Борные кислоты в реакциях конденсации карбоновых кислот c ароматическими аминами Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ

Ученые записки Таврического национального университета им. В. И. Вернадского Серия «Биология, химия». Том 24 (63). 2011. № 2. С. 339-346.

УДК 615.281 + 547.787.1

БОРНЫЕ КИСЛОТЫ В РЕАКЦИЯХ КОНДЕНСАЦИИ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ C АРОМАТИЧЕСКИМИ АМИНАМИ

Баевский А.М.1, Цикалов В.В.1, Баевский М.Ю.1, Шелудько А.Б.2

1Таврический национальный университет им В.И. Вернадского, Симферополь, Украина

2ОАО КНПО Иодобром, Саки, Украина

E-mail: b_m_y@mail.ru

Изучена реакция конденсации карбоновых кислот с ароматическими аминами в присутствии борных кислот. Показана высокая эффективность метаборной кислоты как конденсирующего агента. Синтезирован широкий спектр производных бензимидазола и 2-аминоалкилбензимидазола. Строение синтезированных соединений подтверждено методами ПМР-спектроскопии.

Ключевые слова: анилин, карбоновая кислота, фенилендиамин, метаборная кислота, конденсация, ацилирование, бензимидазол.

ВВЕДЕНИЕ

Основным способом получения бензимидазольного цикла является конденсация о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами и их производными. Конденсация протекает, как правило, в присутствии кислот - соляной, фосфорной и серной. В зависимости от строения карбоновых кислот условия конденсация меняются в широких пределах - от кипячения в 10% соляной кислоте для низших карбоновых кислот, - до нагревания при 250 оС в полифосфорной кислоте для арилкарбоновых кислот [1, 2]. Все эти методы имеют ряд недостатков, к которым относятся - длительность процесса в случае конденсации с аминокислотами, а так же относительно жесткие условия реакции в случае ароматических кислот. Вполне очевидно, что неорганические кислоты, используемые во всех вышеприведенных методах, играют роль конденсирующего агента. В ряде статей было показано, что в данной роли можно использовать и борную кислоту [3-6]. Все описанные реакции проводились при температуре кипении растворителей, кипящих выше 100 оС. Либо при сплавлении реакционной смеси при температуре 180 оС. В то же время из свойств борной кислоты следует, что при температуре выше 108 оС борная кислота теряет молекулу воды, превращаясь в метаборную. И естественно было предположить, что основную роль в процессе конденсации играет метаборная кислота. С этой целью нами были изучены также реакция ацилирования

ароматических аминов и диаминов карбоновыми кислотами в присутствии метаборной кислоты.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Жидкостной хроматограф "SЫmadzu ЬС-20", длина волны 254 нм, колонка длиной 150 мм, диаметром 4,6мм, заполненная Reprosil-Pur-C18-AQ. 5 микр. Подвижная фаза - смесь метанол (700 мл) и раствор 1,67 г/л КЫ4Н2Р04 (300 мл), скорость потока 1 мл/мин, растворитель метанол.

Спектры1Н-ЯМР получены на приборе Уайап VXR-300 (300 МГц), внутренний стандарт - Ме^. Приведены химические сдвиги (5-шкала)

N пропиониланилид (1) К 9,3 г (0,1 моль) анилина в 50 мл толуола добавляют 8,1 г (0,11 моль) пропионовой кислоты и 6,2 г (0,1 моль) борной кислоты (4,4 г метаборной). Нагревают до кипения в колбе снабженной насадкой Дина-Старка и обратным холодильником в течение 2-х часов. По окончанию реакции реакционную массу охлаждают. Толуол удаляют отгонкой на роторном испарителя. Сухой остаток промывают содовым раствором, отфильтровывают и перекристаллизовывают из 50% водного этанола. Выход - 13,6 г (84% в случае метаборной кислоты см. таблицу 1).

2-этилбензимидазол. А) Синтез в присутствии борной кислоты. В плоскодонную колбу загружают 0,2 моль борной кислоты, 0,2 моль о-фенилендиамина (ОФДА) и 0,21 моль пропионовой кислоты добавляют 10 мл толуола. Подсоединяют насадку Дина-Старка и нагревают колбу до температуры кипения толуола (110 оС). Полнота прохождения реакции определяется по объему выделившейся в насадке воды. По окончании реакции реакционная масса охлаждается. Осадок отфильтровывается на воронке Бунзена, промывается бензолом. Сушится в сушильном шкафу при температуре 80 оС. После чего отмывается горячим 10% раствором КаОН, затем промывается кипятком до нейтральной реакции по универсальной индикаторной бумаге. Полученное соединение кристаллизуют из 40% этанола.

Б) Синтез в присутствии метаборной кислоты.

