CC BY
24BRCA-ассоциированный рак яичников
(опыт отделения химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России)
С.В.Хохловаи1, В.А.Горбунова1, Л.Н.Любченко1, Е.Н.Имянитов2
1ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина Минздрава России. 115478, Россия, Москва, Каширское ш., д. 23;
2ФГБУ Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н.Петрова Минздрава России. 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68
В последние годы основные научные направления при раке яичников связаны с попыткой индивидуализации лечения на основании молекулярно-биологических прогностических и предиктивных маркеров. В 10-15% случаев в возникновении рака яичников участвуют нарушения в генах BRCA1 и BRCA2. Главной функцией комплекса белков BRCA является регуляция восстановления двунитевых разрывов ДНК по механизму гомологичной рекомбинации. Результатом дисфункции BRCA может быть нарушение BRCA-ассоциированного механизма репарации ДНК. Как следствие, эти опухоли могут быть чрезвычайно чувствительны к ДНК-повреждающим цитостатикам - производным платины. Несколько исследований докладывает о лучшей выживаемости пациенток с наличием мутаций в генах BRCA, по сравнению со спорадическим раком яичников. Данные об особенностях течения и лечения больных раком яичников с наличием мутаций в генах BRCA1, 2 в российской популяции больных крайне скудны.
Ключевые слова: мутации BRCA1, 2, рак яичников, препараты платины. HSVKhokhlova@mail.ru
Для цитирования: Хохлова С.В., Горбунова В.А., Любченко Л.Н., Имянитов Е.Н. BRCA-ассоциированный рак яичников (опыт отделения химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России). Современная Онкология. 2016; 18 (1): 37-44.
BRCA-associated ovarian cancer
(the experience of the Chemotherapy Department in N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of Russia)
S.V.Khokhlova^1, V.A.Gorbunova1, L.N.Lyubchenko1, E.N.Imyanitov2
1N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23;
2N.N.Petrov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 197758, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68
In recent years, the main scientific directions concerning ovarian cancer have been associated with the attempt to individualize the treatment based on prognostic and predictive molecular biological markers. The damage in BRCA1 and BRCA2 genes is identified in 10-15% of ovarian cancer cases. The main function of BRCA proteins is responsibility for repairing double-strand break in DNA by a mechanism of homologous recombination. The result of BRCA gene dysfunction is BRCA-associated DNA damage repair mechanism. As a result, these tumors can be extremely sensitive to DNA-damaging cytostatic agents - such as platinum-based drugs. Several studies show the better survival rates of patients with BRCA mutations in comparison with sporadic ovarian cancer. The information concerning the course of disease and treatment characteristics of patients with ovarian cancer associated with BRCA1, 2 mutations in the Russian population of patients is extremely limited. Key words: BRCA1, 2 mutations, ovarian cancer, platinum-based drugs. HSVKhokhlova@mail.ru
For citation: Khokhlova S.V., Gorbunova V.A., Lyubchenko L.N., Imyanitov E.N. BRCA-associated ovarian cancer (the experience of the Chemotherapy Department in N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of Russia). Journal of Modern Oncology. 2016; 18 (1): 37-44.
Введение
Проблема лечения рака яичников (РЯ) по-прежнему занимает чрезвычайно важное место в клинической онкологии. В России в структуре заболеваемости всеми злокачественными новообразованиями среди женского населения, по данным 2013 г., РЯ занимает 8-е место и 7-е - по смертности [1].
В последние годы основные научные направления при РЯ связаны с попыткой индивидуализации лечения на основании молекулярно-биологических прогностических и предиктивных маркеров. В 10-15% случаев в возникновении РЯ участвуют нарушения в генах BRCA1 и BRCA2. Частота этих мутаций неодинаковая для всех этнических групп. Например, 30-40% женщин-евреек, страдающих раком яичников, являются носителями от 1 до 3 мутаций в этих генах. В России мутации в генах BRCA выявляются у
каждой 9-й женщины, больной РЯ. Мутации BRCA1 приводят к развитию РЯ в 37% случаев к 70 годам, а мутация BRCA2 - к развитию РЯ в этом возрасте в 21% случаев [2, 3, 5-8]. BRCA является геном-супрессором, который подавляет опухолевый рост и поддерживает стабильность генетического аппарата клеток. Белки, кодируемые геном BRCA, участвуют в репарации ДНК, обеспечивая целостность генома. Главной функцией комплекса белков BRCA является регуляция восстановления двунитевых разрывов ДНК по механизму гомологичной рекомбинации (рис. 1) [15-17, 20]. Результатом дисфункции BRCA может быть нарушение BRCA-ассоциированного механизма репарации ДНК. Как следствие, эти опухоли могут быть чрезвычайно чувствительны к ДНК-повреждающим цитостатикам -производным платины. В результате того, что механизм гомологичной рекомбинации не работает, в клетках с
Рис. 1. Механизмы репарации ДНК.
