CC BY
60
© А.И. Хасанова, М.Г. Гордиев, Е.Ю. Ратнер, В.В. Жаворонков, Р.Ш. Хасанов, А.Г. Никитин, 2016
УДК 616-006.66:618.11-006.6:575.113:575.224.2
brca-ассоциированный рак молочной железы у представительниц татарской национальности на примере клинического случая
А.И. Хасанова12, М.Г. Гордиев12, Е.Ю. Ратнер1, В.В. Жаворонков12, Р.Ш. Хасанов23, А.Г. Никитин4
1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань
2Приволжский филиал ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», г. Казань
3ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань
4ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и
медицинских технологий» ФМБА России, г. Москва
CLINICAL REPORT OF BRCA-AssOCIATED BREAsT CANCER AMONG REPREsENTATIVE OF THE TATAR NATIONALITY GROUP
A.I. Khasanova1,2, M.G. Gordiev1,2, E.Yu. Ratner1, V.V. Zhavoronkov1,2, R.Sh. Khasanov1,2, A.G. Nikitin4
1Tatarstan Cancer Center, Kazan
2Volga Region branch of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Kazan 3Kazan State Medical Academy, Kazan
4Federal Scientific Clinical Center of Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies FMBA of Russia, Moscow
Хасанова Альфия Ирековна — кандидат медицинских наук, врач-онколог ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»
420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. (843) 525-73-97, e-mail: haalfy@gmail.com
Khasanova A.I. — Cand. Med. Sc., oncologist of the Tatarstan Cancer Center
29 Sibirskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel. (843) 525-73-97, e-mail: haalfy@gmail.com
реферат. В ходе медико-генетического консультирования представительницы татарской национальности, имеющей в анамнезе рак молочной железы и яичников, а также отягощенный семейный онкологический анамнез в 10 экзоне гена BRCA1 была обнаружена нуклеотидная замена с.915Т>А в гетерозиготном состоянии. Анализ экзонов 2, 4, 5, 10, 12-17 и прилегающих интронных областей гена BRCA1 был проведен методом прямого автоматического секвенирования. Данная замена отсутствует в базах данных BRCA Share, Breast Cancer Information Core database, LOVD, HGMD Professional и может быть классифицирована как ранее не опубликованная патогенная мутация, приводящая к преждевременной терминации трансляции и потенциально нарушающая функцию белка.
Ключевые слова: рак молочной железы, рак яичников, мутации и полиморфизм генов BRCA1/2, этноспецифические точечные мутации, татарский этнос.
Abstract. During medical and genetic counseling of representative of the tatar nationality group with anamnesis of breast cancer and ovarian cancer, as well as a family history of cancer in exon 10 of BRCA1 gene was detected nucleotide substitution s.915T>A in heterozygous state. With direct sequencing method were automatically analyzed exons 2, 4, 5, 10, 12-17 and adjacent intronic regions of BRCA1 gene.
This replacement is not described in the databases BRCA Share, Breast Cancer Information Core database, LOVD, HGMD Professional and can be classified as previously not published disease-causing mutation leading to premature termination of translation. Key words: breast cancer, ovarian cancer, mutations and polymorphisms of BRCA1/2 gene, ethnogeographical features of distribution, tatar population.
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1 место в структуре злокачественных новообразований (ЗНО) у
женщин (20,9% всех опухолей у женщин в Российской Федерации (РФ) в 2013 г. [2]. Из всех случаев РМЖ от 5 до 10% являются наследственными. Бурное развитие методов генетической диагностики в онкологии
в начале 1990-х годов привело к выделению медико-генетического консультирования пациентов с РМЖ и РМЖ/РЯ и их родственников в отдельное направление клинической работы [5].
Наследственный рак молочной железы, так же как и рак яичников, обусловлены мутациями генов BRcA1, BRcA2, cHEK2, Tp53 и pTEN.
В настоящее время в мире известно более 1000 мутаций в генах BRcA1 и BRcA2 [14]. Распространенность мутаций генов BRcA1 и BRcA2 (founder-мутаций) значительно варьирует в зависимости от принадлежности к этническим группам и географическому региону. У некоторых народов они встречаются чаще чем у других, поэтому используется понятие «эффект основателя» (found-effect) [7]. Специфические популя-ционные мутации были описаны у коренных жителей Исландии, Нидерландов, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Италии, странах Центральной и Восточной Европы и среди евреев-ашкенази (выходцев из Германии) [1]. Например, у ашкеназских евреев превалируют 3 мутации: 185delAG и 5382insc в гене BRcA1 и 6174delT в гене BRcA2, у жителей Исландии — мутация 999del5 в гене BRcA2, в Италии недавно обнаружены ранее не описанные мутация 7309delA и делеция 7007G>A в экзонах 14 и 13 гена BRcA2 [12, 13]. В Польше и других странах Восточной Европы со славянским населением широко распространены мутации в гене BRcA1 — 5382insc, 300T>G(c61G), 4153delA [13].
