CC BY
135
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
Боливийская геморрагическая лихорадка
В.А. Маркин, В.Б. Пантюхов
ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва
Боливийская геморрагическая лихорадка (БГЛ) -зооантропоноз, возбудитель которого - вирус Ма-чупо, - является одним из наиболее вирулентных для человека аренавирусов. Предположительно, заражающая доза для человека составляет около 10 вирионов, наиболее частый путь передачи инфек-та - аэрозольный. Уровни летальности в некоторых эпидемических очагах достигают 87,4%, а заболеваемости - 21%. Больные БГЛ контагиозны. Средства профилактики и лечения не разработаны. Указанное характеризует вирус Мачупо в случае его интродук-
ции на неэндемичные территории как возбудитель, представляющий угрозу биологической безопасности даже для высокоразвитых стран.
Для обеспечения биологической безопасности России в отношении БГЛ целесообразны разработка средств ее профилактики, лечения и диагностики. Анализ изложенных материалов позволяет обосновать использование лабораторных животных, в том числе для моделирования БГЛ у человека и разработки патогенетических подходов для лабораторной оценки эффективности вакцин и химиопрепаратов.
Ключевые слова:
боливийская
геморрагическая
лихорадка,
вирус Мачупо,
эпидемиология,
проявления
у человека,
патогенез,
диагностика,
профилактика,
лечение
Bolivian hemorrhagic fever
V.A. Markin, V.B. Pantyukhov
48 Central Research and Development Institute
Bolivian hemorrhagic fever is zooanthroponoses, the causative agent of which - Machupo virus - is one of the most virulent arenaviruses for humans. Presumably, the infecting dose for humans is about 10 virions, the most common route of infect transmission is aerosol. Levels of mortality in some effective disease area reach 87,4%, and morbidity - up to 21%. Patients with BHF are contagious. Prevention and treatment have not been developed. The above describes the Machupo virus in the event of its introduction to the non-endemic area
as the agent that represents a threat to bio-safety, even for highly developed countries.
To ensure biological safety of Russia against BHF it is expedient to develop prevention, treatment and diagnosis. The analysis of presented materials can justify the use of laboratory animals, including the modeling of BHF in humans and development of pathogenic approaches for the laboratory evaluation of the effectiveness of vaccines and chemotherapeutic agents.
Keywords:
Bolivian
hemorrhagic
fever,
Machupo virus,
epidemiology,
manifestations
in humans,
pathogenesis,
diagnosis,
prevention,
treatment
Боливийская геморрагическая лихорадка (БГЛ) (геморрагическая лихорадка Мачупо, Bolivian hemorrhagic fever, Machupo hemorrhagic fever. Код по МКБ-10 - А96.1) - зоонозное природно-очаговое острое инфекционное заболевание человека, характеризующееся развитием геморрагического синдрома и высокой летальностью.
ЭТИОЛОГИЯ
Возбудитель - вирус Мачупо - входит в семейство Arenaviridae, антигенная группа аренавирусов Нового Света (комплекс Такарибе). По данным филогенетического анализа, на основе сравнения сиквенса генов N, вирус Мачупо вместе с близкородственными вирусами Хунин, Сабиа и Гуанарито составляют группу В аренавирусов
Нового Света. По морфологическим, биологическим, молекулярно-генетическим и антигенным характеристикам возбудитель наиболее близок к вирусу Хунин; эпидемиологически он предположительно является арбовиру-сом [2, 11, 14, 17].
Вирионы вируса Мачупо сферические и плеоморф-ные, окружены плотной оболочкой с ворсинками длиной 10 нм. Внутри вирионов содержится от 1 до 15 клеточных рибосом в виде электронно-плотных гранул диаметром 20-25 нм. Размер вирионов колеблется. По одним источникам, он составляет 110-130 нм в диаметре [11], по другим - от 85 до 300 нм [14]. Структурные белки представлены 6 полипептидами с молекулярной массой 91, 72, 64, 52, 38, 25 кДа и коэффициентом седиментации от 325 до 500S [14, 18]. Плавучая плотность вириона в градиенте плотности сахарозы - 1,17 г/см3, в градиенте плотности хлорида цезия - 1,20 г см3 [13] или 1,19 г/см3, согласно другим источникам [18].