Б-1) В плоскодонную колбу загружают 0,1 моль борной кислоты, добавляют 100 мл толуола. Подсоединяют насадку Дина-Старка и нагревают колбу до температуры кипения толуола (110 оС). После выделения 0,1 моля воды, реакционную массу охлаждают до 90оС, после чего в колбу добавляют 0,2 моль о-фенилендиамина и 0,2 моль пропионовой кислоты. Подсоединяют насадку Дина-Старка и доводят реакционную массу до кипения. Полнота прохождения реакции определяется по объему выделившейся в насадке воды.

Б-2). В плоскодонную колбу загружают 0,2 моль предварительно полученной в сушильном шкафу метаборной кислоты, 0,2 моль о-фенилендиамина и 0,2 моль пропионовой кислоты добавляют 100 мл о-ксилола. Подсоединяют насадку Дина-Старка и доводят реакционную массу до кипения до кипения. Полнота прохождения реакции определяется по объему выделившейся в насадке воды. Выделение полученного продукта проводилось по выше упомянутой методике.

Производные 2-фенилбензимидазола. В стеклянном стакане смешивают 21,6 г (0,2 моль) о-фенилендиамина, и 0,21 моль) соответствующей ароматической карбоновой кислоты, 8,8 г (0,2 моль) метаборной кислоты, нагревают до 150 оС в течение часа. Контроль за ходом реакции ведут методом тонкослойной хроматографии. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают до 80 оС. Заливают 100 мл горячего раствора 10% аммиака (около 90 оС), нагревают до кипения. Фильтруют. Полученные соединения перекристаллизовывают из этанола или пропанола-2, в зависимости от строения.

2-Аминоалкилбензимидазол. В стеклянном стакане смешивают 21,6 г (0,2 моль) о-фенилендиамина, 23,5 г (0,21 моль) гидрохлорида соответствующей аминокислоты, 4,4 г (0,2 моль) метаборной кислоты, нагревают до 140 оС в течение часа. Контроль за ходом реакции ведут методом тонкослойной хроматографии. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают до 80 оС. Заливают 150 мл горячего раствора 10% соляной кислоты (около 90 оС), нагревают до кипения. Отгоняют на роторном испарителе воду с избытком соляной кислоты. Перекристаллизовывают целевой бензимидазол в виде дигидрохлорида из этанола

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Реакция ацилирования в присутствии метаборной и борной кислот была изучена на примере реакции анилина с пропионовой кислотой.

Реакция проводилась в среде толуола при температуре кипения в течение 2-х часов при различных концентрациях борных кислот. Реакционная масса анализировалась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Таблица 1

Зависимость выхода пропиониланилида от концентрации борных кислот

пропиониламид Н3ВО3, ср. % 8 НВО2, ср. % 8 коэфф.

1:1 64,14 1,243 84,38 0,723 1,33

1:2 63,64 1,040 80,73 0,337 1,28

1:4 48,23 1,903 59,82 0,706 1,26

1:8 42,91 0,725 55,87 0,891 1,28

1:20 42,97 0,734 52,58 0,705 1,19

где 8 - Среднеквадратическая погрешность, Я = коэфф.= НВО2, ср. % : Н3ВО3, ср. %

I

(X - х)2 п -1

1=1

В результаты исследований показали, что выход пропиониланилида в случае конденсации в присутствии метаборной кислоты примерно в 1,2-1,3 выше, чем в присутствии борной во всем интервале изученных концентраций.

Реакция конденсации о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами изучалась на примере пропионовой кислоты.

Реакция проводилась в среде кипящего толуола в течение 2-х часов при различных концентрациях конденсирующего агента. Реакционная масса анализировалась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. (табл. 2).

Таблица 2

Зависимость выхода продуктов реакции от концентрации метаборной кислоты

Соотношение НВО2 : ОФДА Время 2- этилбензимидазол 2-аминофенил-пропиониламид

средний выход % 8 средний выход % 8

1х1 120 мин 98,17 0,397 0,8867 0,004

1х2 120 мин 99,50 0,402 0,8067 0,003

1х4 120 мин 87,97 0,355 1,5733 0,006

1х10 120 мин 65,10 0,263 8,9067 0,036

Зависимость выхода продуктов реакции от времени реакции

1х2 120 мин 99,50 0,402 0,8067 0,003

1х2 90 мин 87,47 0,354 1,3467 0,005

1х2 60 мин 75,60 0,306 2,6200 0,011

1х2 45 мин 65,10 0,263 3,4433 0,014

1х2 30 мин 34,40 0,139 4,2100 0,017

1х2 15 мин 12,37 0,050 2,7200 0,011

Вполне очевидно, что в случае синтеза 2-этилбензимидазола оптимальным соотношением является - 1 моль метаборной кислоты на 2 моля о-фенилендиамина. В ходе исследований так же было установлено, что одним из побочных продуктов реакции является К-(2-аминофенил)пропиониламид, концентрация которого в ходе синтеза меняется незначительно, проходя через небольшой максимум на начальных стадиях реакции. С целью выяснения элементов механизма реакции нами был синтезирован К-(2-аминофенил)пропиониламид, который в дальнейшем нагревался в присутствии метаборной кислоты в толуоле в течение 2-х часов. При этом ни методами ВЖХ, ни методами тонкослойной хроматографии 2-этилбензимидазол в