Особенность спектра мутаций в России заключается в преобладании пяти повторяющихся мутаций (5382insc, с6Ю, 185delAG, 4154delA, 2080delA), которые охватывают до 90% всего спектра. С наибольшей частотой у женщин, проживающих в достаточно отдаленных друг от друга регионах России, встречается одна из этих мутаций — 5382insc в 20 экзоне гена BRcA1 (от 68 до 90%) [3]. Помимо BRcA1 5382insc, у российских пациентов РМЖ и РЯ наблюдается относительно частая встречаемость аллелей BRcA1 4154delA и BRcA1 185delAG. Мутация BRcA1 4153delA, по-видимому, имеет славянское происхождение, в то время как присутствие «еврейского» варианта BRcA1 185delAG скорее можно объяснить межэтническими браками. Имеет значение, что почти вся информация, полученная в отношении наследственного РМЖ и РМЖ/РЯ в России, относится к женщинам славянского происхождения [3-5].
Есть основание полагать, что представительницы других этнических групп, населяющих РФ, имеют отличный от славян спектр founder-мутаций в генах
BRcA1/2, и принятые диагностические процедуры по поиску только распространенных в славянской популяции founder-мутаций могут привести к большому числу ложноотрицательных результатов [3]. Так, в выборке пациентов с диагнозом РМЖ в Республике Башкортостан мутация 5382insc BRcA1 встречается с частотой не более 4% [9]. А среди пациентов в Республике Саха (Якутия) мутации 5382insc, 4153delA, c61G в гене BRcA1, характерные для европейской и славянской популяции, не обнаружены. Расхождения в показателях говорит о преобладании восточно-евразийского компонента и низком содержании западно-евразийских линий мтДНК и Y-хромосомы в генофонде жильцов восточных регионов РФ [8, 10].
Учитывая вышесказанное, приводим пример медико-генетического консультирования пациентки татарской национальности, имеющей в анамнезе рак молочной железы и яичников, а также отягощенный семейный онкологический анамнез.
Клинический случай
пациентка к., 1954 г.р.
Диагноз: Са ovarii dextrae T3NxM0. Состояние после комбинированного лечения в 2004 году.
В июле 2004 г. произведена диагностическая лапа-ротомия. Гистологическое заключение: метастаз со-лидно-трабекулярной карциномы. Проведено 2 курса неоадъювантной полихимиотерапии (ПХТ) по схеме VAQPC.
Далее в 2004 г. произведена надвлагалищная ампутация матки с придатками, экстирпация большого сальника. Гистология: аденокарцинома яичников с умеренным лечебным патоморфозом, тело матки и трубы — без особенностей.
В послеоперационном периоде проведено 3 курса ПХТ по схеме АС, 7 курсов — по схеме РС, 2 курса — по схеме VAC. Далее — наблюдение.
В сентябре 2009 г. по данным МРТ обнаружено кистовидное образование в малом тазу. Проведена лапаротомия, ревизия брюшной полости, удаление рецидива в левом параметрии. Диагноз: Рецидив Са ovarii T3№M0. Первый безрецидивный интервал составил 60 месяцев. Проведено 2 курса ПХТ по схеме РС и 6 курсов ПХТ по схеме GC.
В декабре 2012 г. обнаружена опухоль в молочной железе справа. Проведена радикальная мастэктомия справа. Гистология: инфильтрирующая протоковая карцинома молочной железы высокой степени злокачественности, в лимфатических узлах элементы опухоли не обнаружены. Иммуно-гистохимический
статус — ЭР 0 баллов, ПР 0 баллов, HER2/neu- отрицательный статус. Диагноз: Са mammae dextrae T2N0M0.
Проведено 4 курса адъювантной ПХТ по схеме АС.
Учитывая семейный анамнез и принадлежность к татарской национальности, пациентке было выполнено медико-генетическое консультирование.
Методом аллель-специфической ПЦР проведено генетическое исследование на определение статуса BRCA1, мутаций 300T>G, 2080delA, 185delAG, 3875delGTCT, 3819delGTAAA, 5382ins,C 4153delA не обнаружено.
Методом прямого автоматического секвенирова-ния (генетический анализатор ABI 3730xl) был проведен анализ экзонов 2, 4, 5, 10, 12-17 и прилегающих интронных областей гена BRCA1.
Результат: в 10 экзоне гена BRCA1 была обнаружена нуклеотидная замена с.915Т>А (транскрипт NM_007294.3, хромосомная позиция Chr17(GRCh37):g.41246633) в гетерозиготном состоянии, приводящая к появлению преждевременного стоп-кодона в положении 305 аминокислотной последовательности белка (p.Cys305*).