Повреждение ДНК
Типы
изменений
Пути
репарации
Репаративные белки
Двунитевые нарушения
Репарация вырезкой нуклеотида
Однонитевые нарушения
Вырезание оснований, вставки, удаление
Восстановление несоответствующих участков
Базовая эксцизионная репарация
XP ERCC1
MSH2 MLH1
PARP
БКСЛ1-дисфункцией не происходит восстановления ДНК. Применение препаратов платины приводит к гибели опухолевых клеток [4, 9, 23-25]. На основании этих данных было высказано предположение, что БИСЛ1-дисфункция может быть потенциальным биомаркером чувствительности к химиотерапии (ХТ) с включением препаратов платины.
В восстановлении ДНК принимают участие еще 3 репаративные системы, где поли(АДФ-рибозы)-полимераза (РЛЯР) играет важную роль в базовой эксцизионной репарации однонитевых разрывов ДНК. Ингибиторы РЛИР фиксируют РЛИР-1 в месте однонитевого разрыва ДНК, образуя крупный ДНК-ассоциированный комплекс. Во время удвоения ДНК участки с фиксированной РЛЯР-1 вызывают распад репликационной вилки с образованием двунитевых обрывов ДНК, для восстановления которых и требуется гомологичная рекомбинация. Гены опухолевых супрессоров БИСЛ1, БИСЛ2 и являются ключевыми компонентами гомологичной рекомбинации.
Опухоли со скомпрометированной способностью восстанавливать двунитевые разрывы ДНК с помощью гомологичной рекомбинации, с БИСЛ1 или БКСЛ2-мутациями, очень чувствительны к блокаде нормального восстановления однонитевых разрывов ДНК с участием РЛИР через РЛИР-ингибирование. При БИСЛ1 или БИСЛ2-мутациях и ингибировании РЛИР возникает феномен синтетической летальности, когда полностью теряется способность восстановления ДНК в опухолевых клетках БИСЛ-ассоцииро-ванного рака. Поэтому ингибирование РЛИР может быть особенно эффективно для БИСЛ-мутированных больных [26, 27].
Для славянской этнической группы определен ряд характерных значимых мутаций БИСЛ1 (5382тзС, 185delAG, 4153 delЛ) и в гене БИСЛ2 (6l74delT), возникновение которых приводит к развитию рака молочной железы или РЯ [5-8].
При низкодифференцированной серозной аденокар-циноме яичников терминальные (наследственные) мутации в генах БИСЛ1/2 выявляются у 15% больных, а различные нарушения функции БИСЛ доходят до 50% [11, 12, 14]. Несколько исследований докладывает о лучшей выживаемости пациенток с наличием мутаций в генах БИСЛ, по сравнению со спорадическим РЯ [21-23]. 1.Ся55 и соавт. провели анализ 139 женщин евреек-ашкенази с распро-
страненным РЯ на носительство мутаций. Процент женщин - носительниц терминальных мутаций BRCA1 и BRCA2 составил 48%, при этом 17% пациенток имели мутации в гене BRCA2. В группе с наличием мутаций пациентки были моложе (50 лет по сравнению с 59 годами; р=0,01), и не встречалась высокодифференцированная аденокарцинома яичников (0 по сравнению с 6; р=0,042), по сравнению с группой пациенток со спорадическим раком, по всем остальным характеристикам группы были схожи. Оптимальная циторедукция была проведена 90% пациенток в группе с наличием мутации и 96% - со спорадическим раком. Медиана продолжительности жизни (МПЖ) BRCA-ассоциированных больных составила 91 мес по сравнению с 54 мес у больных со спорадическим раком (р=0,04б), а медиана интервала без лечения после первичной терапии составила 49 и 19 мес соответственно, но данные статистически недостоверны (р=0,16) [13]. Однако медиана интервала без лечения у больных с наличием мутации BRCA2 была выше и составила 57 мес по сравнению с 40 мес у больных с мутацией BRCA1 (р=0,2), хотя различия также не носили достоверного характера. Проект Cancer Genome Atlas у 316 пациенток с низкодифференцированной аденокарциномой яичников провел анализ лечения больных в зависимости от статуса гена BRCA. Из всей популяции пациенток 86% больных были еврейками, но не ашкенази, и только 7% были ашке-нази и по 3% составили пациентки-афроамериканки и азиатки. Все больные получали платиновую терапию в качестве первичной терапии и 94% - с добавлением такса-нов. Мутации в гене BRCA1 встречались у 11,7% пациенток, а в гене BRCA2 - у 9,2%. Пятилетняя выживаемость достоверно лучше отмечалась только в группе BRCA2-мути-рованных пациенток (61%) по сравнению с больными с диким типом BRCA (25%; р=0,002), а 5-летняя выживаемость BRCA1-мутированных женщин достоверно не отличалась от больных с диким типом BRCA (р=0,09). При прямом сравнении 3-летней выживаемости без прогрес-сирования (ВБП) пациенток - носительниц BRCA2 и BRCA1-мутации отмечены достоверные различия (44% по сравнению с 22%; р=0,05). Медиана интервала без лечения после первичной платиновой терапии у больных с мутацией в BRCA2-reœ составила 18,0 мес, при BRCA1-мута-ции - 12,5 мес, а у больных с диким типом BRCA - 11,7 мес (р=0,02) [23, 24].
