Научная статья на тему 'Болезни печени и кишечный микробиом'

Болезни печени и кишечный микробиом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
258
63
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА / ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ / МЕТАБОЛИЗМ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ / МЕТАБОЛИЗМ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ / БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ / INTESTINAL MICROBIOTA / BILE ACIDS / BILE ACID METABOLISM / INTESTINAL MICROBIOTA METABOLISM / LIVER DISEASE

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Волынец Галина Васильевна, Хавкин А.И., Скворцова Т.А., Никитин А.В., Маткаш В.В.

В обзоре представлены данные о влиянии кишечной микробиоты на регулиляцию синтеза и метаболизма желчных кислот. Показано, что нарушения пула желчных кислот сопровождаются дисбалансом кишечной микробиоты, который может определять динамику формирования холестатических болезней печени и их прогрессирование вплоть до цирроза печени. Нарушение синтеза желчных кислот часто обусловлены дисбалансом, возникающим в кишечном микробиоме. Изменения сложных связей кишечного микробиома и метаболизма желчных кислот влияют на формирование болезней печени и кишечника. Отмечается, что всё больше исследований посвящено проблеме «ось печень-кишечник» и её значению в патогенезе различных форм патологии печени и кишечника.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Волынец Галина Васильевна, Хавкин А.И., Скворцова Т.А., Никитин А.В., Маткаш В.В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

DISEASES OF THE LIVER AND INTESTINAL MICROBIOME

The review presents data on the effect of the intestinal microbiota on the regulation of the synthesis and metabolism of bile acids. Violations of the bile acid pool have been shown to be accompanied by an imbalance of the intestinal microbiota, which can determine the dynamics of the formation of cholestatic liver diseases and their progression up to cirrhosis of the liver. Impaired bile acid synthesis is often caused by an imbalance in the intestinal microbiome. Changes in the complex connections of the intestinal microbiome and the metabolism of bile acids influence the formation of liver and intestinal diseases. More and more research has been noted to be devoted to the problem of the axis of the liver and intestines and its significance in the pathogenesis of various forms of the pathology of the liver and intestines.

Текст научной работы на тему «Болезни печени и кишечный микробиом»

366 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-366-371

ОБЗОР

Обзоры

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.136.41-007.17-053.1-07

Волынец Г.В.1, Хавкин А.И.1, Скворцова Т.А.1'2, Никитин А.В.12, Маткаш В.В.2 БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ

1 Научно исследовательский клинический институт педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова (НИКИ педиатрии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России), 125412, г Москва, Россия, Талдомская ул., д. 2;

2 ГБУЗ Морозовская ДГКБ Департамента здравоохранения г. Москвы

в обзоре представлены данные о влиянии кишечной микробиоты нарегулиляцию синтеза и метаболизма желчных кислот. Показано, что нарушения пула желчных кислот сопровождаются дисбалансом кишечной микробиоты, который может определять динамику формирования холестатических болезней печени и их прогрес-сирование вплоть до цирроза печени. нарушение синтеза желчных кислот часто обусловлены дисбалансом, возникающим в кишечном микробиоме. Изменения сложных связей кишечного микробиома и метаболизма желчных кислот влияют на формирование болезней печени и кишечника. Отмечается, что всё больше исследований посвящено проблеме «ось печень-кишечник» и её значению в патогенезе различных форм патологии печени и кишечника.

Ключевые слова: кишечная микробиота; желчные кислоты; метаболизм желчных кислот; метаболизм кишечной микробиоты; болезни печени.

Для цитирования: Волынец Г.В., Хавкин А.И., Скворцова Т.А., Никитин А.В., Маткаш В.В. Болезни печени и кишечный микробиом. Российский педиатрический журнал. 2018; 21(6): 366-377. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-366-377.

Volynets G.V.1, KhavkinA.I.1, skvortsova T.A.12, NikitinA.V.12, Matkash V.V.2

DISEASES OF THE LIVER AND INTESTINAL MICROBIOME

1Yu.E. Veltishchev Scientific Research Clinical Institute of Pediatrics. N.I. Pirogov Russian National Medical Research University, 2, Taldomskaya Street, 125412, Moscow, Russian Federation;

2Morozov City Children's Clinical Hospital, 1/9, 4th Dobryninsky Lane, 115093, Moscow, Russian Federation

The review presents data on the effect of the intestinal microbiota on the regulation of the synthesis and metabolism of bile acids. Violations of the bile acid pool have been shown to be accompanied by an imbalance of the intestinal mi-crobiota, which can determine the dynamics of the formation of cholestatic liver diseases and their progression up to cirrhosis of the liver. impaired bile acid synthesis is often caused by an imbalance in the intestinal microbiome. changes in the complex connections of the intestinal microbiome and the metabolism of bile acids influence the formation of liver and intestinal diseases. More and more research has been noted to be devoted to the problem of the axis of the liver and intestines and its significance in the pathogenesis of various forms of the pathology of the liver and intestines.

Keywords: intestinal microbiota; bile acids, bile acid metabolism; intestinal microbiota metabolism; liver disease. For citation: Volynets G.V., Khavkin A.I., Skvortsova T.A., Nikitin A.V., Matkash V.V. Diseases of the liver and intestinal microbiome. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2018; 21(6): 366-377. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-366-377.

For correspondence: Galina V. Volynets., MD, Ph.D., DSci., professor, Chief researcher of the Department of

Gastroenterology of the Yu.E. Veltishchev Scientific Research Clinical Institute of Pediatrics. N.I. Pirogov Russian National

Medical Research University, 2, Taldomskaya Street, Moscow, 125412, Russian Federation, Department of Outpatient and

Social Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Medical Research University, 2, Taldomskaya str., Moscow, 125412,

Russian Federation. E-mail: volynec_g@mail.ru

Information about authors:

Volynets G.V., http://orcid.org/0000-0002-5413-9599

Skvortsova T.A., http://orcid.org/0000-0002-6525-8665

Khavkin A.I., http://orcid.org/0000-0001-7308-7280

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgment. The study had no sponsorship.

Received 28.01.2019 Accepted 12.02.2019

Для корреспонденции: Волынец Галина Васильевна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. отдела гастроэнтерологии ОСП НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, проф. каф. поликлинической и социальной педиатрии ФДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им Н.И. Пирогова, E-mail: volynec_g@mail.ru

REVIEW

Печень управляет важнейшими метаболическими процессами в организме. Среди них - регуляция метаболизма желчных кислот (ЖК), которые синтезируются в гепатоцитах из холестерина с помощью процесса, требующего согласованных действий по меньшей мере 14 ферментов печени, в том числе фермента 7а-гидроксилазы и цитохрома Р4507А1 (CYP7A1), который инициирует классический путь синтеза ЖК, а CYP27A1 инициирует альтернативный путь. В гепатоцитах синтезируются первичные ЖК - холевая (ХК) и хенодезоксихолевая (ХДХК). Для синтеза ХК требуется стероид 12а-гидроксилаза (цитохром - CYP8B), для образования ХДХК необходим CYP7A1 [1-4].

Первичные ЖК конъюгируются с глицином и таурином, превращаясь в гликохолевую и гликохено-дезоксихолевую или в таурохолевую и таурохеноде-зоксихолевую кислоты, обладающие более лучшими эмульгирующими свойствами. Конъюгированные ЖК по билиарным протокам попадают в желчный пузырь, где концентрируются и в ответ на поступление пищи с желчью попадают в просвет 12-ти перстной кишки, где эмульгируют пищевые жиры и образуют смешанные мицеллы с моноглицеридами, холестерином, частично с ионизированными ЖК и жирорастворимыми витаминами (А, D, E и K), что облегчает метаболизм и усвоение продуктов переваривания триглицеридов [5, 6].

Если раньше ЖК рассматривались лишь как поверхностно активные вещества, то после открытия в 1999 г. ядерных фарнезоидных Х-рецепторов (FXR), естественными лигантами которых явились ЖК, было установлено что они, связываясь с FXR, играют роль «метаболических интеграторов» в контроле уровня жиров и глюкозы, а также регулируют энергетический метаболизм, модулируя генную экспрессию. В дальнейшем был описан G-белковый рецептор клеточной мембраны (G-protein-coupled receptors - GPCR), который также активировался с помощью ЖК. Этот рецептор получил название мембранного рецептора желчных кислот (Membrane bile acid receptor - M-BAR) или G-protein-coupled receptor (TGR5), он же GP-BAR1 [7-9]. Установлено, что экспрессия этих рецепторов, кодируемых геном TGR5, широко распределена в тканях животных и человека. ЖК являются лигантами для TGR5, но обладают далеко не одинаковым сродством к данному виду рецепторов. Установлена последовательность ЖК в соответствии с их аффинностью к TGR5 [9, 10]. Данных о наличии селективных антагонистов TGR5 пока нет.

ЖК выполняют несколько принципиально важных функций. К ним относятся выведение многих продуктов метаболизма, таких как холестерин и билирубин, из организма через фекалии, адсорбция и переваривание липидов и жирорастворимых витаминов в кишечнике и вместе с иммуноглобулином А (IgA), секретируемого эпителием желчных протоков, обладают антимикробными свойствами, которые ин-гибируют рост и адгезию бактерий, тем самым защищая от восходящих инфекций в билиарном тракте. Однако, поскольку существует множество микроор-

ганизмов, устойчивых к антимикробному действию желчи, эти эффекты ЖК избирательно сдерживают определенные виды микробиоты [11-13]. Таким образом, препятствие потоку желчи, которое возникает при билиарном циррозе и склерозирующем холанги-те (СХ), изменяет микробиоту, восприимчивость к инфекции и целостность эпителиальных слоев били-арного тракта [13, 14].