Созревание вируса происходит в процессе отпочко-вывания от клетки-хозяина через наружную мембрану или в вакуолях цитоплазмы. Геном состоит из одноцепо-чечной минус-РНК с двумя сегментами размером 11 kbp и молекулярной массой 3,2-4,8х106 Да [13, 18]. Большой сегмент (7200 нуклеотидов) кодирует вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу и цинксвязывающий белок (Z), содержит значительное количество (28S) рибосомаль-ной РНК. Малый сегмент (3500 нуклеотидов) кодирует нуклеопротеид и предшественник поверхностного глико-протеида (GPC), который в дальнейшем онтогенезе расщепляется на оболочечные белки GP1 (минорный) и GP2 (мажорный), образующие тетрамерные шипы вириона. Белок GP1 связывается вируснейтрализующими антителами; белок GP2 содержит сайты слияния мембран вируса и клетки-хозяина для проникновения вируса внутрь клетки [6, 7, 11]. Белок GP1 вирусов группы В Нового Света связывает вирион с поверхностью чувствительных клеток млекопитающих через трансферриновый рецептор TfR1, образуя структуру GP1-TfR1 [4]. Для аренавирусов Старого Света аналогичную функцию рецептора на оболочке клеток выполняет а-дистрогликан (a-DG) [21]. Секвени-рование белка GP1 вируса Мачупо выявило его идентичность (по некоторым белкам) южноамериканским аре-навирусам: Хунин (на 47%), Гуанарито (на 31%), Чапаре (на 30%), Сабиа (на 27%). Доказано, что для всех указанных вирусов есть общий трансферриновый рецептор на поверхности восприимчивых клеток [6]. Оболочечный гликопротеид содержит эпитопы, выявляемые в реакции связывания комплемента (РСК) и реакции нейтрализации (РН) [15]. В РСК вирус Мачупо перекрестно связывается с антителами к вирусу Хунин (различия двукратные) и Та-карибе, однако в РН серологической близости этих вирусов не выявлено [17, 18].
Уровень генетической стабильности вируса Мачупо оцененили американские исследователи при проведении пассажей штамма Carvallo через мышей-сосунков. Через 20 пассажей патогенность вируса была утеряна для морских свинок и снижена для обезьян. Через 50 пассажей возбудитель перестал размножаться в лимфобластах
человека, а через 60 - в культуре клеток WI-38 не было выявлено бляшек и признаков цитопатического действия вирусов (ЦПД). К 80-му пассажу (материал получил название «штамм SM80») в клетках Vero резко уменьшился размер бляшек (<1 мм). Иммунизация 4 обезьян-резусов 1000 бляшкообразующих единиц (БОЕ) штамма SM80 защитила 3 из них от гибели в результате введения 106 БОЕ исходной культуры [18]. Приводимые данные свидетельствуют об относительной генетической пластичности вируса Мачупо.
Филогенетическую связь штаммов вируса Мачупо изучили на примере нативных материалов, выделенных от больных во время вспышек 2007 г., и музейных культур вируса. Пробы крови от больных ввели в культуры клеток Vero и С6/36 и культивировали в течение 10 сут, а затем вирусную РНК экстрагировали и амплифицировали ее S-сегмент. Филогенетический анализ гена нуклеокапсидного протеина всех исследованных культур позволил обнаружить 8 групп штаммов возбудителя. Были выявлены 3 топологии, базирующиеся на сиквенсе гена нуклеопротеина - штаммы распределились в соответствии с их различным генезисом как по срокам эпидемий, так и по регионам. В провинции Итенес дифференцированы штаммы Magdalena-94 (линейка VII) и Magdalena-07-08 (линейка V), в провинции Ма-море - Carvallo (1963) и другие, более поздние культуры -1993 и 2008 гг. (группа I) [5].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
БГЛ впервые была зарегистрирована в Боливии в 1959 г. Возбудитель (вирус Мачупо), получивший имя по названию реки возле г. Сан-Жоакин, впервые выделен в 1963 г. [17]. В последующие годы его выделяли во многих очагах инфекции, вспышки которой ежегодно уносили жизни от 100 до 500 человек. Заболеваемость БГЛ имеет сезонный характер. Вспышки регистрируются с марта по июнь. Членистоногие к распространению инфекции непричастны. Очевидно, что инфекция является зооантропонозом [10, 15].
