CC BY
0
многопараметровой оценке поведения. Соединение Ro на самцов оказывало активирующее и противотревожное действие, у самок проявляло седативный и противотревожный эффекты. Преимущественно в утренние часы сдвиг по-
казателя ТФУ при введении соединения Ro был более отчётливым. Седативный эффект Ro наиболее выражен был в диэструсе утром, а противотревожное действие - в проэстру-се/эструсе вечером.
Библиографический список
1. Многопараметровый метод комплексной оценки тревожно-фобических состояний у крыс / В. И. Родина [и др.] // Журнал высшей нервной деятельности им. И. П. Павлова. 1993. № 5. С. 1006-1017.
2. Манвелян Э. А., Батурин В. А., Колодийчук Е. В. Гендерные различия в эффективности психотропных и кардиотроп-ных лекарственных средств. Ставрополь; СКФУ, 2016. 130 с.
3. Половые особенности клинического применения сердечно-сосудистых и психотропных лекарственных средств /
B. А. Батурин [и др.]. Ставрополь; СтГМУ, 2016. 132 с.
4. Maeng L. Y., Milad M. R. Sex differences in anxiety disorders: Interactions between fear, stress, and gonadal hormones // Horm. Behav. 2015. Vol. 76. P. 106-117.
5. Sex differences in schizophrenia, bipolar disorder, and post-traumatic stress disorder: Are gonadal hormones the link? / A. Gogos [et al.] // British Journal of Pharmacology. 2019. № 176. P. 4119-4135.
6. Duffy K. A., Epperson C. N. Evaluating the evidence for sex differences: a scoping review of human neuroimaging in psycho-pharmacology research // Neuropsychopharmacology. 2022. Vol. 47. №. 2. P. 430-443.
7. Practical solutions for including sex as a biological variable (SABV) in preclinical neuropsychopharmacological research /
C. Dalla [et al.] // J. Neurosci. Methods. 2024. № 401. Р. 110003.
8. Yoest K. E., Cummings J. A., Becker J. Oestradiol influences on dopamine release from the nucleus accumbens shell: sex differences and the role of selective oestradiol receptor subtypes // British Journal of Pharmacology. 2019. Vol. 176. № 21. Р. 4136-4148.
9. Dean B., Gogos A. The impact of ovariectomy and chronic estrogen treatment on gene expression in the rat cortex: Implications for psychiatric disorders // Psychoneuroendocrinology. 2021. Vol. 127. Р. 105192.
10. Sex steroid hormones, the estrous cycle, and rapid modulation of glutamatergic synapse properties in the striatal brain regions with a focus on 17P-estradiol and the nucleus accumbens / S. B. Proano [et al.] // Steroids. 2024. Vol. 201. Р. 109344.
© Манвелян Э. А., 2024
УДК 612.112.92-056.24:616.233-002
БОЛЬНОЙ С ЭОЗИНОФИЛЬНЫМ ФЕНОТИПОМ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ (КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)
Шиганов Семён Владимирович,
кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры внутренних болезней Хакасский государственный университет им. Н. Ф. Катанова (г. Абакан)
На современном этапе концепция представления о хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) выглядит как понятие о гетерогенном заболевании, включающем в себя различные клинические, функциональные и патофизиологические особенности, обусловливающие формирование различных фенотипов ХОБЛ и, соответственно, персонализированной терапии в каждом конкретном случае заболевания. Данный подход возник на основании лучшего понимания роли различных биомаркеров в формировании обострений и прогрессировании заболевания. Эозинофилия крови и/или мокроты является одним из таких биомаркеров. Данные доказательной медицины последних лет свидетельствуют о значительном влиянии эозинофильного воспаления на особенности течения и прогноз больных с ХОБЛ. Эозинофильный фенотип ХОБЛ является важным предиктором эффективности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами, что следует учитывать при выборе фармакотерапии.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь лёгких, эозинофильный фенотип ХОБЛ, ингаляционные глюкокортикостероиды.