Функционируют ЖК как сигнальные молекулы, которые не только регулируют собственный биосинтез, но также модулируют ключевые метаболические пути с участием липопротеинов, глюкозы, лекарственных средств и энергетического обмена путем активации ключевого регулятора метаболизма липи-дов и глюкозы - FXR и рецептора TGR5 [15, 16]. Эндогенным лигантом FXR являются ЖК, прежде всего

- ХДХК. Экспрессируется FXR как в печени, так и в подвздошной кишке [17]. Связываясь с ЖК в цитоплазме, FXR транспортируется в ядро, где активирует экспрессию множества генов. Так, активация FXR благотворно влияет на гомеостаз липидов, желчных кислот и глюкозы, приводит к снижению уровня воспаления в повреждённой' печени и ускоряет регенерацию этого органа. В то же время в печени активация FXR приводит к снижению уровня холестерин-7-альфагидроксилазы (цитохрома CYP7A1), катализирующего лимитирующую стадию конверсии холестерина в желчные кислоты [17].

FXR непосредственно в печени регулирует синтез ЖК, негативно индуцируя экспрессию малого гете-родимерного партнера ядерных рецепторов внутриклеточных факторов транскрипции (small heterodimer partner - SHP, кодируемого геном NR0B2), которая репрессирует гомолог-1 рецептора печени (LRH-1), также известный как ядерный рецептор 5А2 (NR5A2)

- белок, кодируемый геном NR5A2 [18], являющийся ядерным рецептором внутриклеточных факторов транскрипции, который играет важную роль в регуляции образования и транспорта холестерина, гомео-стаза желчных кислот и стероидогенеза [19, 20].

Печеночная экспрессия цитохромов CYP7A1 и CYP8B1 регулируется FXR, который, как упоминалось выше, экспрессируется как в печени, так и в подвздошной кишке [21]. Хотя образование и CYP7A1, и CYP8B1 может изменяться с помощью активации печеночного FXR, установлено, что кишечный FXR регулирует печеночный CYP7A1 через увеличение активности фактора роста фибробластов 15 (fibroblast growth factor 15 - FGF15) [22].

В дистальном отделе тонкой кишки и в толстой кишке большое влияние на дальнейший метаболизм ЖК оказывает кишечная микробиота, способствуя деконъюгированию, дегидрированию и дегидрокси-лированию, что изменяет химическое разнообразие ЖК [23].

В кишечнике человека содержится приблизительно 2-5*1013"14 бактерий на грамм фекалий, а ЖКТ олицетворяет собой сложную биологическую экосистему, которая включает различные микроорганизмы, их метаболиты и продукты распада и их геномы, что приобрело название «кишечный микробиом» [24].

Обитая в кишечнике человека, микроорганизмы

368 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-366-371

ОБЗОР

образуют тысячи совокупностей (таксоны), в сообществе которых доминирует небольшое их количество. В последние десятилетия были идентифицированы многие новые таксоны микроорганизмов, однако до 76% их ещё не охарактеризованы. Кишечный микро-биом включает в себя разнообразные микробиологические гены и генные продукты микробиоты [25].

Печень, получая приблизительно 75% своего кровоснабжения из кишечника в результате энтерогепа-тической циркуляции, постоянно подвергается воздействию широкого спектра молекул, синтезированных кишечным микробиомом. Активация желчными кислотами TGR5 приводит к следующим эффектам: противовоспалительный, как ранее известный имму-носупрессивный эффект ЖК на клетки иммунной системы; антиатерогенный (увеличивает производство оксида азота (N0)); метаболический (активация TGR5 увеличивает расход энергии и потребление кислорода, предотвращая ожирение и снижая резистентность к инсулину); антисклерозирующий, а также участие в процессах канцерогенеза, пролиферации и апоптоза [26-28], регуляции моторной функции кишечника и висцеральной чувствительности путём пропульсив-ной двигательной функции кишечника [29, 30]).

Микробиота кишечника изменяет размер пула ЖК [31, 32]. Однако молекулярные механизмы нарушений синтеза ЖК пока ещё неизвестны.

При модификации первичных ЖК во вторичные важная роль принадлежит кишечной микробиоте -принимают участие анаэробные бактерии. В толстой кишке из холевой кислоты образуются дезоксихо-левая и урсодезоксихолевая кислоты, из хенодезок-сихолевой кислоты — литохолевая. Затем, главным образом, в подвздошной кишке путём активного транспорта с помощью переносчика (ileal bile acid transporter - IBAT, также известного как apical sodium dependent bile Acid transporter - ASBT или SLC10A2), расположенного в щеточной каёмке микроворсинок, а также путём пассивной диффузии в дистальном отделе тонкой кишки и в толстой кишке ЖК эффективно (>95%) реабсорбируются [3]. В транспорте ЖК через цитозоль энтероцитов до базолатеральной мембраны важную роль играет подвздошный протеин, связывающий ЖК (ileal bile acid-binding protein — IBABP), также известный как протеин, связывающий ЖК 6-го подкласса (fatty acid-binding protein 6 — FABP6). После достижения базолатеральной мембраны ЖК переносятся в кровоток с помощью гетеродимерного транспортёра OSTa/OSTp (organic solute transporter alpha-beta — органические растворимые транспортеры) [33, 34].

Через портальный кровоток поглощенные в терминальном отделе подвздошной кишки ЖК, попадая в кровеносное русло и портальное кровообращение, возвращаются в печень для повторного использования. Транспорт в гепатоциты осуществляется с помощью органического транспортера анионов (organic anion transporter — OAT), например, 0AT1B2 и ко-транспортера натрия таурохолата (Na+ - taurocholate cotransporting polypeptide/solute carrier family 10 member 1 — NTCP/SLC10A1) [6, 35]. Этот процесс, который происходит 6-10 раз в сутки, и которому

подвергается 2-4 г ЖК, обозначается как энтерогепа-тическая циркуляция.

Эффективная энтерогепатическая циркуляция ЖК поддерживается отрицательной обратной связью по их синтезу [2]. Небольшой процент ЖК не подвергается обратному всасыванию и проходит процесс де-конъюгации под действием кишечной микробиоты. Примерно 0,2-0,6 г ЖК ежедневно экскретируются с калом, и столько же вновь синтезируется в печени из холестерина

Микробиота кишечника оказывает влияние не только на кишечную, но и на другие звенья энтеро-гепатической системы. Установлена важная роль кишечной микробиоты не только в образовании вторичных ЖК, но и в качестве регулятора синтеза первичных ЖК в печени, уменьшая ингибирование FXR в подвздошной кишке [36]. В присутствии кишечной микробиоты уровни ЖК снижаются в желчном пузыре и в тонкой кишке. Подавление кишечной микро-биотой генов биосинтеза ЖК в печени сопровождается повышением FXR-зависимой активацией FGF15 в подвздошной кишке из-за снижения уровней тауро-бета-мурихолевой кислоты (TbMCA). Выраженное микробное воздействие на состав ЖК было выявлено в отделах кишечника с наибольшим числом бактерий. При этом уменьшенный размер пула ЖК сопровождался снижением их реабсорбции из дистального отдела подвздошной кишки и увеличением экскреции ЖК с калом. Наличие кишечной микробиоты увеличивает гидрофобность пула ЖК и генерирует их профиль, который является мощным активатором FXR [36]. Предполагается, что кишечная микробио-та, модулируя передачу сигналов FXR в кишечнике, оказывает выраженное системное влияние на метаболизм ЖК и в первую очередь влияет на мишени FXR в подвздошной кишке, а не в печени [36].

ЖК выполняют роль центральных сигнальных компонентов в энтерогепатической циркуляции, а также интегрируют в эту сигнальную ось сигналы, полученные от микробиоты. Открытие путей распределения и передачи сигналов в тканях, активируемых FXR и TGR5, и переносчиков ЖК, привело к разработке терапевтических средств, целью которых являются именно эти молекулы. Селективным агонистом этих рецепторов представляется обетихоловая кислота [37].

ЖК оказывают на кишечный микробиом как прямое противомикробное действие, так и непрямое — через FXR, индуцируя образование антимикробных пептидов [37]. Необходимо отметить, что дезоксихо-левая кислота обладает более выраженной антимикробной активностью, чем холевая, благодаря своей гидрофобности и детергентным свойствам по отношению к бактериальным мембранам [38]. Показано, что на фоне введения с пищей ЖК отмечено увеличение в кишечной микробиоте процентного соотношения Firmicutes с 54% до 93-98%. Помимо этого, происходит увеличение количества Clostridia с 39 до 70% и Blautia с 8,3 до 55-62%. Установлено, что Clostridia и Erysipelotrichi тесно связаны с бактериями человека, участвующими в 7а-дегидроксилировании [39].

На «ось печень-кишечник» влияют несколько фак-

review

торов. В целом, гомеостаз печени и кишечника зависит от генома человека (локальная восприимчивость, эпигенетика, соматические мутации, клеточная физиология, передача сигналов FXR/FGF), окружающей среды (ксенобиотики, особенности питания) и кишечного микробиома (микробная композиция, микробно-ассоциированные молекулы, в том числе липополисахариды, продукты метаболизма - эндогенные, такие как желчные кислоты, и экзогенные, такие как короткоцепочечные жирные кислоты) [40].

С помощью ^ рибосомного генетического анализа было установлено, что по мере прогресси-рования цирроза печени возникает дисбаланс кишечного микробиома, сопровождающейся низким уровнем ЖК, поступающих в кишечник. При этом происходит значительное уменьшение количества таких грамположительных штаммов, как Blautia, Rumminococcaceae и Lachonospiraceae, которые участвуют в образовании вторичных ЖК. Одновременно с этим увеличивается количество потенциально патогенных Veillonellaceae и Enterobacteriaceae. Важно отметить, что назначение рифаксимина пациентам с циррозом печени сопровождалось уменьшением количества Veillonellaceae [41].