Заболевание эндемично для нескольких регионов Боливии. Природный резервуар и источник инфекции -грызун Calomys callosas. Летальность при БГЛ варьировала от 6 до 86%, заболеваемость достигала 21% [9]. С 1959 по 1962 г. в Боливии было зарегистрировано 470 случаев БГЛ, 142 (30%) из них закончились летальным исходом [18]. С 1962 по 1964 г. было несколько вспышек, в основном в провинции Сан-Жоакин, во время которых было зарегистрировано более 1000 случаев БГЛ, из них 180 закончились летальным исходом [3, 10]. По другим данным, с января 1963 г. по май 1964 г. количество госпитализированных с БГЛ составило 778 человек, 122 (16%) из них погибли [17, 18]. Некоторые авторы указывают, что при этой вспышке заболело более 500 человек, а летальность составила 18%. Заболевшими были жители региона независимо от пола, возраста, проживания в городах или сельской местности [18]. Спустя 20 лет, в течение которых не было зарегистрировано ни одного случая БГЛ, появились сообщения о новой вспышке в той же провин-
ции, что и ранее. В последней вспышке было зарегистрировано 19 случаев [10].
В 1994 г. вспышка БГЛ была зарегистрирована в Магдалене, провинция Итенес, в течение 1 мес были инфицированы 7 членов одной семьи (в возрасте от 10 мес до 50 лет), 6 из них умерли (летальность - 85,7%). Из крови и тканей погибших был выделен вирус Мачупо, штамм Мадс1а1епа-94. Всего в 1994 г. при вспышке БГЛ было выявлено 9 заболевших, еще 1 человек заразился в лаборатории. 2 больных, получавших лечение рибавирином, выздоровели. Ни один человек из большого числа контактировавших с больными не заболел [9]. В феврале-марте 2007 г. в провинции Бени была зарегистрирована очередная вспышка БГЛ, охватившая 20 человек, 3 из них погибли (летальность - 15%). В этот же период заболели 3 мужчин на ранчо в Магдалене, 2 из них умерли. В феврале 2008 г. было выявлено почти 200 новых случаев БГЛ в Уакарахе этой же провинции (летальность - 6%) [5].
Было выявлено, что в период крупной вспышки в Сан-Жоакин в 1964 г. более половины отловленных в природе представителей C. ca^bsus были носителями возбудителя БГЛ. В районе Ла Кахоба в 1969 г. вирус Мачупо был выделен от 12 из 48 пойманных представителей C. ca[bsus; был отмечен высокий уровень заселенности домов грызунами [3]. Вирус в моче инфицированных грызунов сохранялся на протяжении более 500 сут; для них также характерен весьма длительный период вирусемии. У лабораторно инфицированных хомячков вирурию выявляли в течение всего срока наблюдения - 150 сут [21]. Снижение численности С ca^bsus приводило к достоверному снижению уровня заболеваемости людей БГЛ [3].
Во время крупных вспышек БГЛ семейно-групповая заболеваемость составляла до 68%. Вероятность передачи инфекции от человека к человеку составляет до 12% [23]. Иммунная прослойка по БГЛ в эндемичных регионах -0,1-3%, а в некоторых семьях - до 10,5% [20].