В метаанализе, проведенным Q.Zhong и соавт., куда вошло 27 статей, опубликованных в PUBMED и EMBASE, были продемонстрированы лучшие результаты и ВБП у больных с наличием и BRCA1, и ВИСА2-мутаций (отношение рисков - ОР 0,65; 95% доверительный интервал - ДИ 0,52-0,81 - для носительниц мутаций BRCA1; ОР 0,61; 95% ДИ 0,47-0,80 - для носительниц мутаций BRCA2), и продолжительности жизни (ОР 0,76; 95% ДИ 0,70-0,83 - для носительниц мутаций BRCA1; ОР 0,58; 95% ДИ 0,50-0,66 -для носительниц мутаций BRCA2) [25]. Пациентки с наличием мутаций BRCA1 и BRCA2 в большинстве исследований, но не во всех, демонстрируют корреляцию с ответом на платиновую терапию и лучшей выживаемостью по сравнению с больными с отсутствием данных мутаций. В известном исследовании по изучению интраперитоне-ального (и/п) введения ХТ, в котором также изучали уровень экспрессии белка BRCA1, синтезированного одноименным геном, были отмечены достоверные преимущества интраперитонеального введения терапии только в группе пациенток с дефицитом белка BRCA1 (медиана ВБП - МВБП при внутривенном (в/в) введении ХТ составила 18,7 мес по сравнению с 34,2 мес в группе и/п введения; р=0,002, и МПЖ при в/в введении ХТ составила 47,7 мес по сравнению с 84,1 мес в группе и/п введения; р=0,0002), а в группе больных с нормальным или повышенным содержанием белка BRCA1 достоверных различий между внутривенным и интраперитонеальным введением ХТ не было (МВБП при в/в введении ХТ составила 17,7 мес по сравнению с 20,1 мес в группе и/п введения; р=0,787, и МПЖ при в/в введении ХТ составила 50,4 мес по сравнению с 58,1 мес в группе и/п введения; р=0,818) [10, 18]. Такую закономерность авторы объясняют более высокими дозами цисплатина в группе пациенток с ин-траперитонеальным введением ХТ, так как в исследовании K.Leunen и соавт. (у 14 пациенток с рецидивами РЯ и наличием мутации BRCA1 был изучен dose-dence-режим ХТ карбоплатином AUC 2,7 с паклитакселом - 60 мг/м2 в еженедельном режиме) объективный ответ у больных достиг 100% [19]. В исследовании T.Safra и соавт. изучали эффективность других цитостатиков у пациенток с но-сительством мутации в генах BRCA1 и 2. Отмечен лучший эффект доксорубицина, гемцитабина у пациенток c мутациями BRCA, чем у больных с отсутствием мутаций, и отсутствие преимуществ в эффективности лечения в группе больных с наличием мутации, таксанов и топоте-кана [22].
В настоящее время появляется ряд препаратов, ингиби-рующих PARP, которые демонстрируют высокую эффективность лечения у пациенток с носительством мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Препарат олапариб в I—II фазе исследований продемонстрировал высокую эффективность в дозовом режиме 400 мг 2 раза в день с преемлемой переносимостью в виде рвоты 1, 2-й степени и слабости 1, 2-й степени, с ВБП 5,7 мес при лечении дозой 400 мг 2 раза в день по сравнению с 1,9 мес при лечении дозой 100 мг 2 раза в день (р<0,001) [28]. Далее олапариб изучался в дозе 400 мг 2 раза в день как поддерживающая терапия у пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ при достижении полного или частичного эффекта на платино-содержащий режим ХТ. Продемонстрировано статистически достоверное преимущество применения олапари-ба, особенно у пациенток с мутациями BRCA (ВБП составила 11,2 мес у пациенток с мутациями BRCA по сравнению с 4,3 мес у больных со спорадическим РЯ; р<0,0001). Промежуточный анализ общей выживаемости не показал преимуществ, но 23% больных с мутациями в генах BRCA, которые не получали олапариба, при прогрессировании были переведены на олапариб и на сегодня зрелость данных составляет только 58% [29].
Однако в дополнительном анализе с исключением центров, где проводился кроссовер олапарибом у BRCA-мутированных больных при прогрессировании на плацебо, отмечено достоверное увеличение медианы общей выживаемости у пациенток с наличием мутации BRCA, которые получали олапариб в данном исследовании в под-
держивающей терапии, по сравнению с плацебо (34,9 мес по сравнению с 26,6 мес; р=0,039).
Материалы и методы (определение мутаций гена BRCA1, 2)
154 пациентки с РЯ были тестированы на носительство мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Забор крови на наличие терминальных мутаций осуществлялся больным первичным РЯ или с рецидивом заболевания в период с 2009 по 2012 г., вне зависимости от наличия семейного онкологического анамнеза. Так как мутация в гене BRCA2 отмечалась только у 1 пациентки, мы оценивали эту больную вместе с группой BRCA1-мушрованных пациенток и охарактеризовали данную группу как BRCA-позитивную. В группу BRCA-позитивного РЯ вошли 34 больные, из них 23/34 (68%) женщины были с мутацией BRCA1 5382 ins C, 3/34 (9%) - с мутацией BRCA1 2080 del A и 4/34 (11,8%) - с мутацией BRCA1 4153 del A. По 1 пациентке имели редкие мутации BRCA1 T300/G, BRCA1 M1V (120A>G), BRCA1 185 del AG. Только у 1 больной была обнаружена мутация в гене BRCA2 (BRCA2 6174 del T). Мутация гена BRCA1 5382 ins C - инсерция цитозина в позиции 5382. Мутация гена BRCA1 T300/G - замена одного нуклеотида тимина на гуанин, этот вариант в соответствии с номенклатурой является миссенс-мутацией. Мутация гена BRCA1 185 del AG - делеция аденина и гуанина в позиции 185 последовательности ДНК гена BRCA1.