Препятствие току желчи, которое возникает, например, при билиарном циррозе и склерозирующем холангите, изменяет микробиоту, как кишечную, так и билиарную, восприимчивость к инфекции и целостность эпителиальных слоев [42]. Аутоиммунные холестатические заболевания печени у детей, включая аутоиммунный холангит и первичный скле-розирующий холангит, сопровождаются нарушением нормального тока желчи и чрезмерным накоплением потенциально токсичных ЖК. Прогрессирование заболевания может влиять на состав кишечной микро-биоты, что, в свою очередь, усугубляет прогрессиро-вание холестаза.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что, подобно ситуации в кишечнике, желчный пузырь также содержит сложную микробиоту и что слизистая оболочка желчного пузыря имеет химический, механический и иммунологический барьер, обеспечивающий иммунную устойчивость к микробным комменсалам [43].

Регулирование пула желчных кислот является одним из примеров взаимодействия кишечного ми-кробиома с «хозяином» [44]. Кишечная микробиота может модифицировать оставшиеся 5% от общего количества пула ЖК, которые не абсорбируются эпителием кишечника. Модификация ЖК, удерживаемых в кишечнике, зависит от присутствия уже содержащихся в кишечнике ЖК и ЖК, вновь поступающих в кишечник с желчью, взаимодействия соответствующих тканей слизистой оболочки с микроорганизмами, участвующими в метаболизме ЖК, а также свойств и активности ответственных за эти процессы микробных ферментов. Например, первичные ЖК -ХК и ХДХК - могут быть превращены в более чем 20 различных метаболитов вторичных или третичных желчных кислот множеством анаэробных бактерий в кишечнике [33, 44]. Гидролазы желчных солей (BSH), ферменты, которые обнаруживаются во всех

основных бактериальных таксонах, деконъюгируют такие конъюгированные первичные ЖК, как гликохо-левая или таурохолевая, до X^ и глубоко изменяют как местные желудочно-кишечные, так и системные функции печени [45]. Таким образом, экспрессия BSH в ЖКТ приводит к изменениями метаболизма липидов и холестерина, сигнальных функций и нарушению обмена жиров (ожирению) [46, 47]. С другой стороны, микробиота может использовать аминокислоты, образующиеся при деконъюгировании ЖК, в качестве источника энергии для дальнейших метаболических процессов и/или увеличивать длительность их сохранения [48, 49]. И наоборот, ЖК контролируют кишечную микробиоту, оказывая антимикробное действие, и, таким образом, модулируют микробиоту как напрямую, так и опосредованно через активацию генов иммунного ответа [50-51]. Например, снижение уровня вторичных ЖК ассоциируется с восприимчивостью к заражению патогенными микроорганизмами, а восстановление пула вторичных ЖК способствует устойчивости таксонов кишечной микробио-ты [52]. Снижение секреции ЖК при циррозе печени ассоциируется с бактериальным ростом в кишечнике [54]. Сужение желчных протоков также способствует пролиферации и репликации бактерий [55]. Наряду с подавлением экспрессии бактерий in vivo желчь ин-гибирует рост бактерий in vitro. Противомикробным эффектам желчи, вероятно, способствуют длинноце-почечные жирные кислоты (ДЦЖК), которые связаны с ЖК в смешанных мицеллах [56]. Однако существует несколько патогенных микроорганизмов, которые устойчивы к желчи, такие как Escherichia coli или helicobacter species [57, 58]. Кроме того, состав желчи может быть изменен при склерозирующем хо-лангите или билиарном циррозе, что позволяет расширяться таксонам некоторых микроорганизмов и/ или даже хронизировать восходящие инфекции в билиарном дереве [59].

Поскольку патогенные микроорганизмы могут использовать билиарное дерево как путь восходящей инфекции, урсодезоксихолевая кислота (УДОК, третичная желчная кислота) является единственным одобренным FDA препаратом, используемым в настоящее время для лечения билиарного цирроза и склерозирующего холан-гита, а механизм её действия может включать антимикробные эффекты, как недавно показано для инфекции clostridium difficile [60], и/или коррекцию изменений в составе кишечной и/или желчной микробиоты [39, 61]. Ориентация на связь между ЖК и кишечной микробио-той предопределяет захватывающие новые перспективы для разработки новых методов лечения холестати-ческих заболеваний печени.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Russell D.W. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis. Annu. Rev. biochem. 2003; 72(1): 137-74.

2. Bunnett NW. Neuro-humoral signalling by bile acids and the TGR5 receptor in the gastrointestinal tract. J Physiol. 2014; 592: 2943-50. DOI: 10.1113/jphysiol.2014.271155.

37П DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-366-371

ОБЗОР

3. Chiang JY. Bile acids: regulation of synthesis. J Lipid Res. 2009; 50(10): 1955-66.

4. Li-Hawkins J, Gafvels M, Olin M, Lund EG, Andersson U, Schuster G. et al, Cholic acid mediates negative feedback regulation of bile acid synthesis in mice. J Clin Invest. 2002; 110(8): 1191-200.

5. Dawson P.A., Karpen S.J. Intestinal transport and metabolism of bile acids. J Lipid Res.2015; 56(6): 1085-99.

6. Ridlon JM, Harris SC, Bhowmik S, Kang DJ, Hylemon PB. Consequences of bile salt biotransformations by intestinal bacteria. Gut Microbes. 2016; 7(1): 22-39.

7. Kawamata Y, Fujii R, Hosoya M, Harada M, Yoshida H, Miwa M, Fukusumi S, Habata Y, Itoh T, Shintani Y, Hinuma S, Fujisawa Y, Fujino M. A G protein-coupled receptor responsive to bile acids. J Biol Chem. 2003; 278(11): 9435-40.

8. Alemi F, Kwon E, Poole DP, Lieu T, Lyo V, Cattaruzza F. et al. The TGR5 receptor mediates bile acid-induced itch and analgesia. J Clin Invest. 2013; 123(4): 1513-30.

9. Keitel V, Görg B, Bidmon HJ, Zemtsova I, Spomer L, Zilles K. et al. The bile acid receptor TGR5 (Gpbar-1) acts as a neurosteroid receptor in brain. Glia. 2010; 58(15): 1794-805.

10. Poole DP, Godfrey C, Cattaruzza F, Cottrell GS, Kirkland JG, Pelayo JC. et al. Expression and function of the bile acid receptor GpBAR1 (TGR5) in the murine enteric nervous system. Neurogastroenterol Motil. 2010; 22(7): 814-25

11. Li Y, Tang R, Leung PSC, Gershwin ME, Ma X. Bile acids and intestinal microbiota in autoimmune cholestatic liver diseases. Autoimmun Rev. 2017; 16(9): 885-96.

12. Begley M., Gahan C.G., Hill C. The interaction between bacteria and bile. FEMSMicrobiol. Rev. 2005; 29: 625-51.

13. Miyake Y., Yamamoto K. Role of gut microbiota in liver diseases. Hepatol. Res. 2013; 43: 139-46.

14. Verdier J., Luedde T., Sellge G. Biliary mucosal barrier and micro-biome. Viszeralmedizin. 2015; 31: 156-61.

15. Hylemon PB, Zhou H, Pandak WM, Ren S, Gil G, Dent P. Bile acids as regulatory molecules. J Lipid Res. 2009; 50(8): 1509-20.

16. Arab JP, Karpen SJ, Dawson PA, Arrese M, Trauner M. Bile acids and nonalcoholic fatty liver disease: Molecular insights and therapeutic perspectives. Hepatology. 2017; 65(1): 350-62.

17. Sinal CJ, Tohkin M, Miyata M, Ward JM, Lambert G, Gonzalez FJ. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell. 2000; 102(6): 731-44.

18. Lee HK, Lee YK, Park SH, Kim YS, Park SH, Lee JW. et al. Structure and expression of the orphan nuclear receptor SHP gene. J Biol Chem. 1998; 273(23): 14398-402.

19. Fayard E, Auwerx J, Schoonjans K . LRH-1: an orphan nuclear receptor involved in development, metabolism and steroidogen-esis. Trends in Cell Biology. 2004; 14(5): 250-60.

20. Luo Y, Liang CP, Tall AR. The orphan nuclear receptor LRH-1 potentiates the sterol-mediated induction of the human CETP gene by liver X receptor. J Biol Chem. 2001; 276(27): 24767-73.

21. Kim I, Ahn SH, Inagaki T, Choi M, Ito S, Guo GL, Kliewer SA et al. Differential regulation of bile acid homeostasis by the farnesoid X receptor in liver and intestine. J Lipid Res. 2007; 48(12): 2664-72.

22. Zimmer J, Lange B, Frick JS, Sauer H, Zimmermann K, Schwiertz A, Rusch K, Klosterhalfen S, Enck P. A vegan or vegetarian diet substantially alters the human colonic faecal microbiota. Eur J Clin Nutr. 2012; 66(1): 53-60.

23. Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB. Bile salt biotransformations by human intestinal bacteria. J Lipid Res. 2006; 47(2): 241-59.

24. Gill SR, Pop M, Deboy RT, Eckburg PB, Turnbaugh PJ, Samuel BS. et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science. 2006; 312(5778): 1355-9.

25. Theis KR, Dheilly NM, Klassen JL, Brucker RM, Baines JF, Bosch TC. et al., Getting the Hologenome Concept Right: an Eco-Evolutionary Framework for Hosts and Their Microbiomes. mSys-tems. 2016; 1(2). DOI: 10.1128/mSystems.00028-16.