Большинство случаев заражения людей в очагах обусловлены прямым контактом с грызунами C. ca^bsus или вдыханием с пылью их контаминированных выделений [9, 10]. Неоднократно был доказан нозокомиальный путь передачи вируса. Была описана внутрибольничная вспышка в Кочабамба, где единственным первичным источником заражения был пациент. Анализ данной эпидемиологической ситуации показал, что передача вируса Мачупо от человека к человеку осуществлялась как воздушно-капельным путем, так и парентерально [18]. Заражение от больных людей происходило в период проявления геморрагических симптомов, т.е. до 1015 сут заболевания. Нозокомиальные вспышки инфекции свидетельствуют о ее контагиозности. Первый случай, как правило, заканчивался летально; передача инфекции от больного неинфицированному человеку прекращалась в цепи после 2-го или 3-го случая [2, 9, 10].
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез БГЛ у человека до настоящего времени изучен недостаточно. Динамика развития заболевания, в том
числе у лабораторных животных, во многих случаях различается. Входными воротами инфекции считают легкие, куда возбудитель попадает аэрогенным путем [9]. Он захватывается альвеолярными макрофагами и задерживается в регионарных лимфатических узлах, где проходит первичную репликацию, а затем кровью разносится по организму. В пораженных органах выявляют антиген возбудителя и его нуклеиновую кислоту. Размножение вируса в лимфоидных фолликулах селезенки и лимфатических узлах приводит к их некрозу из-за разрушения клеток эндотелия сосудов и поражению всей иммунной системы [20]. Повреждение капилляров приводит к кровотечениям и гиповолемическому шоку, дисфункции паренхиматозных органов и другим патологическим явлениям, обусловленным дисфункцией эндотелия и нарушениями в системе гемостаза организма [18].
Из результатов молекулярно-биологических исследований следует, что цинксвязывающий белок Z аренавирусов Нового Света, в том числе вируса Мачупо, играет существенную роль в патогенезе инфекции, ингибируя активацию гена I - клеточного сенсора вирусной РНК, регулирующего выработку в-интерферона. При этом нуклеопротеин аренавирусов как антагонист интерферонового ответа клетки активирует IRF-3 (interferon regulatory factor 3) [7, 12].
На основании данных научной литературы можно сравнить патогенез БГЛ у человека и обезьян. У приматов диссеминированная внутрисосудистая коагуляция патогенетически связана с изменениями факторов свертывания крови с одновременным развитием гипотензии вследствие увеличения выработки вазодилататора бра-дикинина. Финальная тромбоцитопения и увеличение концентрации сывороточного фибриногена - схожие звенья патогенеза БГЛ у человека и обезьян [2].
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Проявления вирусных геморрагических южноамериканских лихорадок (аргентинской, боливийской, бразильской и венесуэльской) в основном схожи, независимо от вируса, который вызывал заболевание. При этом в пределах каждой нозологической формы описаны некоторые различия в клинической картине. Возможно, они обусловлены особенностями вызвавших их изолятов [1, 2].
Инкубационный период БГЛ, отмеченный при вспышках в 1950-1960-е гг. в Сан-Жоакине, составлял 7-14 сут, а в исключительных случаях - до 25 сут. Заболевание развивалось постепенно: повышалась температура тела, развивалось недомогание, затем присоединялись миалгия, боль в спине, артралгия, головная боль и головокружение. В ходе прогрессирования заболевания появлялись конъ-юнктивальные кровоизлияния, фарингеальная энантема и экзантема с отеком лица, шеи и верхней части грудной клетки. Как правило, наблюдались мелкие кровоизлияния и лимфаденопатия. Летальные случаи характеризовались развитием гипотонии, олигурии, кровотечениями из десен и носа, кровавой рвотой, гематурией и меленой. Олигурия могла перейти в анурию. Смерть наступала от гипоксиче-ской комы или гиповолемического шока [8, 14, 18, 23].
Во время вспышек в Магдалене в 1960-1970-е гг. летальный исход отмечался в 74% случаев. В клинической картине болезни преобладал геморрагический синдром. В течение всей болезни наблюдались кровотечения из носа и десен (100% больных), желудочные кровотечения (30% больных), мелена (80% больных), сопровождавшаяся диареей с 4-х суток заболевания (максимально на 8-9-е сутки). Кожные петехии были у 30% больных, макрогематурия - у 8%, тремор языка и рук - у половины больных. В 20% случаев на 7-9-е сутки развивались тонические и клонические судороги, большинство пациентов погибало, в том числе все беременные. С 4-5-х суток у всех больных выявлялось сильное нервное возбуждение [18, 23]. Продолжительность госпитализации при этих вспышках в среднем составляла 8,3 сут [15].
