CC BY
56DOI: 10.24412/2226-079X-2022-12457
Ботулинотерапия как основа сенсомоторного контроля двигательных расстройств
О.Р. Орлова1' 2, А.Ю. Мещерякова2
1 ФГАОУВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова"Минздрава России (Сеченовскийуниверситет) 2 ООО "Центральный институт ботулинотерапии и актуальной неврологии"(Москва)
Ботулинотерапия - направление теоретической и клинической медицины, изучающее механизмы действия ботулинического токсина, разрабатывающее методики клинического применения и внедряющее новые области применения ботулотоксина. Как терапевтический метод ботулинотерапия применяется для лечения мышечных спазмов, вегетативных расстройств и болевых синдромов путем локальных инъекций препарата. Стаж и послужной список ботулинотерапии впечатляют - более 50 лет в медицине и более 30 лет в неврологии. Сегодня метод широко востребован, и число людей, нуждающихся в инъекции ботулотоксина и решившихся на нее, год от года стремительно растет.
С недавнего времени эксперты активно обсуждают терминологический вопрос. Всё убедительнее звучат мнения, что целесообразнее применять термины "ботулинический нейро-протеин", "ботулинический экзопротеин" или "нейромодулятор", потому что по своему патофизиологическому эффекту ботулинический токсин не является токсином в прямом смысле слова. Кроме того, слово "токсин" пугающе действует как на пациентов, так и на многих врачей, при том что реально по своей безопасности как лекарственное средство эта молекула не имеет себе равных. Далее мы будем использовать предложенный нами и уже активно использующийся термин "ботулинический нейропротеин" (БНП).
В неврологии первыми и до сих пор самыми частыми показаниями к ботулинотерапии остаются фокальные дистонии. Дистония - это двигательное расстройство, характеризующееся стойкими и/или нерегулярными мышечными сокращениями, обусловливающими появление патологических, как правило повторяющихся, движений и/или поз. Считается, что в патофизиологии дистонии важную роль играют дис-
функция базальных ганглиев и нарушения функциональных связей с моторной корой. Но в последнее время активно изучаются сенсорные расстройства у пациентов с дистонией. Вклад соматосенсорной системы в механизмы дисто-нии подтверждается следующими клиническими аспектами: облегчение симптомов дистонии с помощью корригирующих жестов ("сенсорных трюков"), повышенная фоточувствительность и зрительный дискомфорт у пациентов с блефаро-спазмом, боль в шее, которая часто предшествует цервикальной дистонии (ЦД), уменьшение дис-тонических движений после введения местного анестетика [1]. Клинические проявления дисто-нии включают моторные (непроизвольные мышечные сокращения, спазмы, скручивающие движения, патологические позы, тремор) и немоторные (боль, изменения восприятия чувствительности, когнитивные нарушения, тревога, депрессия, расстройства сна) симптомы [2].
Эффекты ботулинотерапии проявляются во временной денервации как экстра-, так и интра-фузальных мышечных волокон, тем самым не только влияя на тонус мышц прямым образом (через расслабление экстрафузальных волокон), но и временно устраняя афферентацию с рецепторов мышечных веретен на гамма-нейроны, снижая мышечный тонус [3]. Максимальная миорелаксация возникает через 2 нед и проходит через 12 нед после инъекции, что коррелирует с изменениями мышечного тонуса. В итоге косвенно БНП модулирует супраспинальные центры контроля движений, включая таламус и сен-сомоторную кору головного мозга [4].
Симптомы, обусловленные нарушением сенсорной системы у пациентов с ЦД, могут проявиться как до манифестации дистонии, так и на фоне развившихся двигательных нарушений и привести к нарушению механизмов сенсомотор-ной интеграции, которые необходимы для вы-
№ 2 » 2022
155
полнения точных движений. У пациентов с дис-тонией повышены чувствительные пороги пространственной дискриминации, которые имеют тенденцию к восстановлению после инъекций БНП, что подразумевает кортикальную реорганизацию сенсорных областей.
У пациентов с ЦД отмечается нарушение восприятия движения собственного тела или его отдельных частей не только от мышц, вовлеченных в дистонию. Уменьшение дистонической активности после "блокирования" мышечных афферентов введением местного анестетика клинически показывает важность проприоцептив-ной чувствительности в контроле движений.
Нейровизуализационные исследования указывают на отчетливые функциональные и структурные изменения в нескольких областях мозга после инъекций БНП. У пациентов с ЦД наблюдается двусторонняя активация первичной и вторичной соматосенсорной коры, дополнительной моторной области, контралатеральной первичной моторной коры и мозжечка. Несколько предыдущих исследований краниальной дистонии и ЦД показали значительные изменения в сенсомоторных связях у пациентов, длительно получавших лечение ботулинотера-пией, в сравнении со здоровой контрольной группой. Изменения в кортикальной активности, индуцированные БНП, были обнаружены при функциональной магнитно-резонансной томографии через 1 мес после инъекции у пациентов с ларингеальной дистонией, что показывает наличие кратко- и долгосрочных центральных эффектов ботулинотерапии. Также у пациентов с ЦД отмечена синхронная активация скорлупы, таламуса, моторной коры, отражающая гиперактивность прямого стриатоталамо-кортикального пути, а БНП вызывает снижение функциональных связей между скорлупой, сен-сомоторной корой, таламусом и субталамиче-ским ядром. Нормализация структурных изменений на фоне ботулинотерапии в таламусе и сенсомоторной коре наблюдалась спустя 4 нед после инъекции. Применяя воксельную морфо-метрию, проанализировали изменения, связанные с ботулинотерапией; после инъекций у пациентов с ЦД отмечалось увеличение объема серого вещества в правой прецентральной борозде; предположительно, эти изменения связаны с центральными последствиями модификации сенсорной афферентации. Недавно обнару-
жили, что асимметрия слева/справа в микроструктуре белого вещества медиальнее бледного шара у пациентов с ЦД уменьшилась через 4 нед после периферической инъекции БНП. Вероятно, использование БНП при дистониях наряду с клиническими улучшениями нормализует реструктурированный информационный поток через подкорково-корковые и кортико-корти-кальные связи [4, 5].