26. Ichikawa R, Takayama T, Yoneno K, Kamada N, Kitazume MT, Higuchi H. et al. Bile acids induce monocyte differentiation toward interleukin-12 hypo-producing dendritic cells via a TGR5-dependent pathway. Immunology. 2012; 136(2): 153-62.

27. Kida T, Tsubosaka Y, Hori M, Ozaki H, Murata T. Bile acid receptor TGR5 agonism induces NO production and reduces monocyte adhesion in vascular endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013; 33(7): 1663-9.

28. Sato H, Genet C, Strehle A, Thomas C, Lobstein A, Wagner A. et al., Anti-hyperglycemic activity of a TGR5 agonist isolated from Olea eu-ropaea. Biochem BiophysRes Commun. 2007 Nov 3; 362(4): 793-8.

29. Debruyne PR, Bruyneel EA, Li X, Zimber A, Gespach C, Mareel MM. The role of bile acids in carcinogenesis. Mutat Res. 2001; 480481: 359-69.

30. Wang X, Fu X, Van Ness C, Meng Z, Ma X, Huang W. Bile Acid Receptors and Liver Cancer. CurrPathobiolRep. 2013; 1(1): 29-35.

31. Alemi F, Poole DP, Chiu J, Schoonjans K, Cattaruzza F, Grider JR et al. The receptor TGR5 mediates the prokinetic actions of intestinal bile acids and is required for normal defecation in mice. Gastroenterology.. 2013; 144(1): 145-54.

32. Camilleri M, Vazquez-Roque MI, Carlson P, Burton D, Wong BS, Zinsmeister AR. Association of bile acid receptor TGR5 variation and transit in health and lower functional gastrointestinal disorders. Neurogastroenterol Motil. 2011; 23(11): 995-9,

33. Dawson PA, Hubbert ML, Rao A. Getting the mOST from OST: Role of organic solute transporter, OSTalpha-OSTbeta, in bile acid and steroid metabolism. Biochim Biophys Acta. 2010; 1801(9): 9941004.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

34. Li T, Chiang JY. Bile acids as metabolic regulators. Curr Opin Gastroenterol. 2015; 31(2): 159-65.

35. de Aguiar Vallim TQ, Tarling EJ, Edwards PA. Pleiotropic roles of bile acids in metabolism. CellMetab. 2013; 17(5): 657-69.

36. Sayin SI, Wahlström A, Felin J, Jäntti S, Marschall HU, Bamberg K et al. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist. Cell Metab. 2013; 17(2): 225-35.

37. Malhi H, Camilleri M. Modulating bile acid pathways and TGR5 receptors for treating liver and GI diseases. Curr Opin Pharmacol. 2017; 37(1):80-86.

38. Bajaj J.S., Heuman D.M., Hylemon P.B., Sanyal AJ., White MB., Monteith P. et al. The Cirrhosis Dysbiosis Ratio defines Changes in the Gut Microbiome Associated with Cirrhosis and its Complications. J Hepatol. 2014; 60(5): 940-7.

39. Islam K.B., Fukiya S., Hagio M., Fujii N., Ishizuka S., Ooka T. et al. Bile acid is a host factor that regulates the composition of the cecal microbiota in rats. Gastroenterology. 2011; 141: 1773-81.

40. LaRusso NF, Tabibian JH, O'Hara SP. Role of the Intestinal Microbiome in Cholestatic Liver Disease. Dig Dis. 2017; 35(3): 166-8.

41. Kakiyama G, Pandak WM, Gillevet PM, Hylemon PB, Heuman DM, Daita K. et al. Modulation of the fecal bile acid profile by gut microbiota in cirrhosis. J Hepatol. 2013; 58(5): 949-55.

42. Pflughoeft K.J., Versalovic J. Human microbiome in health and disease. Annu Rev Pathol. 2012; 7(1): 99-122.

43. Brestoff JR., Artis D. Commensal bacteria at the interface of host metabolism and the immune system. Nat. Immunol. 2013; 14(4): 676-84.

44. Gerard P. Metabolism of cholesterol and bile acids by the gut microbiota. Pathogens. 2013; 3(1): 14-24.

45. Jones BV, Begley M, Hill C, Gahan CG, Marchesi JR. Functional and comparative metagenomic analysis of bile salt hydrolase activity in the human gut microbiome. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105(36): 13580-5.

46. Joyce SA, Shanahan F, Hill C, Gahan CG. Bacterial bile salt hy-drolase in host metabolism: Potential for influencing gastrointestinal microbe-host crosstalk. Gut Microbes. 2014; 5(5): 669-74.

47. Lin J. Antibiotic growth promoters enhance animal production by targeting intestinal bile salt hydrolase and its producers. Front. Microbiol. 2014; 5:33. DOI: 10.3389/fmicb.2014.00033.

48. Fickert P., Fuchsbichler A., Wagner M., Zollner G., Kaser A., Tilg H. et al. Regurgitation of bile acids from leaky bile ducts causes sclerosing cholangitis in Mdr2 (Abcb4) knockout mice. Gastroenterology. 2004; 127(2): 261-74.

49. Kowdley K.V. Lipids and lipid-activated vitamins in chronic cholestatic diseases. Clin. Liver Dis. 1998; 2:373-89.

50. Merritt ME, Donaldson JR. Effect of bile salts on the DNA and membrane integrity of enteric bacteria. J Med Microbiol. 2009; 58(12): 1533-41.

51. Wahlström A, Sayin SI, Marschall HU, Bäckhed F. Intestinal Crosstalk between Bile Acids and Microbiota and Its Impact on Host Metabolism. Cell Metab. 2016; 24(1): 41-50.

52. Weingarden AR, Chen C, Bobr A, Yao D, Lu Y, Nelson VM et al. Mi-crobiota transplantation restores normal fecal bile acid composition in recurrent Clostridium difficile infection. Am J Physiol Gastroin-test Liver Physiol. 2014; 306(4):G310-9.

53. Hofmann AF, Eckmann L. How bile acids confer gut mucosal protection against bacteria. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103(12): 4333-4.

54. Bauer TM, Steinbrückner B, Brinkmann FE, Ditzen AK, Schwacha

REVIEW

H, Aponte JJ. et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis: prevalence and relation with spontaneous bacterial peritonitis. Am J Gastroenterol. 2001; 96: 2962-7.

55. Ding JW, Andersson R, Soltesz V, Willen R, Bengmark S. The role of bile and bile acids in bacterial translocation in obstructive jaundice in rats. Eur surg Res. 1993; 25: 11-9.

56. Zheng CJ, Yoo JS, Lee TG, Cho HY, Kim YH, Kim WG. Fatty acid synthesis is a target for antibacterial activity of unsaturated fatty acids. FEBsLett. 2005; 579(23): 5157-62.

57. Carpenter HA. Bacterial and parasitic cholangitis. Mayo clin Proc. 1998; 73: 473-8.

58. Fox JG, Yan LL, Dewhirst FE, Paster BJ, Shames B, Murphy JC et al. Helicobacter bilis sp. nov., a novel Helicobacter species isolated from bile, livers, and intestines of aged, inbred mice. J clin Microbiol. 1995; 33(2): 445-54. PMC227964]

59. Gänzle MG, Hertel C, van der Vossen JM, Hammes WP. Effect of bacteriocin-producing lactobacilli on the survival of Escherichia coli and Listeria in a dynamic model of the stomach and the small intestine. Int J Food Microbiol. 1999; 48(1): 21-35.

60. Weingarden AR, Chen C, Zhang N, Graiziger CT, Dosa PI, Steer CJ et al., Ursodeoxycholic Acid Inhibits Clostridium difficile Spore Germination and Vegetative Growth, and Prevents the Recurrence of Ileal Pouchitis Associated With the Infection. J. clin. Gastroen-terol. 2016; 50: 624-30.

61. Tabibian JH, O'Hara SP, Trussoni CE, Tietz PS, Splinter PL, Mou-najjed T. et al. Absence of the intestinal microbiota exacerbates hepatobiliary disease in a murine model of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2016; 63(2): 185-96.

Поступила 28.01.2019 Принята в печать 12.02.2019

Сведения об авторах:

Хавкин Анатолий Ильич, доктор мед. наук, проф., руководитель отдела гастроэнтерологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, E-mail: gastropedclin@gmail.ru; Скворцова Тамара Андреевна канд. мед. наук, врач-гастроэнтеролог, зав. гастроэнтерологическим отделением ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», руководитель Центра детской гастроэнтерологии и Центра ВЗК ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», гл. внештатный детский специалист гастроэнтеролог ДЗМ, доцент каф. гастроэнтерологии ФДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, E-mail: skvortcova.tamara@yandex.ru; Никитин Артём Вячеславович, канд. мед. наук, врач-гастроэнтеролог гастроэнтерологического отд-ния ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», ассистент каф. гастроэнтерологии ФДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России vasilisamatkash@mail.ru; Маткаш Василиса Васильевна, врач-гастроэнтеролог гастроэнтерологического отделения ГБУЗ «Моро-зовская ДГКБ ДЗМ», vasilisamatkash@mail.ru

372 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-372-378

ОБЗОР

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.37-003.4-004.1-06:616.24. М90

Смирнов И.Е., Егоров М.С.