Лихорадочная фаза заканчивалась, как правило, гипотермией, за которой следовали гипотензия (при этом температура тела снижалась до нормальных значений [2]), шок и смерть.
Характерный симптом заболевания - повышенная чувствительность кожи. К наиболее важным клиническим признакам, помимо геморрагических, относятся неврологические симптомы, проявляющиеся как в сочетании с первыми, так и отдельно [10].
Во время всех вспышек геморрагические проявления (кровоизлияния в кожу, кровотечение из десен, а также маточные, желудочно-кишечные и легочные кровотечения, возникающие примерно с 4-го дня заболевания) предвещали гиповолемический шок. Кровопотеря, как правило, была незначительной, поэтому гематокрит увеличивался, когда развивался синдром повышенной проницаемости капилляров. Время кровотечения и протромбиновое время увеличивались, кроме того, уменьшался уровень II и VII факторов свертывания крови. Функция почек снижалась, как правило, вплоть до развития анурии, содержание белка в моче было высоким [2, 9, 20].
Неврологические проявления болезни характеризовались эпилептическими припадками, комой, нередко с последующим летальным исходом. У 5% больных БГЛ развивалась тяжелая неврологическая симптоматика: тремор рук, неспособность глотать и членораздельно говорить. В последующем наблюдалось состояние delirium tremens с окуловирусом и страбизмом [2, 18].
БГЛ в Магдалене в 1994-2008-е гг. протекала по геморрагическому типу у всех 10 заболевших [9]. Так, в феврале 2007 г. у 3 заболевших мужчин клиническая картина характеризовалась лихорадкой, меленой, кровотечениями из десен и носа, петехиями, тремором. Лабораторные исследования выявили у всех больных тромбоцитопению и гематурию; 2 больных погибли. В феврале 2008 г. БГЛ была зарегистрирована почти у 200 больных. На фоне лихорадки и тремора отмечались кровотечения из десен, петехиальная сыпь, астения, анорексия. У пациентов, которым вводили плазму реконвалесцентов, заболевание осложнялось геморрагическим диатезом с кровотечением из десен, меленой, гематурией, дыхательным алкалозом и метаболическим ацидозом, приводившими к гибели [5].
Данные клинических лабораторных исследований при БГЛ немногочисленны: выявлены протеинурия, выраженная тромбоцитопения и лейкопения. Комплемент-связывающие антитела выявляли начиная с 25-х суток заболевания [2, 18].
Смерть при БГЛ наступала через 7-12 сут после начала заболевания вследствие острой сердечно-сосудистой недостаточности (коллапс), часто на фоне коматозного состояния от массивных кровопотерь. В отдельных случаях больные погибали от паралича дыхательного центра [8].
В литературе имеются единичные описания патолого-анатомических находок при БГЛ (вспышки 1960-х гг.). Они включают некроз печени, интерстициальную пневмонию, тромбоз сосудов с повреждением клеток эндотелия и кровоизлияния в органах. Описаны периваскулярные кровоизлияния, некроз почечных канальцев, лимфоцитарная инфильтрация селезенки, признаки внутрисосудистой коагуляции. У половины погибших выявлены пневмония с некрозом бронхов, легочная эмболия, лимфоидные инфильтраты и кровоизлияния в перикард, сопровождаемые интерстици-альными миокардитами; у большинства обследованных диагностирован тубулярный некроз надпочечников [2, 18].
Период реконвалесценции - от 2 до 6 мес. Осложнения после заболевания - полиневрит, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, импотенция и алопеция, наблюдающиеся до полугода [8].
ДИАГНОСТИКА
Предварительный диагноз БГЛ выставляется на основании клинико-эпидемиологических данных с учетом проживания пациента в эндемичном районе и клинической картины заболевания. Для подтверждения диагноза необходимы данные вирусологических и серологических исследований.