Боль является частым и в 50% случаев первым симптомом у пациентов с ЦД. Противоболевой эффект БНП при лечении ЦД хорошо известен и долгое время считался результатом миорелак-сации, приводящей к декомпрессии афферентных окончаний и устранению сенсибилизации. Однако 1/3 пациентов не сообщают о боли, а пациенты с болью не связывают ее с интенсивностью двигательных симптомов. В дополнение и противоболевые эффекты наступают до улучшения моторной функции (на 2-5-й день) и сохраняются значительно дольше [6]. Таким образом, в соответствии с современными концепциями, боль при ЦД обусловлена как самим мышечным спазмом, так и нарушением восприятия сенсорной информации и изменениями в эндогенной противоболевой системе. Аналгезирующее действие при дистониях привело к активному изучению противоболевых механизмов БНП.
После регистрации показания для ботулино-терапии - лечение хронической мигрени - противоболевые эффекты БНП стали активно изучаться и при других расстройствах. Доказана эффективность применения БНП при тригеми-нальной невралгии, постгерпетической и посттравматической невропатии, изучается БНП при диабетической невропатии, хронической тазовой боли, послеоперационных болях, план-тарном фасциите, хронической боли в спине и других расстройствах. Существуют 4 основных механизма, которые, как считается, работают в лечении невропатической боли: блокада высвобождения медиаторов боли, включая вещество Р и CGRP-пептид; подавление нейрогенного воспаления вокруг нервных окончаний; деактивация натриевых каналов; влияние на аксональ-ный транспорт. Наряду с болью у пациентов с ЦД зарегистрирована более высокая степень психической патологии, чем в общей популяции и у пациентов с другими видами дистонии. При ЦД частота депрессии на 15-53%, а тревожных рас-
156
Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений
стройств на 26-83% выше, чем в общей популяции. Нейрофизиологические исследования позволяют сделать предположения о взаимосвязи изменений кортикостриатоталамокоркового пути в развитии не только двигательных нарушений, но и психической симптоматики [7]. Недавно были описаны антидепрессивные эффекты применения БНП, причем антидепрессивный эффект БНП не зависит от места инъекций и может иметь центральные и периферические механизмы действия [8].
За прошедшие десятилетия применения боту-линотерапии открыты не только новые терапевтические свойства БНП, но также и новые аспекты патогенеза многих неврологических заболеваний. Как своеобразный "фармакологический нож" БНП позволил пересмотреть некоторые прежние клинические представления. Вот лишь некоторые примеры из нашей практики. При невропатии лицевого нерва непораженная сторона лица является не "здоровой", а истинно гиперактивной и нуждается в миорелаксации. Бруксизм - двигательное расстройство, которое, возможно, представляет собой особую форму мышечной дистонии и требует регулярной ботулинотерапии. И эти примеры можно продолжить.
Таким образом, дистония - не моторное, а сенсомоторное расстройство. Подтверждение этому, несомненно, мы увидим в ближайшие годы, продолжая изучать терапевтические возможности уникального препарата в лечении широкого круга неврологических и других расстройств.
Список литературы
1. Avanzino L, Fiorio M. Proprioceptive dysfunction in focal dystonia: from experimental evidence to rehabilitation strategies. Front. Hum. Neurosci. 2014;8:1000.
2. Костенко Е.В. и др. Ботулотоксин при болевых синдромах. Мед. совет. 2018;1:58-63.
3. De Bartolo MI et al. Botulinum toxin effects on sensorimotor integration in focal dystonias. Toxins. 2020;12(5):277.
4. Hok P et al. The central effects of botulinum toxin in dystonia and spasticity. Toxins. 2021;13(2):155.
5. Тимербаева С.Л. Фокальные и сегментарные формы первичной дистонии: клинические, патофизиологические и молекулярно-генетические аспекты: Дис. ... докт. мед. наук. М., 2013. 245 c.
6. Орлова О.Р. Фокальные дистонии: клиника, патогенез, лечение с использованием токсина ботулизма: Дис. ... докт. мед. наук. М., 2000. 300 с.
7. Толмачева В.А. и др. Недвигательные нарушения при цервикальной дистонии. Неврол. нейропсихиатр. психосомат. 2018;10(3):135-40.
8. Makunts T et al. Postmarketing safety surveillance data reveals antidepressant effects of botulinum toxin across various indications and injection sites. Sci. Rep. 2020;10(1):12851.
vj) № 2 • 2022
157