БИОМАРКЕРЫ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ БРОНХОЛЁГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г. Москва, Россия, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

В обзоре представлены современные данные о биомаркёрах воспаления при некоторых формах хронической бронхолегочной патологии. Сформулированы определения типов биомаркеров воспаления, их значение в патофизиологии воспалительного процесса, а также их участие в патогенезе хронических неспецифических бронхо-легочных заболеваний и муковисцидоза. Указаны особенности указанных биомаркеров, приведены данные об их использовании для диагностики и прогнозирования воспаления при хронических формах бронхолегочной патологии у детей. Рассмотрены вопросы формирования осложнений хронического бронхолегочного процесса.

Ключевые слова: воспаление, муковисцидоз, матриксные металлопротеиназы, хронические неспецифические заболевания легких, легочный фиброз, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ

Для цитирования: Смирнов И.Е., Егоров М.С. Биомаркеры хронического воспаления при бронхолегочной патологии детей у детей. Российский педиатрический журнал. 2018; 21(6): 372-378. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-372-378.

Smirnov I.E., EgorovM.S.

CHRONIC INFLAMMATION AND ITS BIOMARKERS IN CHILDREN WITH CHRONIC NONSPECIFIC LUNG DISEASES AND CYSTIC FIBROSIS

National Medical Research Center for Children's Health, 2, Building 1, Lomonosov avenue, 119991, Moscow, Russian Federation

The review presents current data on the inflammation and biomarkers of inflammation in some forms of chronic bronchopulmonary pathology. Definitions of types of inflammatory biomarkers, their significance in the pathophysiology of the inflammatory process, as well as their participation in the pathogenesis of chronic nonspecific bronchopulmonary diseases and cystic fibrosis are formulated. The features of each of those indicated in the review of the biomarker are indicated, data on their use at the present stage for the diagnosis, prediction of inflammation in children with chronic bronchopulmonary pathology is given. The development of complications of the chronic bronchopulmonary process are considered.

Keywords: inflammation; cystic fibrosis; matrix metalloproteinases; chronic nonspecific lung diseases; pulmonary fibrosis; tissue inhibitors of matrix metalloproteinases.

For citation: Smirnov I.E., Egorov M.S. Chronic inflammation and its biomarkers in children with chronic nonspecific lung diseases and cystic fibrosis. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2018; 21(6): 372-378. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-372-378.

For correspondation: Ivan Smirnov, MD., Prof., Chief Researcher, FGAU "National Medical Research Center for Children's Health" of the Ministry of Health of Russia, E-mail: smirnov@nczd.ru Information about authors:

Smirnov I.E., https://orcid.org/0000-0002-4679-0533

Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.

Financing. The study had no sponsorship.

Received 31.01.2019 Accepted 12.02.2019

основе патогенеза хронических форм патологии лёгких у детей лежит длительно текущий воспалительный процесс, формирующийся уже в структурно измененной ткани лёгких и бронхов вследствие врожденных дефектов, длительного течения заболевания, агрессивного воздействия патогенной микробиоты или других причин [1, 2]. Лёгочная инфекция вызывает у больных с хронической бронхолёгочной патологией (БЛП) выраженный иммунный ответ, который ассоциируется с активным выбросом нейтрофилов, продуцирующих большое количество свободных радикалов, протеолитических

Для корреспонденции: Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., зав. методическим отделом ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: smirnov@nczd.ru

ферментов и провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ФНОа). Каждая форма БЛП характеризуется наличием воспалительного инфильтрата в сочетании с морфологическими и патофизиологическими изменениями ткани лёгких и дыхательных путей, что сопровождается сосудистым ремодели-рованием, гиперреактивностью дыхательных путей, клеточной метаплазией и формированием фиброза. Взаимодействие цитокинов и факторов роста с легочными клетками индуцирует развитие воспаления легких и ремоделирования сосудов [3, 4].

Грозным осложнением БЛП является фиброз лёгочной ткани, который формируется вследствие постоянного, многолетнего воспалительного процесса в легочной ткани. В основе фиброза лёгких лежит аномальная реэпителизация, пролиферация фибробла-

REvIEW

стов, чрезмерное осаждение молекул внеклеточного матрикса (ВКМ) вследствие хронического воспаления, которое характеризуется притоком макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов [5]. Склероз связан с уплотнением фиброзированной ткани.

Морфологически легочный фиброз имеет стадийность течения и мозаичность расположения патологических фокусов в легочной ткани. Микроскопические проявления фиброза имеют вид хронического экссудативно-продуктивного альвеолита с мелкими очаговыми пролифератами миофибробластов, а также лимфогистиоцитарной инфильтрации с примесью единичных полиморфноядерных лейкоцитов в паренхиме и строме респираторных отделов легкого. Основные изменения развиваются одновременно в альвеолах и респираторных бронхиолах. В частности, идиопатический легочный фиброз отличается от других вариантов фиброзирования легких тем, что идет активное развитие склероза интерстиция респираторных отделов легких уже в самом раннем периоде заболевания. Поздняя стадия характеризуется макроскопическими изменениями в виде уплотнения легочной ткани, которая при этом большую плотность, пониженную воздушность и эластичность, вплоть до формирования ячеистых структур, напоминающих пчелиные соты. Имеются очаги сохранной легочной ткани и очаги более свежего поражения, располагающиеся по ходу терминальных бронхиол и в прилежащих альвеолах с пролиферацией кубического и цилиндрического эпителия бронхиол и альвеол. Интерстиций имеет неравномерную степень склерозирования. Легочный фиброз встречается у 6-10% детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких (ХВЗЛ). Кроме мутаций в формировании фиброза лёгких велика роль и других факторов, таких как возраст ребенка, степень и распространенность воспалительного процесса, которая в конечном итоге может привести к развитию таких осложнений, как легочная гипертензия [6].

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является частым и тяжелым появлением фиброза легких. Это синдром, развивающийся вследствие затрудненного кровотока в лёгочном сосудистом русле, что существенно увеличивает сосудистую резистентность в легких и обусловливает правожелудочковую сердечную недостаточность. Распространенность ЛАГ составляет около 10%, а средний срок выживаемости не превышает 3 лет [6]. К формированию ЛАГ имеют отношение множественные механизмы, реализующиеся на самых разных уровнях - от генетического и молекулярного до системного. Одной из известных первичных причин ЛАГ является мутация гена BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor 2). Этот вариант ЛАГ называют семейной легочной гипертен-зией, он встречается менее чем в 10% всех случаев лёгочной патологии.

Первичные проявления ЛАГ включают в себя уменьшения соответствия жесткости тканей легочной сосудистой сети и правого желудочка. Снижение соответствия легочной артерии является важным предиктором летальности при сердечной недостаточности с диастолической дисфункцией. Принято счи-

тать, что возможно включение более 50 механизмов, влияющих на жесткость лёгочной ткани, изменения тканевой матрицы, кислородный баланс тканей [7].

Биомаркеры можно определить как «количественно определяемые биологические параметры, которые как индикаторы определяют норму, патологию и результат лекарственной коррекции заболевания» [8]. При определении биомаркеров воспаления - это измеряемые биохимические показатели, указывающие на значимую вероятность наличия соответствующей БЛП. Идеальный биомаркер позволяет точно идентифицировать активность течения БЛП, способствует прогнозированию ответа на терапию, может отражать ключевые звенья патогенеза заболевания на уровне клеточных и молекулярных процессов, которые инициируют развитие воспаления и следующего за ним фиброза [9, 10]. Биомаркеры крови, отражающие патофизиологические процессы в легких, могут обеспечить объективное свидетельство течения основного заболевания. Недавно были предложены биомаркеры крови для диагностики и прогнозирования исходов легочного фиброза, однако их корреляция с функцией легких и гистологией осталась неясной [11]. Несколько провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-13), и факторы роста индуцируют экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММП), что приводит к их активации в ответ на воздействие различных триггеров (таких как, воспаление), которые способствуют развитию легочного фиброза [12, 13].

Таким образом, обнаружение и количественное определение активации ММП в лёгких может потенциально обеспечить уникальную диагностику и прогностическое понимание хода ХВЗЛ у детей. Для молекулярных исследований фиброза используют блеомицин - противоопухолевый антибиотик, смесь гликопептидов, продуцируемых Streptomyces verticillus [14]. Блеомицин может быть использован для идентификации медиаторов воспаления и маркеров фиброзирования, но при этом полученные данные нуждаются в подтверждении [15]. Экспрессия ИЛ-13 приводит к значительным изменениям в легких, это продемонстрировано потерей нормальной анатомической структуры легких, с инфильтрацией макрофагов и нейтрофилов, что приводит к ремоделирова-нию ткани. Количество клеток в образцах крови или мокроты и концентрации ИЛ-8 и ИЛ-13 коррелируют с данными клинических и функциональных измерений тяжести течения болезни и, следовательно, могут играть роль в неинвазивной оценке воспаления при фиброзе легких[16].

Муковисцидоз (МВ) представляет собой сложную генетическую болезнь, отмеченную повторяющимися инфекционными обострениями, которые приводят к разрушению структуры дыхательных путей при ухудшении функции легких. В основе патогенеза МВ лежит мутация гена трансмембранного переносчика муковисцидоза (CFTR), который находится на длинном плече 7-й хромосомы в области q31. Ген МВ состоит из 250 тысяч пар оснований, а часть, которая кодирует матричную РНК, состоит из 27 экзонов. Мутация гена МВ приводит к нарушению функций

374 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-372-378

ОБЗОР

белка CFTR, который локализуется в эпителиальных клетках дыхательного тракта, экзокринных железах, поджелудочной железе, кишечнике и является каналом для транспорта ионов хлора. Известно около 1900 мутаций гена МВ, из которых большинство являются редкими. Европейский консенсус разделяет мутации при МВ на 5 классов в зависимости от механизма повреждения функции белка CFTR [17]. Самой доминирующей мутацией является F508del, которая была выявлена в 66% из 20 000 изученных хромосом у больных МВ во всем мире. Нарушение функции трансмембранного переносчика МВ в эпителиальных клетках органов-мишеней резко снижает или блокирует транспорт ионов хлора и увеличивает абсорбцию ионов натрия, что приводит к полному прекращению секреции жидкости через апикальную мембрану эпителиальных клеток и приводит к различным патологическим процессам в органах-мишенях. Биохимические нарушения, которые происходят вследствие генетического дефекта, провоцируют развитие бактериальной инфекции, которая не имеет прямой связи с первичным повреждением клеточной и гуморальной защитных систем. Хроническая инфекция дыхательного тракта приводит к различным морфологическим изменениям - брон-хоэктазам и бронхиолоэктазам, интерстициальному фиброзу, буллам [18].