Вирусологическая диагностика БГЛ основана на выделении возбудителя из проб от больных и его последующей идентификации иммунохимическими или молекулярно-биологическими методами. Вирусемия у человека характеризуется низким уровнем возбудителя; незначительная концентрация вируса в моче и мазках из зева требует обогащения проб на новорожденных хомячках, мышах или культурах клеток С6/36. Клетки Vero менее пригодны для прямого выделения вируса в связи с их низкой чувствительностью, что объясняет редкость выделения вируса Мачупо от больных людей в серологически подтвержденных случаях заболевания (около 20%). Наиболее часто вирус выделяли из биопроб в период с 7-х до 12-х суток болезни. Выделение возбудителя из селекционного материала наиболее вероятно из селезенки и лимфатических узлов [2, 18].
КС антитела у людей появляются через 2,5-3 нед от начала заболевания, а через 6-12 мес их выявить не удается. Вируснейтрализующие антитела у человека при БГЛ появляются позже - через 2-4 нед от начала заболевания. Позднее появление КС и нейтрализующих антител позволяет использовать РСК и РН лишь для ретроспективной диагностики [2]. Тем не менее верификация
БГЛ у людей методами РСК или РН возможна с 14-х суток заболевания [18].
Иммунохимическая диагностика БГЛ с применением полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволяет выявлять фрагменты возбудителя в разных субстратах. Этот метод более чувствителен, чем серологические реакции, он позволяет подтверждать диагноз в более ранние сроки заболевания. Такие тест-системы для выявления вируса Мачупо и антител к нему были разработаны в России [1]. Вирус Мачупо идентифицируют в ПЦР по фрагменту Б-сегмента праймерами pos450 (GTG-GGG-CAT-GAT-TGG-T) и neg913 [22]. Описано также использование твердофазного радиоиммунологического метода для выявления антигенов вируса Мачупо. Показано, что этот метод примерно в 100 раз чувствительнее, чем РСК, однако в лабораторной практике широкого распространения он не получил [2].
ЛЕЧЕНИЕ
Симптоматическая и патогенетическая терапия арена-вирусных геморрагических лихорадок основана на восстановлении гемостаза организма путем устранения дисбаланса жидкости и электролитов, а также осмотического дисбаланса. В эпидемических очагах, в том числе очаге БГЛ, это единственный принцип лечения больных. Для купирования геморрагического синдрома необходима ге-мотрансфузия (восполнение факторов свертывающей системы крови и тромбоцитов), хотя наиболее серьезные симптомы заболевания обусловлены повышенной проницаемостью капилляров [2, 10, 18].
В ходе лечения 3 больных в 2007 г. в Магдалене была использована интенсивная терапия - внутривенная гидратация, назначение кардиопрепаратов, жаропонижающих, антимикробных средств и трансфузия крови доноров, перенесших БГЛ. Однако 2 из 3 пациентов скончались на 3-и и 4-е сутки от начала заболевания [5].
Во время вспышки БГЛ в Магдалене в 1994 г. заболевание 7 членов одной семьи протекало по геморрагическому типу и закончилось гибелью 6 человек. Никто из погибших не получил никакого специфического лечения. При этой вспышке заразился также медицинский сотрудник в результате внутрилабораторной аварии - ему со 2-х суток болезни внутривенно вводили рибавирин. Специфическое лечение предотвратило развитие геморрагического синдрома и спасло больному жизнь. Применение рибавирина, возможно, позволило вылечить и одного сельского жителя, заболевшего последним. Он был госпитализирован на 9-й день с проявлениями геморрагической лихорадки. Рибавирин вводили начиная с 11-го дня заболевания [9].