реакционной массе обнаружен не был. То есть в образовании бензимидазольной структуры стадия образования соответствующий анилида в индивидуальном виде существенной роли не играет, в отличие от реакции в 4К соляной кислоте, при кипячении в которой К-(2-аминофенил)пропиониламида в течение 2-х часов был получен соответствующий бензимидазол с выходом около 50%.

Аналогичные результаты были получены и в случае конденсации бензойной кислоты с о-фенилендиамином. В связи с тем, что бензойные кислоты, как правило требуют более жестких условий при конденсации с о-арилендиаминами, реакция изучалась в растворе о-ксилола, при температуре кипения растворителя (144 оС) в течение двух часов (табл. 3).

Таблица 3

Зависимость выхода продуктов реакции от концентрации метаборной кислоты

Соотношение НВО2 : ОФДА Время 2-фенилбензимидазол 2-аминофенилбензамид

средний выход, % 8 средний выход, % 8

1:1 120 мин 42,98 2,473 5,04 0,279

1:2 120 мин 43,83 1,851 3,81 0,299

1:4 120 мин 39,67 1,344 4,19 0,228

1:10 120 мин 17,44 2,497 6,99 0,256

Зависимость выхода продуктов реакции от времени реакции

1:2 120 мин 43,83 1,851 3,81 0,299

1:2 90 мин 38,18 1,252 3,19 0,151

1:2 60 мин 31,72 2,439 2,91 0,137

1:2 45 мин 26,22 1,492 2,61 0,231

1:2 30 мин 13,64 0,903 1,65 0,121

1:2 15 мин 3,51 1,892 0,78 0,115

С целью выбора оптимальных условий было проведен сравнительный синтез ряда бензимидазолов, представленных в Таблице 4, в различных условиях.

Вполне очевидно, что использование метаборной кислоты в качестве конденсирующего агент позволяют синтезировать широкий спектр производных бензимидазола с более высокими выходами при более коротком времени синтеза и в более мягких условиях. Что в конечном итоге облегчает процесс выделения целевого соединения.

Таблица 4

Сравнительный анализ различных методик синтеза _2-замещеных производных бензимидазола_

Метод Филлипса Полифосфорная кислота Метаборная кислота в растворителе Метаборная кислота сплавление 150 оС Сплавле ние без борной кислоты 150 оС

Время Выход % Время Выход % Время, раствор итель, Выход % Время мин Выход % Выход %

СО \ н 4 часа 85 - - - - 45 96 37 %

ак \ н 4 часа 67 - - 2 часа, толуол 98 45 97 28 %

н - 4 часа 39 4 часа 240оС 54 3 часа, ксилол 75 90 78 0

анэ \ н - 0 4 часа 240оС 81 ксилол, 2 часа 83 130 94 0

но СО-Ь \ н - 0 4 часа, 240оС 29 4 часа ксилол 78 90 87 0

н О - 0 - - 2 часа, толуол 62 120 85 27

сскэ \ н 4 часа 55 - - 2 часа, толуол 83 - - 0

акз \ н 4 часа 47 - - 2 часа, ксилол 87 - - 0

анз * н 4 часа 24 - - 2 часа, ксилол 79 0

Попытки конденсации о-фенилендиамина с различными аминокислотами и азотсодержащими гетероциклическими карбоновыми кислотами в предлагаемых

выше условиях, как правило, приводили к образованию продуктов осмоления, в которых методом ТСХ были идентифицированы лишь следы бензимидазолов. Как известно из литературных данных а-аминоалкилбензимидазолы образуются с относительно низкими выходами в результате длительного кипячения о-фенилендиамина с а-аминокислотами в соляной кислоте [1]. Другим путем получения данных производных является конденсация соответствующих амидных производных аминокислот с о-фенилендиамином, однако в большинстве случаев параллельно с конденсацией с целевой аминокислотой, протекает конкурирующая реакция переамидирования и образуется бензимидазольное производное на основе ацильного компонента амида аминокислоты. Применение метаборной кислоты в процессе сплавления о-фенилендиамина с хлористоводородной солью соответствующей аминокислоты, позволяет синтезировать целевые бензимидазолы с приемлемыми выходами за более короткое время (табл. 5).