Данная замена отсутствует в базах данных BRCA Share, Breast Cancer Information Core database, LOVD, HGMD Professional и, согласно рекомендациям American College of Medical Genetics и European Society of Human Genetics, может быть классифицирована как ранее неопубликованная патогенная мутация, приводящая к преждевременной терминации трансляции и потенциально нарушающая функцию белка.
Учитывая наличие у пациентки специфической точковой мутации (с.915Т>А), проведена работа по медико-генетическому консультированию родственников.
Так как родословная строилась со слов исследуемой пациентки, определить генетический статус у умерших предков не представляется возможным. Ни у одного из обследованных на сегодняшний день родственников пациентки данная мутация в гене BRCA1 не была обнаружена. Тем не менее, нельзя точно сказать, являлась ли данная мутация у обследованной пациентки спорадической или наследственной. Так как с большей вероятностью мутации передаются через поколение, научный интерес представляет моле-
Рис. 1. Электрофореграммы прямой и обратной цепей
Рис. 2. Родословная семьи пациентки К., 1954 г.
кулярно-генетическое обследование внуков пациентки. Генетическое консультирование родственников пробанда (исследуемой пациентки) продолжается.
Выводы
1. Представленный случай показывает необходимость изучения татарской национальности с целью исследования этноспецифических мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 для дальнейшей индивидуализации лечения и профилактического обследования семей пациентов с наличием семейных форм рака молочной железы и рака яичников.
2. Знание «founder» мутаций среди представителей татарской национальности облегчает диагностический поиск и раннее выявление наследственных синдромов BRCA-ассоциированных раков. Создание алгоритма проведения ПЦР-диагностики с учетом национальных особенностей позволит оптимизировать процедуру медико-генетического консультирования.
3. С фармакоэкономической точки зрения выявление «founder» мутаций у пациентов татарской национальности позволит сделать ПЦР-диагностику более доступной в качестве диагностического метода обследования.
Литература
1. Минимальные клинические рекомендации ECMO. — 2010.
2. Злокачественные заболевания в России в 2013 г. (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Ка-прина, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М., 2015.
3. Имянитов Е.Н. Практическая онкология. — Т. 11, №4. — 2010.
4. Любченко Л.Н., Батенева Е.И. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников. — М., 2014. — 76 с.
5. Любченко Л.Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика: дис. ... д-ра мед. наук / Л.Н. Любченко. — М., 2009. — 281 с.
6. Анисименко М.С., Афанасьева Н.А., Часовникова О.Б., Красильников С.Э. и др. Анализ встречаемости мутации 5382insC в гене BRCA1 у больных раком яичников в Сибирском регионе // Сибирский онкологический журнал. — 2012. — №4 (52). — С. 39-42.
7. Foulkes W.D., Wong N., Brunet J.S. et al. Germline BRCAl mutation is an adverse prognostic factor in Ashkenazi Jewish women with breast cancer // Clin. Cancer Res. — 1997. — Vol. 3. — P. 2465-9.
8. Фарахтдинова А.Р. Анализ мутаций в генах BRCA1, CHEK 2, NBS1 у больных раком молочной железы из Республики Саха (Якутия) / А.Р. Фарахтдинова, С.А. Федорова, Т.И. Николаева и др. // Якутский Медицинский журнал. — 2009. — 2 (26). — С. 91-93.
9. Бермишева М.А. Частота выявления мутации 5382insC гена BRCA1 / М.А. Бермишева, Г.Ф. Зинна-туллина, Э.К. Хуснутдинова // Вопросы онкологии. — 2008. — Т. 54, №1. — С. 31-34.
10. Федорова С.А. Этногеномика коренных народов республики Саха (Якутия): автореф. дис. ... д-ра биол. Наук / С.А. Федорова. — М., 2008.
11. Seynaeve C. et al. Ipsilateral breast tumour recurrence in hereditary breast cancer following breast-conserving therapy // Eur. J. Cancer. — 2004. — 40 (8). — P. 1150-8. doi: 10.1016/j.ejca.2004.01.017. [PubMed] [Cross Ref].
12. Coppa A., Buffone A., Capalbo C. et al. Novel and recurrent BRCA2 mutations in Italian breast/ovarian cancer families widen the ovarian cancer cluster region boundaries to exons 13 and 14 // Breast Cancer Res. Treat. — 2014. — Dec. — 148 (3). — P. 629-35.
13. Ferla R., Carlo'V., Casio S. et al. Founder mutations in BRCA1 and BRCA2 genes // Ann. Oncol. — 2007. — Vol. 18 (Suppl.6). — P. 93-98.
14. Breast Cancer Information Core (BIC) [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://research.nhgri. nih.gov/projects/bic/.