Эти и другие исследования послужили основанием для рекомендации рибавирина для профилактики и лечения при ряде вирусных геморрагических лихорадок, в том числе БГЛ. Препарат необходимо вводить взрослым больным внутривенно (ударная доза 30 мг/кг, но не более 2,0 г, а затем по 16 мг/кг, но не более 1,0 г, каждые 6 ч в течение 4 сут, затем по 8 мг/кг, но не более 0,5 г, каждые 8 ч в течение следующих 6 сут) или перорально (при отсутствии
инъекционного препарата или при большом количестве заболевших): первый прием - 2,0 г, затем по 1,2 г в сутки, разделенные на 3 приема, в течение 10 сут. Не рекомендовано вводить рибавирин по схеме экстренной профилактики большому контингенту лиц, подозреваемых на заражение, ввиду токсичности и высокой стоимости препарата [18].
В соответствии с Методическими указаниями Минздрава России МУ 1.3.3.1.2000 «Экстренная профилактика и лечение опасных инфекционных заболеваний», лечение БГЛ направлено на поддержание жизненно важных функций организма - купирование геморрагического синдрома и предотвращение вторичного иммунодефицита. Показано применение рибавирина.
Во время вспышек БГЛ в 1960-1970-е гг. успешно применялся также препарат NRT 10.381 (пароацетоами-добензоат), оказывающий вирусостатическое действие и эффективный при многих вирусных инфекциях, в том числе при аргентинской геморрагической лихорадке. Однако дальнейшие данные о клинических наблюдениях по применению данного препарата в практике лечения БГЛ отсутствуют [18].
Эффективность использования иммуноглобулинов для лечения БГЛ оценивали в полевых условиях. Сыворотки реконвалесцентов, введенные больным в объеме от 20 до 150 мл, не дали положительных результатов и часто осложняли течение болезни [23]. В 2007-2008 гг. во время эпидемии БГЛ нескольким тяжелобольным вводили плазму реконвалесцентов, что привело к утяжелению геморрагического синдрома и гибели заболевших [5]. По мнению B.J. Stinebaugh и соавт. [23], результаты лечения БГЛ специфическим иммуноглобулином из сыворотки реконвалесцентов являются недостоверными и не позволяют судить об их эффективности.
В ФГБУ «48 ЦНИИ» Минобороны России из сыворотки крови лошадей был получен иммуноглобулин для экстренной профилактики БГЛ в чрезвычайных ситуациях [1]. Рекомендуется введение от 1 до 6 мл иммуноглобулина с титром нейтрализующих антител не менее 1:4096.
ПРОФИЛАКТИКА
В качестве этиотропных подходов для лечения и профилактики БГЛ используются вакцинация, лечение иммуноглобулинами, химиотерапия, назначение интерферонов и их индукторов [1]. Однако исследования их эффективности пока не вышли за пределы лабораторных экспериментов [16]. Известно также, что живая аттенуирован-ная вакцина против вируса Хунин, полученная на основе штамма Candid#1 в опытах на макаках (Macaca mulatta) была эффективна и против близкородственного вируса Мачупо [10]. Вакциной на основе штамма Candid#1 были привиты сотни тысяч человек, входящие в группы риска и живущие или работающие в эндемичном районе, что существенно снизило уровень заболеваемости [19]. Способность штамма Candid#1 защитить население от БГЛ до настоящего времени достоверно не подтверждена, хотя с момента публикации сведений о такой возможности прошло более 15 лет.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Маркин Владимир Александрович - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела особо опасных вирусных инфекций ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва E-mail: 48cnii@mil.ru
Пантюхов Владимир Борисович - кандидат медицинских наук, начальник отдела особо опасных вирусных инфекций ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва
ЛИТЕРАТУРА_
1. Борисевич И. В., Маркин В.А., Фирсова И. В. и др. Эпидемиология, профилактика, клиника и лечение геморрагических лихорадок (Марбург, Эбола, Ласса и Боливийской) // Вопр. вирусол. - 2006. - № 5. - С. 8-16.
2. Маркин В.А., Пантюхов В. Б., Марков В. И., Бондарев В.П. Боливийская геморрагическая лихорадка // Журн. микробиол. - 2013. - № 3. - С. 118-126.
3. Меркадо Р.Р. Программа борьбы с грызунами в районах, пораженных БГЛ // Бюлл. ВОЗ. - 1976. - Т. 52. -№4-6. - С. 672-676.