Из 34 BRCA-позитивных пациенток 22/34 (65%) имели отягощенный семейный онкологический анамнез, 8/34 (24%) не имели семейного онкоанамнеза. В группе пациенток, у которых не было обнаружено носительства мутаций в генах BRCA, у 78/120 (65%) также были родственники с наличием опухолевых заболеваний, таких как рак молочной железы, РЯ и рак желудка. Преобладающим ги-стотипом опухоли у пациенток в обеих группах был серозный рак. Важно отметить, что из 3 пациенток с муци-нозной аденокарциномой яичников, тестированных на носительство мутаций в генах BRCA, 1 больная, что составило 3% от всех BRCA-позитивных больных, имела мутацию в гене BRCA1, и самую распространенную (BRCA1 5382 ins C). Возможно это связано с ошибкой патомор-фологов. Три пациентки - 3/34 (9%) из BRCA-позитивных больных были с эндометриоидной аденокарциномой яичников и у 1/34 (3%) больной был поставлен диагноз рака маточной трубы. У большинства больных с наличием мутаций была низкодифференцированная аденокар-цинома яичников. Характеристика пациенток представлена в табл. 1.
Среди больных с наличием мутации в гене BRCA 6/34 (18%) имели опухоль умеренной степени дифференци-ровки. Медиана возраста пациенток на момент постановки диагноза для BRCA-позитивных больных РЯ составила 53 года (диапазон от 33 до 70 лет) и была такой же, как медиана возраста в группе с отсутствием данных мутаций (медиана 53, диапазон от 26 до 79 лет). Мутации чаще встречались у пациенток с III—IV, чем с I—II стадией заболевания (91%, n=31/34 по сравнению с 9%, n=3/34 соответственно).
Из всех 30 больных IC-II стадии заболевания, тестированных на наличие мутаций, только 3/30 (10%) были BRCA-позитивные. Из 124 пациенток III-IV стадии РЯ у 31/124 больной были найдены мутации в гене BRCA, что соответствовало 25% из всех тестированных больных. Из группы BRCA-позитивных пациенток, которым выполнена первичная циторедукция, процент проведенных первичных циторедуктивных операций был выше, чем в группе больных с отсутствием мутаций - 74% (n=25/34), по сравнению с 60% (n=72/120) соответственно. У BRCA-позитивных пациенток отмечался меньший процент оптимальных циторедукций (35%, n=12/34) по сравнению с женщинами без данных мутаций (47%, n=56/120). Все тестированные больные в 1-й линии ХТ и неоадъювантном режиме получали ХТ препаратами платины. Семь больных получили ХТ монотерапией платиной и 27 - препаратами платины с таксанами.
Таблица 1. Характеристика пациенток в зависимости от статуса BRCA
Показатель BRCA-позитивный (n=34) BRCA-негативный (n=120)
Возраст постановки диагноза, медиана 53 (33-70) 53 (26-79)
Год постановки диагноза, диапазон 1999-2012 1995-2012
Стадия
IC 1/34 (3%) 11/120 (9%)
IIB 0 13/120 (11%)
IIC 2/34 (6%) 3/120 (3%)
IIIA 0 3/120 (3%)
IIIB 1/34 (3%) 7/120 (6%)
IIIC 24/34 (71%) 63/120 (53%)
IV 6/34 (18%) 20/120 (17%)
Гистологический тип
серозная аденокарцинома 29/34 (85%) 97/120 (81%)
муцинозная аденокарцинома 1/34 (3%) 2/120 (2%)
светлоклеточная 0 3/120 (3%)
эндометриоидная 3/34 (9%) 13/120 (11%)
рак маточной трубы 1/34 (3%) 3/120 (3%)
смешанная опухоль 0 2/120 (2%)
Степень дифференцировки опухоли
G1 0 17/120 (14%)
G2 6/34 (18%) 22/120 (18%)
G3 19/34 (56%) 42/120 (35%)
неизвестно 9/34 (26%) 39/120 (33%)
Вариант циторедукции
первичная 25/34 (74%) 72/120 (60%)
интервальная 9/34 (26%) 45/120 (38%)
не было операции 0 1/120 (1%)
неизвестно 0 2/120 (2%)
Объем циторедукции
оптимальная 12/34 (35%) 56/120 (47%)
субоптимальная 22/34 (65%) 59/120 (49%)
нет операции 0 5/120 (4%)
Мутации BRCA
BRCA1 5382 ins C 23/34 (68%) -
BRCA1 2080 del A 3/34 (9%) -
BRCA1 T300 G 1/34 (3%) -
BRCA1 4153 del A 4 (11,8%) -
BRCA1 M1V (120A>G) 1/34 (3%) -
BRCA1 185 del AG 1/34 (3%) -
BRCA2 6174 del T 1/34 (3%) -
Наличие семейного анамнеза
есть 22/34 (65%) 78/120 (65%)
нет 8/34 (24%) 20/120 (17%)
неизвестно 4/34 (12%) 17/120 (14%)
Одна пациентка, у которой была обнаружена мутация в гене БИСЛ2, была еврейкой. На момент оценки данных она жива с продолжительностью жизни 46,5 мес, ВБП при первичном лечении - 19,9 мес. На момент постановки диагноза была зарегистрирована 111Б стадия низкодиффе-ренцированной аденокарциномы.