PATIENT WITH THE EOSINOPHILIC PHENOTYPE OF CHRONIC OBSTRUCTIVE
PULMONARY DISEASE (CLINICAL CASE)
Shiganov Semyon Vladimirovich,
Ph.D. in Medicine, Associate Professor, Associate Professor of the Internal Medicine Department Katanov Khakass State University (Abakan)
Today the concept of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) looks like the concept of a heterogeneous disease, including various clinical, functional and pathophysiological features determining the formation of various phe-notypes of COPD and, accordingly, personalized therapy in each specific case of the disease. This approach arose based on a better understanding of the role of various biomarkers in the formation of exacerbations and progression of the disease. Blood and/or sputum eosinophilia is one such biomarker. Data from evidence-based medicine in recent years indicate a significant influence of eosinophilic inflammation on the course and prognosis ofpatients with COPD. The eosinophilic phenotype of COPD is an important predictor of the effectiveness of therapy with inhaled glucocorti-costeroids, which should be taken into account when choosing pharmacotherapy.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, eosinophilic phenotype of COPD, inhaled glucocorticosteroids.
На сегодняшний день представления о хронической обструктивной болезни значительно видоизменились и свидетельствуют о многофакторной гетерогенности различных фенотипов заболевания, различающихся по своей патофизиологии, клинике, функциональным особенностям и морфологии [1]. Прежде всего, воспаление в дыхательных путях при ХОБЛ -следствие ответа дыхательных путей на воздействие вдыхаемых поллютантов в виде частиц или газов [2]. В начале двадцать первого века основными маркерами воспаления считались проявления нейтрофильного ответа в лёгочной ткани, а эозинофильное воспаление воспринималось в качестве обычной формы реагирования организма при бронхиальной астме [3; 4].
Вместе с тем, в тот же период имеются публикации о повышенном уровне эозинофи-лов в крови, мокроте и гистологических препаратах лёгочной ткани, как в стабильном состоянии [5; 6; 7; 8], так и при обострении ХОБЛ [9; 10]. Данный фенотип в исследованиях характеризовался особенностями течения заболевания, негативным прогнозом течения ХОБЛ [11] и высокой терапевтической эффективностью в отношении ингаляционных глю-кокортикостероидов (ИГКС) [12; 13]. В тече-
нии эозинофильного типа воспаления ХОБЛ следует иметь в виду клинические особенности неблагоприятного течения заболевания. Прежде всего стоит отметить увеличение частоты обострений [14; 15], повышение неблагоприятного прогноза и повышенной смертности [16; 17]. Таким образом, эозинофильный тип воспаления в клинической практике ХОБЛ играет существенную роль, определяя специфичность течения заболевания [18], и обосновывает целесообразность назначения ИГКС совместно с двойной бронходилятационной терапией (ДДАХ в комбинации с ДДБА), что значительно повышает эффективность лечения, улучшает вентиляционные показатели лёгких и снижает смертность в данной группе больных. GOLD - Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни лёгких [19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 26; 27].
Клинический случай. Пациент К., 68 лет, был направлен терапевтом на консультацию к пульмонологу. Больной предъявлял жалобы на выраженную одышку при небольшой физической нагрузке (ходьба около 100 метров, подъём максимум на 0,5 лестничного пролета, часто - когда одевается), периодические приступы кашля, затруднённого дыхания и свистящих хрипов в легких, боли в грудной
клетке, приступообразный малопродуктивный кашель, ночные приступы удушья.