4. Abraham J., Corbett C.D., Farzan M. et at. Structural basis for receptor recognition by New World hemorrhagic fever arenaviruses // Nat. Struct. - Mol. Biol. - 2010. -Vol. 17, № 4. - P. 438-444.
5. Aguitar P.V. Camargo W., Vargas J. et at. Reemergence of Bolivian hemorrhagic fever 2007-2008 // Emer.Inf. Dis. -2009. - Vol. 15. - №9. - P. 487-490.
6. Bowden T.A., Crispin M., Graham S.C. et at. Unusual molecule architecture of the Machupo virus attachment glycoprotein // J. Virol. - 2009. - Vol. 83, N 16. - Р. 8259-8265.
7. Bradfute S. B., Stuthman K. S., Shurtteff A. C., Bavari S. A STAT-1 knockout mouse model for Machuho virus pathogenesis // Virol. J. - 2011. - №8. - P. 300-307.
8. Steete J.H. Bolivian hemorrhagic fever // CRC. Handbook series: In zoonoses. Vol. 2 / Ed.G. W. Beran. Boca Raton, 1981. - P. 7-12.
9. Bolivian hemorrhagic fever - El Beni Department, Bolivia // CDC. MMWR, 1994. - Vol. 43. - Р. 943-946.
10. Charret R.N., de LambatterieX. Arenaviruses other than Lassa virus // Antiviral. Res. - 2003. - Vol. 57. - P. 89-100.
11. Satvato M.S., Ctegg J.C. S., Buchmeier M.J. et at. Virus Taxonomy // Seventh Report of the International Committee for the Taxonomy of Viruses. New York: Academic Press, 2012. Р. 715-723.
12. Fan L., Briese T., Lipkin W.I. Z proteins of New World arenaviruses bind RIG-1 and interfere with type I interferon induction // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, N 4. - P. 17851791.
13. Gonzalez J.P., Lechuga M. Les arenavirus du nouveau monde: virus en evolution et melodies emergents // Med. Trop. - 2000. - Vol. 60, No. 2. - P. 42-49.
14. Howard C.R., Simpson D.I. Biology of the Arenaviruses // J.Gen. Virol. - 1980. - Vol. 51. - P. 1-14.
15. Howard C.R. Viral hemorrhagic fevers: Properties and prospects for treatment and prevention // Intervirol. Res. -1984. - Vol. 4, N. 4. - P. 169-186.
16. Kotturi M.F., Botten J., Sidney J. et al. A multivalent and cross-protective vaccine strategy against arenaviruses associated with human disease // PLoS Pathog. - 2009. -Vol. 5, N 12. - e1000695.
17. Machupo virus // International catalogue of arboviruses / Ed.O. T. Berge. Second edition. WHO, 1979. -P. 400.
18. Machupo virus. URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/entree /query. fcgicmd =search& db =taxonomy & term=1162.
19. Maiztegui J.L., McKee Jr.K. T., Ото R. et al. Protective efficacy of a live attenuated vaccine against Argentine hemorrhagic fever // AH F Study Group. J. Infect. Dis. -1998. - Vol. 177, N 2. - P. 277-283.
20. Peters C.J., Buchmeier M., Rolli, Ksiazek Т.О. Arenaviruses // Fields Virology, 3rd ed. Eds. B.N. Knipe, D.M. Howtey et al. Lippincott-Raven, Philadelphia, PA, 1996. - P. 1521-1552.
21. Reigneir T., Oldenburg J., Noble B. Receptor use by pathogenic arenaviruses // Virology. - 2006. - Vol. 353, N 1. - P. 111-120.
22. Spiropoulou C. F., Kunz S., Rollin P. E. et al. New World Arenaviruses clade C, but not clade A and B viruses, utilizes a-dystroglycan as its major receptor // J. Virol. - 2002. -Vol. 76, N 10. - P. 5140-5146.
23. Stinebaugh B.J., Schloeder F.X., Johnson K.M. et al. Bolivian hemorrhagic fever. A report of four cases // Am.J. Med. - 1966. - Vol. 40. - P. 217-230.