Анализ мутаций в генах БИСЛ1, 2 проводился в нескольких лабораториях. В лаборатории РОНЦ им. Н.Н.Блохина проводился анализ методом секвенирования и смотрели всем больным 6 мутаций. В НИИ онкологии им. Н.Н.Пет-
рова, г. Санкт-Петербурга, анализ проводился методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (iCycleriQ5 RealTimeDetec-tionSystem (Bio-Rad) и определяли наличие трех основных мутаций в гене BRCA1 (BRCA1 5382 ins C, BRCA1 4153 del A, BRCA1 185 del AG). Учет результатов производился при оценке графиков амплификации и кривых плавления. Части больным производили анализ мутаций в лаборатории MYRIAD методом секвенирования всех экзонов и примыкающих интронов. И именно в этой лаборатории у
Таблица 2. Эффективность лечения на I этапе в зависимости от статуса BRCA
Эффективность BRCA-позитивный (n=34) BRCA-негативный (n=120) Р
абс. % абс. %
ОЭ (ПР+ЧР) 32 94 107 89
полная ремиссия 27 79 91 76 00,12
частичная ремиссия 5 15 16 13
Стабилизация 3 мес и более 0 0 4 3
Прогрессирование 2 6 9 8
Таблица 3. Объективный ответ у больных BRCA-позитивным РЯ и негативным по BRCA-статусу РЯ в зависимости от срока рецидива
Время Число больных с рецидивом Число больных с ОЭ на любую ХТ 2-й линии Число больных с ОЭ на платиновую ХТ 2-й линии
возникновения рецидива, мес BRCA-негативный (n=25) BRCA-негативный (n=75) BRCA-позитивный BRCA-негативный BRCA-позитивный BRCA-негативный
<6 10/25 (50%) 24/75 (32%) 7/10 (70%) 10/24 (42%) 7/10 (70%) 8/24 (33%)
6-12 3/25 (15%) 16/75 (21%) 3/3 (100%) 11/16 (69%) 3/3 (100%) 9/16 (56%)
12-24 5/25 (25%) 19/75 (25%) 3/5 (60%) 17/19 (89%) 3/5 (60%) 17/19 (89%)
24 7/25 (35%) 16/75 (21%) 7/7 (100%) 12/16 (75%) 7/7 (100%) 12/16 (75%)
Рис. 2. ВБП больных в зависимости от статуса BRCA.
1° 1° I0
С
ш 0 го i 0 S
ГС 0
q
S0 $0
- BRCA1/2-негативный
- BRCA1/2-позитивный
p=0,38
30 40 50 60 Время, мес
80 90 100
Рис. 3. Продолжительность жизни больных в зависимости от статуса BRCA.
Продолжительность жизни
1,0
d 0,9
^
ж 08
J0
я 0,7
и
d р 06
о
О 0,5
С
я 0,4
н
0,3
я 0,2
0,1
К
0,0
- BRCA1/2-негативный
- BRCA1/2-позитивный
p=0,86
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Время, мес
2 больных, у которых вначале не обнаружили 4 известные мутации в генах BRCA1 и BRCA2, были определены мутации BRCA1T300G и BRCA1 М1У (120Л>С).
Клинические особенности BRCA-ассоциированного РЯ
Проанализировано лечение пациенток в зависимости от статуса BRCA на I этапе. Объективный эффект (ОЭ) у BRCA-позитивных больных составил 94% (п=32/34), тогда как в группе пациенток без наличия мутаций общий эффект был зарегистрирован у 89% (п=107/120) больных, отличия статистически незначимы (р=0,12). Про-
Рис. 4. ВБП у BRCA-позитивных пациенток в зависимости от вида первичной терапии.
PC
Pt w/out Tax
p=0,24
\
40 50 60 Время, мес
цент женщин, у которых было отмечено прогрессирова-ние заболевания, был одинаков (6%, п=2/34 и 8%, п=9/120); табл. 2.
МВБП составила 23,5 мес у больных с позитивным статусом BRCA1/2 и 20,1 мес - у пациенток с отсутствием мутаций (р=0,38). Несмотря на преимущество более чем на 3 мес в ВБП в группе пациенток с BRCA-позитивным статусом, различия оказались статистически недостоверны (рис. 2).
При оценке продолжительности жизни больных результаты оказались одинаковыми (МПЖ BRCA-позитив-ных больных составила 90,8 мес по сравнению с 88,6 мес у пациенток с отсутствием мутаций; р=0,8б); рис. 3.