Хроническое воспаление является центральным звеном в патогенезе МВ вследствие частых обострений основного заболевания и присоединения патогенной микробиоты [19, 20]. Самыми частыми представителями микробиоты при МВ являются Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, которые активно участвуют в обострении воспалительного процесса [21, 22]. Прогнозирование обострения МВ может помочь предотвратить некоторые из этих изменений путем начала быстрой антибактериальной и противовоспалительной терапии, поэтому маркеры фиброзирования могут быть использованы в качестве одного из показателей динамики болезни. Ведется активный поиск биомаркеров, которые могут прогнозировать обострения или помочь определить продолжительность антибиотикотерапии [23, 24]. Системная панель биомаркеров может ускорить разработку лекарств, что приведет к более быстрому и эффективному процессу разработки лекарств для пациентов с МВ.

Длительное воспаление высокой интенсивности при МВ приводит к постоянному структурному повреждению дыхательных путей и нарушению функции лёгких, что в конечном итоге способствует формированию дыхательной недостаточности. Нарушения, приводящие к обширному воспалительному процессу, связаны с дефицитом cFTR, врожденной и приобретенной дисрегуляцией иммунитета, аномалиями липидных дефектов транскрипционного фактора и др. [24]. Воспаление при МВ характеризуется нейтрофильным лейкоцитозом, которые выделяют окислители и протеазы, в частности, эластазу. Ней-трофильная эластаза в дыхательных путях предшествует возникновению бронхоэктазов и коррелирует с ухудшением функции легких и обострениями ды-

хательных путей. Поэтому противовоспалительная терапия представляет особый интерес для лечения заболеваний легких, но ее необходимо тщательно изучить, чтобы избежать подавления критических моментов в воспалительном процессе и, таким образом, присоединения инфекции. Прогрессирование повреждений лёгких при МВ прерывается инфекцией Pseudomonas aeruginosa и рецидивирующими легочными обострениями и является основным фактором, определяющим продолжительность жизни пациента.

Интенсивный воспалительный процесс при МВ характерен тем, что он начинает активизироваться уже в первые годы жизни ребенка, становится постоянным, сопровождается нарушением иммунной защиты организма, ухудшает дыхательную проводимость, вызывает структурное повреждение архитектуры стены дыхательных путей и в конечном итоге способствует прогрессирующим снижением функции лёгких [25]. Дыхательный тракт при МВ содержит большое количество нейтрофилов и увеличенное содержание концентрации провоспалительных медиаторов, включая ТФР-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-33 и др., которые способствуют воспалительной клеточной передаче сигналов в ответ на внешние раздражители, в данном случае, на инфекцию. Хроническая легочная инфекция, обусловленная Pseudomonas aeruginosa является особенностью МВ, которая служит триггером для развития фибротических изменений в ткани легкого. Обнаружение и количественное определение патогенных бактерий в посевах при МВ обычно используются в ранних стадиях антибактериальных клинических испытаний и для мониторинга безопасности терапевтических вмешательств [21-23]. Активные молекулы в мокроте (например, миелопе-роксидаза, кальпротектин) и биомаркеры крови (например, С-реактивный белок, кальпротектин) имели переменный успех в выявлении ответа на воспалительные методы лечения [25, 26]. Поэтому цитокины семейства интерлейкина-17 (ИЛ-17) были предложены как важные биомаркеры на внедрение в организм P. aeruginosa через их роль в усилении антибактериальных иммунных реакций, хотя их противовоспалительный эффект может способствовать повреждению легких, которое возникает в результате хронической инфекции [16]. ИЛ-17 является важной молекулой в иммунном ответе, но при избыточной его концентрации при хронической инфекции она может способствовать развитию иммунопатологических процессов, благодаря её способности активизироваться во время притока нейтрофилов. У пациентов с МВ выявляются большие концентрации ИЛ-17, провос-палительные цитокины и нейтрофилы, выделенные из бронхоальвеолярной (БАЛ) жидкости, по сравнению со здоровыми детьми, несмотря на аналогичный бактериальный высев.

Дополнением к определению активности нейтро-фильной эластазы является количественный анализ изменений содержания матриксных металлопротеи-наз (ММР), которые могут расщеплять все компоненты внеклеточного матрикса и участвовать в репарации лёгочной ткани [27, 28]. Установлено, что при МВ преобладают ММР-2 и ММР-9, которые прямо

REVIEW

коррелируют с вязкостью мокроты, обострениями основного заболевания, ухудшением легочной функции [29]. При этом показано, что нейтрофильная эла-стаза расщепляет ингибирующий остаток ММР-2 и ММР-9 и ухудшает функцию TIMP-1. Повышение уровней нейтрофильной эластазы в дыхательных путях при МВ может активировать ММР-9 и уменьшать ингибирование ММР, что приводит к постоянной активности последних, таким образом определяется степень ремоделирования дыхательный системы

[30]. В результате воспаления в респираторном тракте у детей с МВ нарушение регуляции ММР является возможным механизмом связывания нейтрофильной эластазы с аномальным ремоделированием лёгочной ткани.

Нейтрофилез тесно коррелировал с ММР, что указывает на то, что последние являются производным нейтрофилов. В другом исследовании выявлена связь с прогрессированием бронхоэктатической болезни у детей с концентрацией ММР-9 в течение и уменьшением ММР-2 в присутствии нейтрофильной эластазы

[31]. Вместе с антибактериальной и противовоспалительной терапией показатели менялись за счет уменьшения активности нейтрофильного воспаления. В связи с этим можно полагать, что антипротеазная терапия может рассматриваться как попытка предотвратить прогрессивное изменение тканей легких [32]. В раннем возрасте при МВ у детей экспрессия ММР значительно изменяется при инфекции и активации нейтрофильной эластазы. В этих условиях снижение концентраций ММР-2 во время обострения бронхо-легочного процесса при МВ может быть практически регуляторным ответом. Именно поэтому взаимосвязь биомаркеров воспаления со структурными изменениями при ремоделировании легких способствуют оптимизации диагностики и подбору терапии при МВ у детей.

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) характеризуется разрушением нормальной структуры легких и чрезмерным отложением внеклеточного матрикса (ВКМ) [3,18]. Общегеномные исследования позволили оценить распространенность генетических мутаций, предрасполагающих к ИЛФ. Самой частой (35%) является мутация MUC5B (муцин 5В), реже (в пределах 3%) регистрируются мутации, касающиеся сурфактантных протеинов С и А (SPC и SPA), а также теломераз [33]. Неоднородность про-грессирования заболевания у пациентов с ИФЛ создавала значительные препятствия для ухода за пациентами и препятствует эффективному развитию новых терапевтических вмешательств [34].

Патоморфологически микроскопический вид ИФЛ был идентифицирован как интерстициальная пневмония и отличался гетерогенностью в зависимости от стадии процесса. Гетерогенность этого поражения приводит к формированию фиброза, который хорошо выражен в периферической части легочной дольки занимает центральную часть дольки. Переход фибротических изменений от периферического к центральному отделу легочной дольки отражает процесс обострения хронического процесса [35]. По-видимому, появление миофибробластов является

основной причиной фиброзных изменений, которые лежат в основе ИФЛ. Характерной особенностью болезни является накопление коллагена и других внеклеточных матричных (ЕСМ) белков в интерсти-ции легкого. Активируются ферменты, такие как матричные металлопротеиназы (ММР). в большинстве случает при назначении терапии маркеры легочного фиброза изменялись в течение 3 мес, в то время как изменение изменялось в течение 6 мес [36].

Матриксные металлопротеиназы (ММП) -цинк-зависимые протеолитические ферменты, способные гидролизовать основные белки соединительного матрикса ткани [30, 37]. Все ММП имеют общие свойства: способны гидролизовать основные компоненты внеклеточного матрикса, содержат ионы 2п2+ в активном центре и используют ионы Са2+ для стабилизации молекулы, секретируются из клеток в неактивной форме. ММР-2 (желатиназа) экспрессируется в фибробластах, нейтрофилах, макрофагах и моноцитах. Вместе с ММР-9 она участвует в деградации коллагена IV типа, главного компонента базальных мембран. ММР-2 может также разрушать другие типы коллагенов (V, VII и X), эластин и фибронектин. Расщепляя моноцитарный хемотаксический белок-3, она приводит к уменьшению воспаления и обеспечивает вазоконстрикцию. ММР-3 (стромелизин-1) катализирует деградацию многих компонентов соединительной ткани, включая коллагены типов II, IV, IX и XI., и играет важную роль в процессах тканевого ремоделирования и воспаления. ММР-9 (желатина-за В) принимает участие в процессах воспаления, ремоделирования ткани и репарации, мобилизации матрикссвязанных факторов роста и процессинга цитокинов. ММР-8 (нейтрофильная коллагеназа) содержится в специфических гранулах полиморфноя-дерных лейкоцитов в виде неактивного профермента. ММР-7 экспрессируется в нормальных и патологически измененных эпителиальных клетках, она способна к утилизации большого ряда белков внеклеточного матрикса: коллагена IV типа, желатинов [28, 38].

