CC BY
19
Боцепревир и телапревир: клиническая эффективность, безопасность и лекарственные взаимодействия
А. В. НИКИТИН
Московский государственный машиностроительный университет, Москва
Boceprevir and Telaprevir: Clinical Efficacy, Safety and Drug-Drug Interactions
A. V. NIKITIN
Moscow State Machine Building University, Moscow
Ключевые слова: боцепревир, телапревир, эффективность, безопасность, лекарственные взаимодействия. Key words: boceprevir, telaprevir, efficacy, safety, drug-drug interavhons.
Лечение гепатита С является актуальной проблемой современной медицины. В настоящее время в мире насчитывается около 170 млн человек, являющихся носителями вируса гепатита С. У 30% больных гепатитом С развиваются осложнения, среди которых цирроз печени и печеночная недостаточность являются наиболее тяжёлыми; эти больные составляют также группу риска развития рака печени.
Комбинированная терапия с применением пегилированного интерферона альфа-2Ъ и риба-вирина является на сегодняшний день стандартом лечения больных гепатитом С генотипа 1. Устойчивый вирусологический ответ (УВО), определяемый как невыявляемый уровень вируса в крови больных в течение 6 месяцев после окончания курса лечения (обычно 48 недель), достигается у 40-50% больных. Повторная комбинированная терапия больных, ранее леченных интерфероном альфа-2Ъ и рибавирином, но не достигших положительных результатов, имеет относительно ограниченную эффективность.
Поиск новых лекарственных средств для лечения гепатита С привел к созданию новых ингибиторов вирусной протеазы. В 2011 году FDA были разрешены к медицинскому применению сразу два новых ингибитора вирусной протеазы
— боцепревир и телапревир.
Боцепревир (Victrelis, SHC 503034) был разработан компанией Merck&Co. Препарат является ингибитором сериновой протеазы NS3. Доклинические исследования III фазы HCV SPRINT-2 и HCV RESPOND-2 показали эффективность бо-цепревира при лечении гепатита С генотипа 1.
© А. В. Никитин, 2012
Адрес для корреспонденции: 117105 Москва, Нагатинская ул., д. 3а. Редакция журнала «Антибиотики и химиотерапия»
Так, в исследовании 8РЯШТ-2 у больных европеоидной расы УВО составлял 40 и 67% при лечении интерфероном альфа-2Ъ, рибавирином с плацебо и интерфероном альфа-2Ъ, рибавирином в комбинации с боцепревиром соответственно в течение 44 недель.
В исследование НСУ ЯБ8РОМБ-2 были включены больные, не давшие ответа на предшествовавшую терапию интерфероном альфа-2Ъ и рибавирином. Комбинированное лечение интерфероном альфа-2Ъ, рибавирином и боцепревиром в течение 44 недель позволило достичь УВО у 66% больных по сравнению с 21% в контроле (интерферон альфа-2Ъ, рибавирин и плацебо). Исследования безопасности боце-превира в 1-ю и 1Ъ-фазы клинических исследований не выявили каких-либо отличий по сравнению с контролем.
В исследовании НСУ 8РЯШТ-2 наиболее частыми (свыше 10%) побочными реакциями были утомляемость, головная боль, нарушение вкуса, тошнота и анемия. Частота указанных осложнений была сравнима у больных, получавших интерферон альфа-2Ъ, рибавирин и боцепревир, и в контроле. Однако лечение боцепревиром повышало частоту нарушений вкуса (27 и 9% соответственно) и анемии (уровни гемоглобина ниже 10 г/л в 55 и 34% случаев соответственно) по сравнению с контролем. Снижение концентраций гемоглобина ниже 8,5 г/л было редким и отмечалось у 16 из 491 больного. Анемия являлась наиболе частым осложнением у больных, получавших боцепревир (49%) по сравнению с 29% в контроле, что вызвало необходимость снижения дозы препарата у 21% больных по сравнению с 13% в контроле. Эритропоэтин применялся у 43% больных, леченных боцепревиром, и у 24% больных в контроле. Частота прекращения лечения из-за по-
бочных реакций составляла 9—19% и 8% у больных, получавших боцепревир, и в контроле соответственно.