Среди 34 пациенток с позитивным статусом BRCA 7 больных получали ХТ без таксанов, только препаратами платины, и МВБП у них была на 10,3 мес больше, чем у пациенток, которые лечились комбинацией таксанов с препаратами платины (30,4 мес по сравнению с 20,1 мес; р=0,24), однако из-за малого числа больных различия оказались статистически недостоверны (рис. 4).
Проанализировали также частоту ответа на ХТ 2-й линии при первом рецидиве заболевания в зависимости от срока возникновения рецидива ( табл. 3).
Во-первых, хочется отметить, что частота возникновения рецидива у тестированных больных на момент обработки материала составила 63% (п=75/120) у пациенток с отсутствием мутаций и 59% (25/34) - с наличием мутаций в генах BRCA. То есть немного больше больных (на 4%) с
0
20
70
0
10
20
30
70
80
90
Таблица 4. Частота объективного ответа при рецидивах у больных РЯ в зависимости от статуса БРОД
ХТ Ответ на ХТ (ПР+ЧР) Р
2-я линии ХТ
Любая ХТ
BRCA-позитивный РЯ (п=25) 20/25 (80%) 0,011
BRCA-негативный (п=75) 50/75 (67%)
Платиносодержащая ХТ
BRCA-позитивный РЯ (п=22) 18/22 (82%) 0,032
BRCA-негативный (п=61) 44/61 (72%)
Неплатиносодержащая ХТ
BRCA-позитивный РЯ (п=3) 2/3 (67%) 0,027
BRCA-негативный (п=14) 6/14 (43%)
3-я линия ХТ
Любая ХТ
BRCA-позитивный РЯ (п=21) 10/21 (48%) 0,47
BRCA-негативный (п=53) 23/53 (43%)
Платиносодержащая ХТ
BRCA-позитивный РЯ (п=9) 6/9 (67%) 0,65
BRCA-негативный (п=16) 11/16 (69%)
Неплатиносодержащая ХТ
BRCA-позитивный РЯ (п=11) 5/11 (45%) 0,09
BRCA-негативный (п=37) 12/37 (32%)
Таблица 5. Интервал без лечения при БРСД-позитивном и негативном РЯ
Интервал без лечения Медиана интервала без лечения, мес Диапазон, мес р (критерий Манна-Уитни)
Интервал между 1 и 2-й линиями ХТ
Платиносодержащая ХТ
BRCA-позитивный РЯ (п=34) 16,5 3,3-137,4 0,12
BRCA-негативный (п=120) 13,1
Интервал между 2 и 3-й линиями ХТ
Любая ХТ
BRCA-позитивный РЯ (п=25) 10,6 0-48 0,23
BRCA-негативный (п=75) 12,0 0-154
Платиносодержащая ХТ
BRCA-позитивный РЯ (п=22) 13,0 0-28 0,27
BRCA-негативный (п=61) 13,5 0-154
Неплатиносодержащая ХТ
BRCA-позитивный РЯ (п=3) 1,0 0-3 0,51
BRCA-негативный (п=14) 2,5 0-9
Интервал между 3 и 4-й линиями ХТ
Любая ХТ
BRCA-позитивный РЯ (п=21) 6,0 0-30 0,26
BRCA-негативный (п=53) 5,5 0-119
Платиносодержащая ХТ
BRCA-позитивный РЯ (п=9) 11,0 0-35 0,93
BRCA-негативный (п=16) 12,0 0-30
Неплатиносодержащая ХТ
BRCA-позитивный РЯ (п=11) 6,0 1-10 0,32
BRCA-негативный (п=37) 3,5 0-119
позитивным статусом БИСЛ еще не имеют рецидива заболевания. Процент пациенток с чувствительным рецидивом (с развитием рецидива более чем через 12 мес после окончания ХТ 1-й линии) был одинаков у больных и с БИСЛ-не-гативным статусом, и с позитивным (по 25%). У всех паци-
енток с наличием мутаций БИСЛ вне зависимости от сроков возникновения рецидива и вида ХТ был отмечен высокий ОЭ лечения (от 60 до 100%). В группе БИСЛ-негатив-ных больных отмечался выше эффект у платинорезистент-ных пациенток, получавших любую ХТ, по сравнению с
больными, которые получали платиновую терапию (42%, п=10/24 по сравнению с 33%, п=8/24). Та же самая тенденция отмечается у больных с возникновением рецидива от 6 до 12 мес, где в группе БИСЛ-негативных больных отмечался выше процент объективного ответа на любую ХТ (69%, п=11/16) по сравнению с 56% (п=9/16) эффекта при лечении платиносодержащей ХТ. В группе пациенток с чувствительным рецидивом (от 12 мес и более) и БИСЛ-не-гативным статусом у всех больных (любая ХТ и платиносо-держащая ХТ) отмечен высокий ОЭ (по 89%).
Проанализировали частоту объективного ответа пациенток во 2 и 3-й линии ХТ в зависимости от статуса БИСЛ. Частота объективных ответов при рецидивах у больных РЯ в зависимости от статуса БИСЛ представлена в табл. 4.