В современных условиях анализ ММР активно используется для оценки степени фиброзирования при ХВЗЛ. Установлена тесная корреляция между активацией ММР и воспалением в легочной ткани. Это также полезная информация для открытия и развития противовоспалительных и антипротеолити-ческих препаратов в доклинических и клинических условиях [39].

В качестве биомаркеров крови для диагностики и прогнозирования исходов при ХВЗЛ предложены ММР-7, ММР-9 РАЫ, однако их корреляции с функциональным состоянием лёгких еще недостаточно ясны. Самая сильная корреляция функции легких с гистологической степенью фиброза наблюдалась на 14-е сут, тогда как функция легких не изменялась на 28-е и 56-е сут, даже когда гистологическая оценка отражала выраженные фиброзные поражения. Хотя уровни ММР-7, ММР-9 и РАЫ были значительно увеличены в бронхоальвеолярных смывах, только растворимая ГСАМ-1 ^ГСАМ-1) была существенно повышена в периферической крови и тесно коррелировала со степенью фиброза [31, 40].

376 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-372-378

ОБЗОР

Показано, что избыточная экспрессия матрикс-ных металлопротеиназ (ММР) приводит к повреждению тканей при рецидивирующей обструкции дыхательных путей, поскольку развивается дисбаланс с тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (Т1МР), что способствует необратимому фиброзу легких. Повышенные уровни ММР, Т1МР или измененные соотношения между ними могут быть использованы в качестве биомаркеров патологии лёгких [41]. Поскольку основными клеточными источниками Т1МР-1 являются макрофаги и фибробласты, можно полагать, что Т1МР-1 участвует в ремоделировании тканей, связанном с активацией макрофагов в воспалительном процессе и поэтому Т1МР-1 может быть использован в качестве биомаркера воспаления [42]. Одним из перспективных биомаркеров является трансформирующий фактор роста бета-1 (TGF-P1), который продуцируется всеми клетками организма и обладает разнообразным действием: участвует в регуляции эмбриогенеза, апоптоза, фиброгенеза, иммунного ответа и канцерогенеза [43]. Источниками TGF-P являются преимущественно моноциты и макрофаги, содержащие его постоянно, но секретирующие только при активации. Уникальный характер активности TGF-P особенно ярко проявляется в регуляции защитных реакций в ткани легких. В легкие постоянно попадает большое количество патогенов, в том числе и микроорганизмов, активирующих механизмы врожденного иммунитета и развития воспаления. TGF-P, с одной стороны, ограничивает активацию клеток иммунной системы, не позволяя воспалительной реакции перейти в гиперергическую фазу, а с другой стороны, активирует метаболизм соединительной ткани для быстрого восстановления исходной структуры ткани и недопущения развития фиброзирования. При этом обработка фибробластов легких человека с помощью TGF-P1 приводила к увеличению экспрессии маркеров фиброза, а-актина с гладкой мышцей (а^МА), коллагена-1 и фибронектина [44].

Очевидно, что трансформирующий фактор роста-Р является биологически активным соединением, которое вовлечено в патоморфоз фиброзирования легочной ткани и может быть использовано в оценке его активности при хронической легочной патологии. Критические сигнальные каскады, инициированные путем трансформации фактора роста-Р (TGF-P) с участием многочисленных цитокинов и сигнальных молекул, могут стимулировать профибротические реакции в миофибробластах и являются потенциальными терапевтическими целями [42, 44].

Оптимальным терапевтическим подходом при ХВЗЛ является подавление воспаления, предотвращение формирования фиброза и дальнейшего склерозирования. Распространенной терапией является лечение глюкокортикоидами, которые являются наиболее мощными противовоспалительными препаратами, однако они не давали ожидаемого положительного эффекта на уменьшение легочного фиброза [37]. В качестве альтернативной терапии был предложен аэрозольный гамма-интерферон (№N-7). При этом было показано отсутствие динамики маркеров фи-брозирования у детей с данной патологией [45].

Таким образом, молекулярные исследования экспрессии маркеров фиброзирования при ХВЗЛ у детей могут стать ключевыми методами в их диагностике, оценке прогноза, эффективности терапии и разработке новых методов лечения.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

ЛИТЕРАТУРА

1. Briganti DF, D'Ovidio F Long-term management of patients with end-stage lung diseases. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2017; 31(2): 167-78.

2. Смирнов И.Е., Тарасова О.В., Лукина О.Ф., Кустова О.В., Сорокина Т.Е., Симонова О.И. Структурно-функциональное состояние легких при муковисцидозе у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (2): 11-7.

3. Rosenbloom J, Macarak E, Piera-Velazquez S, Jimenez SA. Human Fibrotic Diseases: Current Challenges in Fibrosis Research. Methods MolBiol. 2017; 1627(1): 1-23.

4. Guiot J, Moermans C, Henket M, Corhay JL, Louis R. Blood Biomark-ers in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Lung. 2017; 195(3): 273-80.

5. Смирнов И.Е., Кустова О.В., Сорокина Т.Е., Кучеренко А.Г. Маркеры фиброзирования при хронической бронхолегочной патологии у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (1): 14-20.

6. Rosenthal JL, Jacob MS. Biomarkers in pulmonary arterial hypertension. Curr Heart Fail Rep. 2014; 11(4): 477-84.

7. Dickerhof N, Turner R, Khalilova I, Fantino E, Sly PD, Kettle AJ. Oxidized glutathione and uric acid as biomarkers of early cystic fibrosis lung disease. J Cyst Fibros. 2017; 16(2): 214-21.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

8. Мирошниченко И.И., Птицина С.Н. Биомаркеры в современной медико-биологической практике. Биомедицинская химия. 2009; 55(4): 425-40.

9. Scott LK, Toner R. Clinically Promising Biomarkers in cystic Fibros is Pulmonary Exacerbations. Lung. 2017; 195(4): 397-401.

10. Sagel SD, Thompson V, Chmiel JF, Montgomery GS, Nasr SZ, Perkett E Effect of treatment of cystic fibrosis pulmonary exacerbations on systemic inflammation. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12(5): 708-17.

11. Muhlebach MS, Clancy JP, Heltshe SL, Ziady A, Kelley T, Accurso F et al. Biomarkers for cystic fibrosis drug development. J Cyst Fibros. 2016; 15(6): 714-23.

12. Cohen-Cymberknoh M, Kerem E, Ferkol T, Elizur A. Airway inflammation in cystic fibrosis: molecular mechanisms and clinical implications. Thorax. 2013; 68(12): 1157-62.

13. Ramsey KA, Schultz A, Stick SM Biomarkers in Paediatric Cystic Fibrosis Lung Disease. PaediatrRespirRev. 2015; 16(4): 213-8.

14. Zargar HR , Hemmati AA , Ghafourian M, Arzi A, Rezaie A, Javad-Moosavi SA Long-term treatment with royal jelly improves bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. Can J Physiol Pharmacol. 2017; 95(1): 23-31.

15. Hagiwara SI, Ishii Y, Kitamura S. Aerosolized administration of N-acetylcysteine attenuates lung fibrosis induced by bleomycin in mice. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 225-31.

16. Hsu D, Taylor P, Fletcher D, et al. Interleukin-17 pathophysiology and therapeutic intervention in cystic fibrosis lung infection and inflammation. InfectImmun. 2016; 84: 2410-21.

17. Hwang TC, Yeh JT, Zhang J, Yu YC, Yeh HI, Destefano S. Structural mechanisms of CFTR function and dysfunction. J Gen Physiol. 2018; 150(4): 539-70.

18. Ghatak S, Hascall VC, Markwald RR, Feghali-Bostwick C, Artlett CM, Gooz M, Bogatkevich GS et al. Transforming growth factor P1 (TGFp1)-induced CD44V6-NOX4 signaling in pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. J Biol Chem. 2017; 292(25): 10490-519.

19. Rossi E, Falcone M, Molin S, Johansen HK. High-resolution in situ transcriptomics of Pseudomonas aeruginosa unveils genotype independent patho-phenotypes in cystic fibrosis lungs. Nat Commun. 2018; 27; 9(1): 3459.

20. the Koff EM , Major KM , Bogaert D . Development of the respiratory tract microbiota in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2016; 22 (6): 623-8.

21. Heltshe SL, Khan U, Beckett V, Baines A, Emerson J, Sanders DB et al Longitudinal development of initial, chronic and mucoid Pseudomonas aeruginosa infection in young children with cystic fi-brosis. J Cyst Fibros. 2017. pii: S1569-1993(17)30919-0.

REVIEW

22. Bayes HK, Ritchie ND, Evans TJ. Interleukin-17 Is Required for Control of Chronic Lung Infection Caused by Pseudomonas aerugi-nosa. Infect Immun. 2016; 84(12): 3507-16

23. Nichols DP, Chmiel JF. Inflammation and its genesis in cystic fibrosis. PediatrPulmonol. 2015; 50( Suppl 40): 39-56.

24. Delestrain C, Flamein F, Jonard L, Couderc R, Guillot L, Fanen P. et al. Lung diseases in children associated with inherited disorders of surfactant metabolism. Rev Pneumol Clin. 2013; 69(4): 183-9.

25. Campo I, Zorzetto M, Bonella F. Facts and promises on lung biomark-ers in interstitial lung diseases. Expert Rev RespirMed. 2015; 4: 437-57.