В исследовании HCV RESPOND-2 частота анемии была 43% по сравнению с 20% в контроле. Эритропоэтин применялся у 41% больных, получавших боцепревир, и у 21% в контроле. Боцепревир чаще вызывал нарушения вкуса, сыпь и сухость кожи по сравнению со стандартной терапией [1].
Телапревир (VX-905, Incivek) разрабатывался компанией Janssen в сотрудничестве с компаниями Verteex и Mitsubishi Tanabe Pharma. Телапревир является ингибитором вирусной протеазы NS3/4A. Клинические исследования препарата PROVE 1, 2 и 3, ADVANCE, REALIZE и ILLUMINATE показали, что комбинированная терапия с добавлением телапревира к интерферону альфа-2Ъ и рибавирину повышает УВО у больных, впервые получавших противовирусную терапию, до 79% по сравнению с 46% при стандартном лечении интерфероном альфа-2Ъ и рибавирином. У 60% больных, получавших телапревир, излечение наступало через 24 недели по сравнению с 48 неделями в контроле. У больных с рецидивом гепатита С, получавших телапревир, УВО составлял 86% по сравнению с 22% в контроле. В группе больных с частичным УВО, леченых телапревиром, УВО составлял 59% по сравнению с 15% в контроле. У больных, не отвечающих на предыдущее лечение и ранее получавших телапревир, УВО был 32% по сравнению с 5% в контроле.
Наиболее частыми побочными реакциями у больных, получавших телапревир, были сыпь, зуд, анемия, утомляемость, головная боль, тошнота, бессонница, диарея, гриппоподобные симптомы и повышение температуры. По результатам исследования PROVE 1, слабая и умеренная сыпь наблюдалась у 52% больных, получавших телапревир; у 7% больных высыпания носили тяжёлый характер. В исследованиях PROVE 2 и PROVE 3 зуд и макулопапулёзная сыпь появлялись на 7—28-й дни лечения и чаще отмечались у больных, получавших телапревир. В исследованиях III фазы в большинстве случаев сыпь излечивалась с применением кортикостероидов, однако у 13% больных лечение телапревиром было прекращено из-за побочных реакций на препарат. Телапревир в комбинации в рибавирином утяжелял анемию; максимальное снижение концентрации гемоглобина в отдельных случаях достигало 3,9 г/л [2].
Рационализация лечения гепатита С с применением боцепревира и телапревира тесно связана с изучением лекарственных взаимодействий этих препаратов. Как и большинство лекарственных средств, боцепревир и телапревир метаболизиру-
ются в печени и являются субстратами или ингибиторами цитохрома СУР3Д4, Р-гликопротеина и белков-транспортёров. При совместном введении боцепревира и телапревира с другими лекарственными средствами, метаболизируемыми СУР3Д4, могут существенно изменяться их фармакокинетические и фармакодинамические характеристики. Так, телапревир повышает максимальную концентрацию в крови (Стах) и площадь под фармакокинетической кривой (АиС) аторвастатина в 10,6 и 7,88 раз соответственно. Боцепревир увеличивает Стахи АиС правастатина в 1,6 и 1,5 раз соответственно, что связывают с подавлением белка-транспортёра органических анионов Р1В1. Другим примером является влияние боцепревира и телапревира на фармакокинетические показатели антигипертензивных средств. Телапревир повышает Стах и АиС амлодипина в плазме крови здоровых испытумых в 1,27 и 2,79 раз соответственно. Боцепревир и телапревир снижают клиренс циклоспорина и такролимуса. При этом АиС циклоспорина возрастает в 4,64 и 2,7 раз соответственно. Телапревир и боцепревир повышают АиС такролимуса в 70,3 и 17,1 раз соответственно. Телапревир увеличивает АиС и Стах мидазолама в 8,96 и 2,86 раз, АиС и Стах дигокси-на — в 1,85 и 1,5 раз соотвественно [3].
