения в каждом конкретном случае. Пациенты с риском развития синдрома лизиса опухоли должны находиться под постоянным наблюдением
врача, получать интенсивную гидратацию с мониторингом функции почек, состояния сердечно-сосудистой и легочной системы.
5
5
5
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Гематология: национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 776 с. [Hematology: national guidelines. Ed.: O.A. Rukavitsin. Moscow: GEOTAR-Media, 2015. 775 p. (In Russ.)].
2. Семенова А.А. Клинико-морфологиче-ские особенности анапластических крупноклеточных лимфом. Автореф. дис. ... кан,д. мед. наук. М., 2008. [Semenova A.A. Clinical and morphological features of anaplastic large cell lymphomas. Author's abstract of thesis ... of candidate medical sciences. Moscow, 2008. (In Russ.)].
3. Stein H., Foss H.D., Durkop H. et al. CD30 (+) anaplastic large-cell lymphoma: review of its histopathologix genetic
and clinical features. Blood 2000;96(12):3681-95. PMID: 11090048.
4. Falini B. Anaplastic large-cell lymphoma: pathological, molecular and clinical features. Br J Hematol 2001;114(4):741-60. PMID: 11564061.
5. ten Berge R.L., de Bruin P.C., Oudejans J.J. et al. ALK-negative anaplastic large-cell lymphoma demonstrates similar pool prognosis to peripheral T-cell lymphoma,
unspecified. Histopathology 2003;43(5):462-9. PMID: 14636272.
6. Pro B., Advani R., Brice P. et al. Brentuximab vedotin (SGN-35)
in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 2012;30(18):2190-6. DOI: 10.1200/JC0.2011.38.0402. PMID: 22614995.
7. Adcetris® FDA: полная информация
о назначении. Неблагоприятные реакции. Доступно по: http://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2012/125388s0005lbl.pdf. [Adcetris®
FDA: full appointment information. Adverse reactions. Available at: http:// www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2012/125388s0005lbl.pdf. (In Russ.)]. 8. Vaklavas C., Forero-Torres A. Safety and efficacy of brentuximab vedotin in patients with Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma. Ther Adv Hematol 2012;3(4):209-25. DOI: 10.1177/2040620712443076. PMID: 23606932.
9. Cairo M.S., Bishop M. Tumor lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. Br J Haematol 2004;127(1):3-11.
DOI: 10.1111/j.1365-2141.2004.05094.x. PMID: 15384972. 10. Wang R., Li L., Zhang S., et al. A novel enediyne-integrated antibody — drug conjugate shows promising antitumor efficacy against CD30+ lymphomas. Mol Oncol 2018;12(3):339-55.
DOI: 10.1002/1878-0261.12166. PMID: 29316337. 11. Gandolfi L., Pellegrini C.,
Casadei B. et al. Long-term responders after brentuximab vedotin: single-center experience on relapsed and refractory hodgkin lymphoma and anaplastic large cell lymphoma patients. Oncologist 2016;21(12):1436-41. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0112. PMID: 27486201.
cv
4
CS
Вклад авторов
А.А. Семенова: анализ полученных данных (включая статистический), обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи;
П.А. Зейналова: разработка дизайна исследования;
М.С. Никитина, М.И. Ахмедов: получение данных для анализа.
Authors' contributions
A.A. Semenova: analysis of the obtained data (including statistical), reviewing of publications on the article's topic, article writing;
P.A. Zeynalova: study design development;
M.S. Nikitina, M.I. Akhmedov: obtaining data for analysis.
ORCID авторов/ORCID of authors
А.А. Семенова/A.A. Semenova: https://orcid.org/0000-0003-4951-3053
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
cv
4
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Информированное согласие. Пациент подписал информированное согласие на публикацию своих данных. Informed consent. The patient gave written informed consent to the publication of his data.
Статья поступила: 17.09.2018. Принята к публикации: 23.11.2018. Article received: 17.09.2018. Accepted for publication: 23.11.2018.