Anamnesis morbi:
Курильщик. ИПЛ - более 40. Наблюдается с ХОБЛ около двух лет. Одышку стал отмечать около трёх-пяти лет назад. В последний год одышка стала прогрессировать - особенно после обострений. В течение 2023 года на фоне ОРВИ в марте и конце декабря было два обострения с применением ГКС, последнее обострение с госпитализацией. Выписан с выраженной одышкой при ходьбе до 200 метров, иногда и в покое на фоне кашля. Периодически после выписки фиксирует снижение сатурации (SpO2) до 89 %. Частое использование КДБА - до пяти-шести раз в день. Не может выполнять привычную работу по дому. Пользуется комбинацией в разных средствах доставки - формотерол в форме порошкового дозированного ингалятора и тиотропия бромид в форме респимат. Последнее ухудшение состояния в феврале 2024 года связывает с перенесённой новой коронавирусной инфекцией. Появился кашель, который сохраняется около месяца, усилилась одышка. Участковым терапевтом был назначен цефтриаксон по 2 г/сут в течение пяти дней. Пациент принимал различные муколитические препараты, ингаляции будесонида и на небулайзере. Назначенное лечение значительного эффекта не дало. Состояние больного ухудшилось в течение последней недели перед осмотром пульмонолога, когда увеличилось количество мокроты, появились ночные приступы удушья, а также возросла потребность в ипратро-пия бромиде + фенотероле. Объективно: состояние среднетяжёлое, нормостенического телосложения, избыточного питания (индекс массы тела 36,24 кг/м2). Кожные покровы обычной окраски, умеренный цианоз губ. Периферические лимфоузлы не увеличены. Грудная клетка правильной формы, равномерно участвует в акте дыхания. Частота дыхания - 21 раз в 1 минуту. Перкуторно над
лёгкими ясный лёгочный звук. В лёгких жёсткое дыхание, по всем полям сухие гудящие хрипы, в нижних отделах справа - влажные мелкопузырчатые. Артериальное давление - 135/90 мм рт. ст. на обеих руках. Сатурация кислорода - 93 %. Пульс ритмичный, 90 уд/мин, удовлетворительного качества. В остальном в органах и системах значимых изменений не обнаружено.
Оценка текущих симптомов по шкале CAT - 34 балла.
Результаты дополнительных исследований:
Общий анализ крови: гемоглобин - 148,0 г/л, эритроциты - 5,03 х 1012/л, лейкоциты -8,6 х 109/л, нейтрофилы - 65 %, юные - 0 %, палочкоядерные - 2 %, сегментоядерные -63 %, эозинофилы - 4 % (абсолютное количество - 344 клеток в мкл), базофилы - 0 %, лимфоциты - 31 %, СОЭ - 8 мм/ч.
В биохимическом анализе крови и коагуло-грамме отклонений не выявлено.
СПИРОГРАФИЯ: Постбронходилятацион-ные значения.
Установлены резкие нарушения функции внешнего дыхания по смешанному типу: ОФВ1 - 40 %, ФЖЕЛ - 32 %, индекс Тиффно -0,5, МОС25 - 9 %, М0С50 - 24 %, МОС75 -24 %. Бронхолитическая проба отрицательна (прирост ОФВ1 - 2 %). SpO2 - 93 %.
Тест шестиминутной ходьбы - 178 метров. Десатурация до 86 %.
Спиральная компьютерная томограмма.
Умеренные фибротические изменения линейного характера в базальных отделах.
ЭКГ: синусовый ритм. Неспецифические изменения ST-T.
Согласно классификации ХОБЛ GOLD-2023 [21], пациент имеет GOLD III - ОФВ1 -40 % - менее 50, но более 30, относится к группе В, поскольку имеет значение ОФВ1 менее 30 % от должного, набрал по модифицированной шкале одышки (mMRC) 3 балла (одышка на привычную физическую нагрузку при ходьбе по ровной местности) и имеет в
анамнезе меньше двух обострений в год, выставлен диагноз: ХОБЛ, GOLD III, группа В, бронхитический фенотип, с выраженными симптомами (mrs > 2), с редкими обострениями (менее двух). Дыхательная недостаточность I стадии.