Во 2-й линии лечения у пациенток с БИСЛ-позитивным статусом отмечался выше процент объективного ответа как на платиновую, так и на неплатиновую терапию по сравнению с больными с отсутствием мутаций в генах БИСЛ (82%, п=18/22 уэ 72%, п=44/61;р=0,032, и 67%, п=2/3 уэ 43%, п=6/14; р=0,027), а вот уже на 3-й линии ХТ эффективность и платиновой, и неплатиновой терапии была одинаковой и у больных с наличием мутаций в генах БИСЛ, и без мутаций (67%, п=6/9 уэ 69%, п=11/16; р=0,65, и 45%, п=5/11 уэ 32%, п=12/37; р=0,09).
Сопоставление эффективности цитостатической терапии только по показателям объективного ответа не совсем оправдано. При выигрыше в частоте объективного ответа ВБП при первом, втором и третьем рецидиве достоверно не отличается от таковой в зависимости от статуса БИСЛ. Интервал без лечения в зависимости от статуса БИСЛ представлен в табл. 5.
При лечении платиновой терапией без таксанов по сравнению с группой пациенток, получавших ХТ в комбинации с таксанами с БИСЛ-позитивным статусом, отмечались почти на 10 мес выше цифры МВБП, однако из-за малого числа больных данные были недостоверны (30,4 мес по сравнению с 20,1 мес; р=0,24).
Вероятно, отсутствие различий в лечении пациенток с БИСЛ-позитивным статусом может быть связано с малым
Литература/References
1. Давыдов МИ, Аксель ЕМ. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. Вестн. Российского онкологического научного центра им. ННБлохина РАМН. 2013; 22 (3): 9-142./DavydovMI, Aksel' EM. Statistika zlokache-stvennykh novoobrazovanii v Rossii i stranakh SNG v 2012 g. Vestn. Rossiiskogo onkologicheskogo nauchnogo tsentra im. NNBlokhina RAMN. 2013; 22 (3): 9-142. [in Russian]
2. Имянитов ЕН. Общие представления о наследственных опухолевых синдромах. Практическая онкология. 2014; 15 (3): 101. / Imianitov EN. Obshchie predstavleniia o nasledstvennykh opukholevykh sindromakh. Prakticheskaia onkologiia. 2014; 15 (3): 101. [in Russian]
3. Максимов СЯ, Имянитов ЕН. и др. Клинические особенности BRCA-позитивного рака яичников. Сиб. онкологический журн. 2013; 6 (60). / Maksimov SIa., Imianitov EN. i dr. Klinicheskie oso-bennosti BRCA-pozitivnogo raka iaichnikov. Sib. onkologicheskii zhurn. 2013; 6 (60). [in Russian]
4. Мамедов В А, Бахидзе ЕВ, Имянитов ЕН. Оценка эффективности лекарственного лечения у больных раком яичников с различным статусом гена BRCA. Сиб. онкологический журн. 2009; S1: 129-30. /Mamedov VA, Bakhidze E.V., Imianitov EN. Otsenka effektivnosti lekarstvennogo lecheniia u bol'nykh rakom iaichnikov s razlichnym statusom gena BRCA Sib. onkologicheskii zhurn. 2009; S1:129-30. [in Russian]
5. Смирнова ТЮ, Поспехова НИ,ЛюбченкоЛН. и др. Высокая частота мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 при раке. Бюлл. эксперимент. биологии и медицины. 2007; 144 (7): 93-5. /Smirno-va Iu, Pospekhova NI, Liubchenko LN. i dr. Vysokaia chastota mu-tatsii v genakh BRCA1 i BRCA2 pri rake. Biull. eksperiment. biologii i meditsiny. 2007; 144 (7): 93-5. [inRussian]
6. Fedorova OE, Liubchenko LN, Paiadini IuG et al. Analysis of BRCA1/2 and CHEK2 mutations in ovarian cancer and priary multiple tu-
периодом наблюдения и с тем, что 1/2 пациенток как с позитивным так и негативным статусом БИСЛ еще не имеют рецидива заболевания, а возможно, с особенностями российской популяции пациенток.
Обсуждение
БИСЛ1/2-мутации встречались у 22,1% пациенток с РЯ и чаще отмечались при серозной аденокарциноме (85%), низкодифференцированных опухолях (56%) и в Ш-1У стадии заболевания (89%). Это также согласуется с данными литературы, что опухоли II типа развиваются вследствие нарушений генов БИСЛ1 или 2, в основном представлены серозной аденокарциномой низкой степени дифференци-ровки и имеют уже распространенные стадии заболевания. ОЭ платиносодержащей первичной терапии не зависел от статуса БИСЛ (94% у больных с БИСЛ-мутациями против 89% - в отсутствие мутаций). МВБП пациенток с БИСЛ-по-зитивным статусом составила 23,5 мес по сравнению с 20,1 мес у пациенток с отсутствием мутаций (р=0,38). В продолжительности жизни также не было достоверных различий. По данным литературы, есть работы, утверждающие лучшее течение заболевания у пациенток с позитивным статусом БИСЛ, а есть работы, не демонстрирующие различий в отдаленных результатах лечения. БИСЛ-позитивные пациентки демонстрируют лучшие результаты ОЭ и платиновой, и неплатиновой терапии только в случае лечения первого рецидива, но интервал между линиями ХТ был одинаков как в группе БИСЛ-позитивных больных, так и негативных. Все БЙСЛ-позитивные больные получали платино-содержащую первичную ХТ и только 7 из них получили ХТ без таксанов. МВБП в случае лечения бестаксановой терапией составила 30,4 мес по сравнению с 20,1 мес у больных, лечившихся платино-таксановой терапией (р=0,24). Хотя и различия не носили достоверного характера, тем не менее при лечении только платиновой терапией МВБП была на 10,3 мес больше. В литературе тоже появляются работы, утверждающие, что данной группе больных добавление таксанов является лишним, но для такого утверждения требуются проведения клинических исследований.