Таблица 5

Сравнительный анализ различных методик синтеза производных 2-аминоалкилбензимидазолов

Метод Филлипса Метаборная кислота сплавление 140 оС

Время Выход % Время Выход %

0>л н 30 часов 56 2 часа 78

н 72 часа 42 2 часа 69

/—\ || 1 у—/ нн2 \ н - - 2 часа 85

ч н 24 68 2 часа 83

H2N Ч н - - 3 часа 68

н - - 3 часа 78

ВЫВОДЫ

1. Изучен процесс ацилирования анилина пропионовой кислотой в присутствии борной и метаборной кислот, в кипящем толуоле. Показана высокая эффективность метаборной кислоты в роли конденсирующего агента.

2. Разработан метод синтеза производных бензимидазола в присутствии метаборной кислоты сплавлением о-фенилендиамина с соответствующими карбоновыми кислотами позволяющий синтезировать широкий спектр 2-замещенных бензимидазолов. Показаны границы применимости метода.

3. Предложена методика синтеза 2-аминоалкил(арил)бензимидазолов сплавлением гидрохлоридов аминокислот с о-фенилендиамином, позволяющая значительно сократить время синтеза по сравнению со стандартными методиками.

Список литературы

1. Пожарский А.Ф. Успехи химии имидазолов / Пожарский А.Ф., Симонов А.М., Тарновский А.Д. // Успехи химии. - 1966. - Т.35. - № 2. - С.271-285

2. Grimmett M.R. Imidazole and benzimidazole synthesis / Grimmett M.R. // 1997. Academic Press -P. 63-103

3. Pingwah Tang. Organic Syntheses Boric acid catalyzed amide formation from carboxylic acids and amines: N-benzyl-4-phenylbutyramide // Organic Syntheses. - 2005. - Vol. 81 - P.262

4. Краюшкин М.М. Синтез и фотохромные свойства 1,2-бис(2-метил-5-бензоксазол-2-илтиен-3-ил)-гексафторциклопентена / Краюшкин М.М., Стоянович Ф.М., Золотарская // Известия АН России, сер. Химическая. - 1999. - № 5. - С. 1011-1013

5. Постовский И. Я. Исследования в ряду бензазолов. I. Синтезы бензоксазолов с целью изучения их сцинтилляционных свойств / Постовский И. Я., Пушкина Л. Н., Мазалов С. А. // ЖОХ. - 1962. - т. 32 - C. 2617 -2624

6. Постовский И. Я. Исследования в ряду бензазолов. II. Синтезы бензимидазолов с целью изучения их сцинтилляционных свойств / Постовский И. Я., Пушкина Л. Н., Мазалов С. А. // ЖОХ. - 1962. -т. 32 - С. 2624-2633

Баевський А.М. Борш кислоти в реакщях конденсування карбонових кислот з о-феншендиамшом / А.М. Баевський, М.Ю. Баевський, В.В. Цикалов, А.Б.Шелудько // Вчет записки Тавршського нацюнального ушверситету iм. В.1. Вернадського. Сeрiя „Бюлопя, хiмiя". - 2011. - Т. 24 (63), № 2. - С. 339-346.

Вивчена реакщя конденсацп карбонових кислот з ароматичними амшами у присутносп борних кислот. Показана висока ефективтсть метаборно! кислоти як конденсуючого агенту. Синтезовано ряд пох^дних бензимщазолу та 2-амiноалкилвмiстних жшдних бензiмiдазолу. Будова синтезованих сполук тдтверджена методами ПМР-спектроскопи.

Krnwei слова аншш, карбонова кислота, фенiлендiамiн, метаборна кислота, конденсування, ацилування, бензiмiдазол.

Baevsky A.M. Boric acid-s in reactions of condensation of carboxylic acids of o-phenilendiamine / A.M. Baevsky, V.V. Tsykalov,. M.Y. Baevsky, A.B.Shelud'ko // Scientific Notes of Taurida V.Vernadsky National University. - Series: Biology, chemistry. - 2011. - Vol. 24 (63), No. 2. - Р. 339-346.

The reaction of condensation of carboxylic acids with aromatic amines in the presence of boric acid is studied. The high efficiency metaboric acid as condensing agent. Synthesized a wide range of derivatives of benzimidazole and 2-aminoalkilbenzimidazoles. The structure of the synthesized compounds was confirmed by NMR spectroscopy.

Keywords: aniline, carboxylic acid, phenylenеdiaminе, metaboric acid, condensation, acylation, benzimidazole.

Поступила в редакцию 17.05.2011 г.