В соответствии с последними рекомендациями по лечению ХОБЛ GOLD-2023 [9], такой пациент в качестве базисной терапии должен получать двойную комбинацию препаратов: длительно действующие антихолинергические препараты (ДДХА) и длительно действующие бета-адреномиметические средства (ДДБА). Однако с учётом эозинофилии более 300 клеток в мкл - в развёрнутом анализе крови количество эозинофилов равно 4 % (абсолютное количество - 344 в мкл) - согласно GOLD 2023 должна быть назначена только тройная комбинация: ингаляционные глюкокортико-стероиды (ИГКС) совместно с ДДБА и ДДХА. Пациенту была назначена следующая тройная комбинация: беклометазон ЭМД + гликопир-роний + формотерол (фиксированная тройная комбинация ингаляционного кортикостероида беклометазона в дозе 100 мкг/доза, длительно действующего антихолинергического препарата гликопиррония бромид в дозе 10 мкг/доза и длительно действующего бета-адреномимети-ческого средства формотерола в дозе 6 мкг/доза). Назначение такой тройной фиксированной терапии обусловлено доказанным преимуществом перед монотерапией ДДХА с фиксированной двойной комбинацией ДДБА/ДДАХП и перед свободной тройной комбинацией ИГКС/ДДБА и ДДАХП как в отношении снижения риска среднетяжёлых и тяжёлых обострений ХОБЛ, так и в отношении функции дыхания и снижения смертности от любых причин [15; 28; 29; 30; 31; 32; 33].
Повторный осмотр - через три месяца. Сохраняются жалобы на одышку при физической нагрузке, возникающую при ходьбе по ровной местности до 300-400 метров, подъёме по лестнице до двух пролётов. Кашель редкий,
непродуктивный. Отмечается исчезновение хрипов в горизонтальном положении, реже ощущается «свист» в грудной клетке при физической нагрузке. Исчезли ночные приступы удушья. При объективном осмотре: состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски, умеренного цианоза губ нет. Грудная клетка правильной формы, равномерно участвует в акте дыхания. Частота дыхания - 17 раз в 1 минуту. Перкуторно над лёгкими ясный легочный звук. В лёгких жёсткое дыхание, единичные сухие хрипы над базаль-ными отделами лёгких. Артериальное давление - 130/90 мм рт. ст. на обеих руках. Сатурация кислорода - 95 %. Пульс ритмичный, 82 уд/мин. В остальном в органах и системах значимых изменений не обнаружено.
Оценка текущих симптомов по шкале CAT - 34 балла.
СПИРОГРАФИЯ: Постбронходилятацион-ные значения.
Установлены резкие нарушения функции внешнего дыхания по смешанному типу: ОФВ1 - 56 %, ФЖЕЛ - 44 %, МОС25 - 21 %, М0С50 - 54 %, МОС75 - 62 %. Бронхолитиче-ская проба отрицательна (прирост ОФВ1 -1 %). SpO2 - 95 % (табл. 1).
Тест шестиминутной ходьбы - 350 метров. Десатурация до 91 %.
Общий анализ крови: гемоглобин -142,0 г/л, эритроциты - 5,0 х 1012/л, лейкоциты - 7,4 х 109/л, нейтрофилы - 61 %, юные -0 %, палочкоядерные - 2 %, сегментоядерные - 59 %, эозинофилы - 2 % (абсолютное количество - 148 клеток в мкл), базофилы - 0 %, лимфоциты - 34 %, СОЭ - 2 мм/ч. (табл. 2).
Таким образом, наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения показателей оценки текущих симптомов САТ и MMRC, однако по САТ ещё имело место снижение влияния ХОБЛ со значительного до умеренного. Снизилась выраженность эозинофильного воспаления с 344 клеток в мкл до 148 клеток в мкл. Кроме того, отме-
чалось увеличение толерантности к физической нагрузке по данным теста шестиминутной ходьбы, снизилась выраженность деса-турации при нагрузке.