mors involving the ovaries. Patients of Russian population using biochips. Mol Biol (Mosk) 2007; 41:377. Imyanitov EN, Byrski T. Systemic treatmentfor hereditary cancers: a 2012 update. Hered Cancer Clin Pract 2013; 11 (1): 2. doi: 10.1186/1897-4287-11-2.
8. Imyanitov EN. Ovarian cancer genome. Methods Mol Biol 2013; 1049:3-7.
9. Imyanitov EN, Moiseyenko VM. Drug therapy for hereditary cancers. He-red Cancer Clin Pract 2011;9 (1): 5- doi: 101186/1897-4287-9-510. Armstrong DK et al. Intraperitoneal cisplatin andpaclitaxel in ovarian cancer. New En J Med 2006; 354 (1): 34-4311. Bolton K, Chenevix-Trench G et al. Association between BRCA1 and
BRCA2 Mutations and Survival in women with Invasive Epithelial Ovarian Cancer.JAMA 2012;307 (4): 382-90.
12. Boyd J, Sonoda Y, Federici MG et al. Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer.JAMA 2000; 283 (17): 2260-5.
13. Cass I, Baldwin R et al. Improved Survival in women with BRCA-as-sociated Ovarian carcinoma. Am Cancer Soc 2003; 97 (9).
14. Chan JK, Tian C, Monk BJ et al. Prognostic factors for high-risk early-stage epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2008; 112 (10:2202-10.
15. Deng CX, Brodie SG. Role of BRCA 1 and its interacting proteins. Bioessays 2010;22 (8): 728-3716. Farmer H, McCabe N, Lord CJ et al. Targeting the DNA repair defect in
BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005; 434 (7035): 917-21.
17. Karami F, Mehdipour P. A comprehensive focus on global spectrum of BRCA1 andBRCA2 mutations in breast cancer. BiomedResInt 2013; c. 928562.
18. Lesnock JL et al. BRCA1 expression and improved survival in ovarian cancer patients treated with intraperitoneal cisplatin and paclitaxel: a Gynecologic Oncology Group Study. Br J Cancer 2013; 108 (6): 1231-7-
19. Leunen K et al. Doespaclitaxel-carboplatin chemotherapy in a dose-dense regimen enhance survival of BRCA-related ovarian cancer patients?IntlJ Gynecologic Cancer 2009; 19 (9): 1501-4.
20. Parvin JD. BRCA 1 at a branch point. Proc Natl Acad Dci USA 2001; 98 (11): 5952-421. Rubin SC, Benjamin I, Behbakht K et al. Clinical and pathological
features of ovarian cancer in women with germ-line mutations of BRCA1. N EnglJ Med 1996; 335 (19): 1413-6.
22. Safra T, Rogowski O, Muggia FM. The effect of germ-line BRCA mutations on response to chemotherapy and outcome of recurrent ovarian cancer. ¡nt J Gynecologic Cancer 2014; 24 (3): 488-95.
23. Yang D. Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, chemotherapy sensitivity, and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer. JAMA 2011; 306 (14): 1557-65.
24. Yang D, Khan S, Sun Y et al. Association between BRCA2 but not BRCA1 mutations and beneficial Survival, Chemotherapy sensitivy, and gene Mutator Phenotype in Patients with ovarian cancer. JAMA
2011; 306 (14): 1557-65-
25- Zhong Q, Peng H et al. Effects of BRCA1-and BRCA2-related Mutations on Ovarian and Breast Cancer Survival: A Meta-analysis. Clin Cancer Res 2014; 21 (1): 211-20.
26. Ashworth A et al. A synthetic lethal therapeutic approach: poly(ADP) ribosepolymerase inhibitorsfor the treatment of cancers deficient in DNA double-strand break repair. J Clin Oncol 2008; 26:3785-90.
27. McCabe N, Turner NC, Lord CJ et al. Deficiency in the repair of DNA damage by homologous recombination and sensitivity to Poly(ADP-Ribose) polymerase inhibition. Cancer Res 2006; 66:8109-15.
28. Audeh MWet al. Oralpoly(ADP-ribose) polymerase inhibitor ola-parib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; 376:
245-51.
29. Ledermann J, Harter P. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum- sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancel. Published Online May 30, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70228-1
Сведения об авторах
Хохлова Светлана Викторовна - д-р мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина. E-mail: SVKhokhlova@mail.ru Горбунова Вера Андреевна - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина Любченко Людмила Николаевна - д-р мед. наук, рук. лаб. клин. онкогенетики ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина Имянитов Евгений Наумович - д-р мед. наук, проф., рук. лаб. молекулярной онкологии ФГБУ НИИО им. Н.Н.Петрова