Применение телапревира или боцепревира противопоказано совместно с лекарственными средствами, являющимися субстратами или ингибиторами СУР3А: антагонистами альфа-адре-норецепторов (афлузозин), алкалоидами спорыньи (эрготамин и др.), средствами, влияющими на моторику ЖКТ (цисаприд), ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (симвастатин и др.), нейролептиками (пимозид), пероральными контрацептивами (дроспиренон), ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (силденафил и другие), седативными средствами (мида-золам, триазолам), с индукторами СУР3А: проти-восудорожными средствами (карбамазепин и другие), антибиотиками групппы рифапицина (рифампицин и др.), препаратами растительного происхождения (зверобой).
С осторожностью боцепревир и телапревир назначают совместно с лекарственными средствами — субстратами СУР3А: антиаритмическими средствами (амиодарон, дигоксин и др.), антидепрессантами (тразодон и др.), противогрибковыми средствами из группы азолов (кетоконазол и др.), блокаторами кальциевых каналов (амлоди-пин, верапамил и др.), кортикостероидами (ме-тилпреднизолон и др.), ингибиторми протеазы ВИЧ (атазанавир), обратной транскриптазы ВИЧ (тенофовир), гормональными контрацептивами (этинилэстрадиол), иммунодепрессантами (циклоспорин, сиролимус, такролимус), ингаляционными бета-адреномиметиками (сальметерол), ма-
кролидными антибиотиками (кларитрмицин, те-литромицин, эритромицин), индукторами CYP3A
— наркотическими анальгетиками (метадон), седативными средствами (золпидем) [4]. Так, телапревир в 9,3 и 5 раз повышает Стэх и период полу-выведения (TV2) соответственно такролимуса при однократном введении последнего здоровым испытуемым. Телапревир в 1,4 и 3,5 раз раз увеличивает Стэх и T j/2 соответственно циклоспорина.
Эти результаты необходимо учитывать при совместном применении телапревира и боцепревира с иммунодепрессантами у больных с трансплантированной печенью, в том числе у носителей ВИЧ, у которых применяются антиретровирусные препараты, являющиеся ингибиторами CYP3A4. Например, у ВИЧ-положительных больных с трансплантированной печенью, получающих ри-тонавир и лопинавир (ингибиторы CYP3A), доза такролимуса, необходимая для поддержания его минимальной терапевтической концентрации в крови, снижается до 0,5 мг в неделю.
ЛИТЕРАТУРА
1. Foot B.S, Spooner L.M., Belliveau P.P. Boceprevir: a protease inhibitor for the treatment of chronic hepatitis C. Ann Pharmacother 2011; 45: 1085—1093.
2. Smith L.S., Nelson M. Naik S., Woten J. Telaprevir: an NS3/4A protease inhibitor for the treatment of chronic hepatitis C. Ann Pharmacother
2011; 45: 639—648.
С другой стороны, вышеуказанные субстраты и индукторы СУР3Л могут влиять на концентрации боцепревира и телапревира в плазме крови, что может вести к снижению их терапевтической эффективности, повышению частоты и выраженности побочных реакций. Так, рифампин (индуктор СУР3Л) снижает ЛиС и Стах телапревира на 92 и 86% соответственно, тогда как кетоконазол (ингибитор СУР3Л) повышает ЛиС и Стах телапревира на 62 и 24% соответственно [4].
В настоящее время завершены или планируются исследования лекарственных взаимодействий боцепревира с элтромбопагом, этравирином, препаратами зверобоя, амлодипином, дилтиазе-мом, телапревира — с бупренорфином, этравери-ном, эфавиренцем и элтромбопагом [5]. Эти исследования являются важным основанием рационализации клинического применения новых препаратов для лечения гепатита С.
3. Kiser J.J., Burton J.R., Anderson P.L., Everson G.T. Review and management of drug interactions with boceprevir and telaprevir. Hepatology 2012; 55: 1б20—1б28.
4. Rangnekar A. S., Fontana R.J. Managing drug-drug interactions with boceprevir and telaprevir. Clinical Liver Disease 2012; 1: 3б—40.
5. www.clinical trials.gov