26. Wolters P.J., Collard H.R., Jones K.D. Pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Annu Rev Pathol. 2014; 9: 157-79

27. Pifferi M, Bush A, Caramella D, Metelli MR, Di Cicco M, Piras M Matrix metalloproteinases and airway remodeling and function in primary ciliary dyskinesia. RespirMed. 2017; 124: 49-56.

28. Houghton AM. Matrix metalloproteinases in destructive lung disease. Matrix Biol. 2015; 44-46: 167-74.

29. Craig VJ, Zhang L, Hagood JS, Owen CA. Matrix metalloprotei-nases as therapeutic targets for idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2015; 53(5): 585-600.

30. Benson HL, Wilkes DS Matrix metalloproteinases in T cell mediated pulmonary diseases. Front Biosci. 2012; 4: 2162-9.

31. Morais A, Beltrao M, Sokhatska O, Costa D, Melo N, Mota P et al. Serum metalloproteinases 1 and 7 in the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis and other interstitial pneumonias. Respir Med. 2015; 109(8): 1063-8.

32. Bauer Y , White ES , Bernard S , Cornelisse P , Leconte I , Morganti A et al. MMP-7 is a predictive biomarker of disease progression in patients with idiopathic pulmonary fibrosis ERJ Open Res. 2017; 3(1). pii: 00074-2016.

33. Sheu CC, Chang WA, Tsai MJ, Liao SH, Chong IW, Kuo PL. Bio-informatic analysis of next-generation sequencing data to identify dysregulated genes in fibroblasts of idiopathic pulmonary fibrosis. Int J Mol Med. 2019. doi: 10.3892/ijmm.2019.4086.

34. Weng D, Chen XQ, Qiu H, Zhang Y, Li QH, Zhao MM et al. The Role of Infection in Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. MediatorsInflamm. 2019; 5160694. doi: 10.1155.2019.5160694.

35. Heukels P, Moor CC2, von der Thüsen JH, Wijsenbeek MS, Kool M. Inflammation and immunity in IPF pathogenesis and treatment. Re-spirMed 2019; 147(2): 79-91.

36. Kropski JA, Blackwell TS. Progress in Understanding and Treating Id-iopathic Pulmonary Fibrosis. Annu Rev Med. 2019; 70(1): 211-24.

37. Barton AK , Shety T , Bondzio A , Single chip R , Gehlen H Metal-loproteinases and their inhibitors are influenced by inhalative gluco-corticoid therapy in combination with environmental dust reduction in equine recurrent airway obstruction. BMC Vet Res. 2016; 12(1): 282.

38. Visse, R. Nagase, H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circ. Res. 2003; 92(4); 827-39.

39. Reza Golestani, Mahmoud Razavian, Yunpeng Ye, Jiasheng Zhang, Jae-Joon Jung, Jakub Toczek et.al. Matrix Metalloproteinase-Target-ed Imaging of Lung Inflammation and Remodeling. J. Nuclear Med. 2017; 58(1): 138-43.

40. Williamson JD, Sadofsky LR, Crooks MG, Greenman J, Hart SP Bleomycin increases neutrophil adhesion to human vascular endothelial cells independently of upregulation of ICAM-1 and E-selectin. Exp Lung Res. 2016; 42(8-10): 397-407.

41. Scott LK, Toner R. Clinically Promising Biomarkers in cystic Fibrosis Pulmonary Exacerbations. Lung. 2017; 195(4): 397-401.

42. Fernandez IE, Amarie OV, Mutze K, Königshoff M, Yildirim AÖ, Eickelberg O. Systematic phenotyping and correlation of bio-markers with lung function and histology in lung fibrosis. Am J Phys-iol Lung Cell Mol Physiol. 2016; 310(10): 919-27.

43. Ghatak S, Markwald RR, Hascall VC, Dowling W, Lottes RG, Baatz JE et.al. Transforming growth factor ß1 (TGFß1) regulates CD44V6 expression and activity through extracellular signal-regulated kinase (ERK)-induced EGR1 in pulmonary fibrogenic fibroblasts. J Biol Chem. 2017; 292(25): 10465-89.

44. Sun KH, Chang Y, Reed NI, Sheppard D. a-Smooth muscle actin is an inconsistent marker of fibroblasts responsible for force-dependent TGFß activation or collagen production across multiple models of organ fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016; 310(9): 824-36.

45. Wang J, Lesko M, Badri MH, Kapoor BC, Wu BG, Li Y, et.al. Lung microbiome and host immune tone in subjects with idiopathic pulmonary fibrosis treated with inhaled interferon-y. ERJ Open Res. 2017; 3(3). pii: 00008-2017.

REFERENCES

1. Briganti DF, D'Ovidio F Long-term management of patients with end-stage lung diseases. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2017; 31(2): 167-78.

2. Smirnov I.E., Tarasova O.V., Lukina O.F., Kustova O.V., Sorokina T.E., Simonova O.I. Structural and functional state of the lungs in cystic fibrosis in children. Rossiyskiypediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (1): 14-20. (in Russian)

3. Rosenbloom J, Macarak E, Piera-Velazquez S, Jimenez SA. Human Fibrotic Diseases: Current Challenges in Fibrosis Research. Methods Mol Biol. 2017; 1627(1): 1-23.

4. Guiot J, Moermans C, Henket M, Corhay JL, Louis R. Blood Bio-markers in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Lung. 2017; 195(3): 27380.

5. Smirnov I.E., Kustova O.V., Sorokina T.E., Kucherenko A.G. Markers of fibrosis in chronic bronchopulmonary diseases in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (1): 14-20. (in Russian)

6. Rosenthal JL, Jacob MS. Biomarkers in pulmonary arterial hypertension. Curr Heart Fail Rep. 2014; 11(4): 477-84.

7. Dickerhof N, Turner R, Khalilova I, Fantino E, Sly PD, Kettle AJ. Oxidized glutathione and uric acid as biomarkers of early cystic fi-brosis lung disease. J Cyst Fibros. 2017; 16(2): 214-21.

8. Miroshnichenko I.I., Ptitsina S.N. Biomarkers in modern medical and biological practice. Biomeditsinskaya khimiya. 2009; 55(4): 425-40.

9. Scott LK, Toner R. Clinically Promising Biomarkers in cystic Fibrosis Pulmonary Exacerbations. Lung. 2017; 195(4): 397-401.

10. Sagel SD, Thompson V, Chmiel JF, Montgomery GS, Nasr SZ, Per-kett E Effect of treatment of cystic fibrosis pulmonary exacerbations on systemic inflammation. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12(5): 70817.

11. Muhlebach MS, Clancy JP, Heltshe SL, Ziady A, Kelley T, Accurso F et al. Biomarkers for cystic fibrosis drug development. J Cyst Fibros. 2016; 15(6): 714-23.

12. Cohen-Cymberknoh M, Kerem E, Ferkol T, Elizur A. Airway inflammation in cystic fibrosis: molecular mechanisms and clinical implications. Thorax. 2013; 68(12): 1157-62.

13. Ramsey KA, Schultz A, Stick SM Biomarkers in Paediatric Cystic Fibrosis Lung Disease. Paediatr Respir Rev. 2015; 16(4): 213-8.

14. Zargar HR , Hemmati AA , Ghafourian M, Arzi A, Rezaie A, Javad-Moosavi SA Long-term treatment with royal jelly improves bleo-mycin-induced pulmonary fibrosis in rats. Can J Physiol Pharmacol. 2017; 95(1): 23-31.

15. Hagiwara SI, Ishii Y, Kitamura S. Aerosolized administration of N-acetylcysteine attenuates lung fibrosis induced by bleomycin in mice. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 225-31.

16. Hsu D, Taylor P, Fletcher D, et al. Interleukin-17 pathophysiology and therapeutic intervention in cystic fibrosis lung infection and inflammation. Infect Immun. 2016; 84: 2410-21.

17. Hwang TC, Yeh JT, Zhang J, Yu YC, Yeh HI, Destefano S. Structural mechanisms of CFTR function and dysfunction. J Gen Physiol. 2018; 150(4): 539-70

18. Ghatak S, Hascall VC, Markwald RR, Feghali-Bostwick C, Artlett CM, Gooz M, Bogatkevich GS et al. Transforming growth factor ß1 (TGFß1)-induced CD44V6-NOX4 signaling in pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. J Biol Chem. 2017; 292(25): 10490-519.

19. Rossi E, Falcone M, Molin S, Johansen HK. High-resolution in situ transcriptomics of Pseudomonas aeruginosa unveils genotype independent patho-phenotypes in cystic fibrosis lungs. Nat Commun. 2018; 27; 9(1): 3459

20. the Koff EM , Major KM , Bogaert D . Development of the respiratory tract microbiota in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2016; 22 (6): 623-8.

21. Heltshe SL, Khan U, Beckett V, Baines A, Emerson J, Sanders DB et al Longitudinal development of initial, chronic and mucoid Pseudomonas aeruginosa infection in young children with cystic fi-brosis. J Cyst Fibros. 2017; pii: S1569-1993(17)30919-0.

22. Bayes HK, Ritchie ND, Evans TJ. Interleukin-17 Is Required for Control of Chronic Lung Infection Caused by Pseudomonas aerugi-nosa. Infect Immun. 2016; 84(12): 3507-16

23. Nichols DP, Chmiel JF. Inflammation and its genesis in cystic fibro-sis. Pediatr Pulmonol. 2015; 50( Suppl 40): 39-56.

24. Delestrain C, Flamein F, Jonard L, Couderc R, Guillot L, Fanen P. et al. Lung diseases in children associated with inherited disorders of surfactant metabolism. Rev Pneumol Clin. 2013; 69(4): 183-9.

25. Campo I, Zorzetto M, Bonella F. Facts and promises on lung bio-

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.