Повторное функциональное обследование показало небольшую положительную динамику, уменьшение бронхообструкции (уменьшение степени GOLD), улучшение скоростных показателей на всех уровнях бронхиального дерева. Было принято решение продолжать терапию фиксированной тройной комбинацией (беклометазон ЭМД + гликопирроний + фор-мотерол). Факторами, определяющими тактику врача в отношении необходимости тройной терапии при ХОБЛ, являются анамнез обострений, выраженность симптомов ХОБЛ, уровень эозинофилии периферической крови, риск инфекционных осложнений, а также наличие сопутствующего диагноза БА, при
котором исключительно важен приём базисной ИГКС-содержащей терапии. Общепризнанно, что основанием для перехода с двойной бронходилатации на тройную схему является анамнез обострений. Стоит отметить, что обострения ХОБЛ приводят к прогресси-рованию симптомов, ухудшению функции лёгких, снижению переносимости физической нагрузки и в итоге способствуют росту летальности, поэтому снижение этих рисков является основной задачей лечения пациентов с ХОБЛ [34]. Тройная терапия БУД/ГЛИ/ФОРМ показала свою эффективность в отношении уменьшения симптомов, улучшения показателей функции дыхания и качества жизни в реальной клинической практике, что свидетельствует о необходимости более широкого внедрения данного препарата в клиническую практику.
Таблица 1
Функциональные показатели пациента К.
Показатель Первый визит Второй визит
ФЖЕЛ 32 % 44 %
ОФВ1 постбронхолитический 40 % 56 %
ОФВ1/ФЖЕЛ 50 % 62 %
Максимальная объёмная скорость экспираторного потока после выдоха 25 % 9 % 21 %
Максимальная объёмная скорость экспираторного потока после выдоха 50 % 24 % 54 %
Максимальная объёмная скорость экспираторного потока после выдоха 75 % 24 % 62 %
Таблица 2
Лабораторные показатели пациента К.
Показатель Первый визит Второй визит
Эритроциты 5,03 х 1012/л 5,0 х 1012/л
Лейкоциты 8,6 х 109/л 7,4 х 109/л
Лимфоциты 31 % 34 %
Эозинофилы (%) 4 % 2 %
Эозинофилы (абсолютные значения) 344 кл. в мкл 148 кл. в мкл
Библиографический список
1. Understanding COPD: A vision on phenotypes, comorbidities and treatment approach / E. Fragoso [et al.] // GI COPD - Interest Group on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Rev. Port. Pneumol. 2016 Mar-Apr. № 22 (2). Р. 101-111. DOI: 10.1016/j.rppnen.2015.12.001.
2. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ХОБЛ: алгоритм принятия клинических решений / Айсанов З. Р. [и др.] // Пульмонология. 2017. № 27 (1). С. 13-20.
3. Barnes P. J. Mechanisms in COPD: differences from asthma. Chest. 2000. № 117 (Suppl. 2). P. 10-14.
4. Barnes P. J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J. Clin. Invest. 2008. № 118 (11). P. 3546-3556.
5. Multidimensional assessment and tailored interventions for COPD: respiratory utopia or common sense? / V. M. McDonald [et al.] // Thorax. 2013. № 68 (7). P. 691-694.
6. Sputum eosinophilia predicts benefit from prednisone in smokers with chronic obstructive bronchitis / E. Pizzichini [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. 158 (5 Pt 1). Р. 1511-1517. DOI: 10.1164/ajrccm.158.5.9804028.
7. Airway eosinophilia and expression of interleukin-5 protein in asthma and in exacerbations of chronic bronchitis / M. Saetta [et al.] // Clin. Exp. Allergy. 1996. № 26. Р. 766-74. DOI: 10.1007/978-3-0348-7939-2_2.
8. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations / M. Saetta [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. № 150. Р. 1646-1652. DOI: 10.1164/ajrccm.150.6.7952628.
9. Blood Eosinophils and Outcomes in Severe Hospitalized Exacerbations of COPD / M. Bafadhel [et al.] // Chest. 2016. № 150 (2). P. 320-328.
10. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers / M. Bafadhel [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. № 184. P. 662-671.
11. Blood eosinophils as a marker of response to inhaled corticosteroids in COPD / N. Barnes [et al.] // C. Eur. Respir. J. 2016. № 47 (5). P. 1374-1382.
12. Hizawa N. LAMA/LABA vs ICS/LABA in the treatment of COPD in Japan based on the disease phenotypes. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015. Р. 1093-1102.
13. Kerwin E. A new alphabet for COPD care. Eur. Respir. J. 2016. № 48 (4). P. 972-975.
14. Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials / S. Pascoe [et al.] // Lancet Respir. Med. 2015. № 3. P. 435-442.
15. Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled cortico-steroids: a posthoc analysis of the WISDOM trial / H. Watz [et al.] // Lancet Respir. Med. 2016. № 4 (5). P. 390-398.
16. Asthma attacks with eosinophilia predict mortality from chronic obstructive pulmonary disease in a general population sample / J. J. Hospers [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. № 160. P. 1869-1874.
17. Eosinophilia is associated with increased all-cause mortality after a follow-up of 30 years in a general population sample / J. J. Hospers [et al.] // Epidemiology. 2000. № 11. P. 261-268.
18. Трофименко И. Н., Черняк Б. А. Клиническая характеристика эозинофильного фенотипа хронической обструктивной болезни легких. // Фарматека. 2017. № 4 (337). С. 10-15.
19. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial / G. T. Ferguson [et al.] [published corrections in Lancet Respir. Med. 2018. № 6: e55 and Lancet Respir Med. 2019. №7: e9. Lancet Respir. Med. 2018. № 6. P. 747-758.
20. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) // M. Bafadhel [et al.] // Respiration 2012. № 83. P. 36-44.
21. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни лёгких / Пер. с англ. под ред. А. С. Белевского. М.: Российское респираторное общество, 2014. 92 с.
22. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD / Lipson D. A [et al.] // N. Engl. J. Med. 2018. № 378. P. 1671-1680.
23. Article and supplementary appendix / F. J Martinez [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2021. № 203. P. 553-564.
24. Article and supplementary appendix / K. F. Rabe [et al.] // N. Engl. J. Med. 2020. № 383. P. 35-48.
25. A phase III study of triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate metered dose inhaler 320/18/9.6 mg and 160/18/9.6 mg using co-suspension delivery technology in moderate-to-very severe COPD: the ETHOS study protocol / K. F. Rabe [et al.] // Respir. Med. 2019. № 158. P. 59-66.
26. COPD exacerbation benefits relative - pneumonia risk with budesonide/glycopyrronium/formoterol metered dose inhaler: analyses from ETHOS [abstract] / K. F. Rabe [et al.] / Presented at: European Respiratory Society (ERS) International Congress 2020 (virtual meeting); September 7-9, 2020 // Eur. Respir. J. 2020. № 56 (64). Р. 5230. DOI: 10.1183/13993003.congress-2020.5230.
27. Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD [article and supplementary appendix] / K. F. Rabe [et al.] // N. Engl. J. Med. 2020. № 383. P. 35-48.
28. Delivery of ipratropium and albuterol combination therapy for chronic obstructive pulmonary disease: effectiveness of a two-inone inhaler versus separate inhalers / E. Chrischilles [et al.] // Am. J. Manag. Care. 2002. № 8 (10). P. 902-911.
29. Once-daily single-inhaler triple versus dual therapy in patients with COPD / D. A. Lipson [et al.] // N. Engl. J. Med. 2018. № 378 (18). P. 1671-1680. DOI: 10.1056/NEJMoa1713901.
30. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial / A. Papi [et al.] // Lancet. 2018. № 391 (10125). P. 1076-1084. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30206-X.
31. Adherence to asthma controller medication regimens / Stempel D. A. [et al.] // Respir. Med. 2005. № 99 (10). P. 1263-1267. DOI: 10.1016/j. rmed.2005.03.002.
32. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomized controlled trial / Vestbo J. [et al.] // Lancet. 2017. № 389 (10082). P. 1919-1929. DOI: 10.1016/S0140- 6736(17)30188-5).
33. Clinical and economic outcomes of multiple versus single long-acting inhalers in COPD / Yu A. P. [et al.] // Respir. Med. 2011. № 105 (12). P. 1861-1871. DOI: 10.1016/j.rmed.2011.07.001.).
34. Назначение/отмена ингаляционных глюкокортикостероидов у больных хронической обструктивной болезнью лёгких как терапевтический континуум в реальной клинической практике / С. Н. Авдеев [и др.] // Пульмонология. 2023. № 33 (1). С. 109-118.
© Шиганов С. В., 2024
