CC BY
173
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Болезнь Вольмана - тяжелая младенческая форма дефииита лизосомной кислой липазы
Дегтярева А.В.1, 2, Пучкова А.А.1, Жданова С.И.3 4, Дегтярев Д.НЛ 2
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
3 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия
4 ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан, Казань, Россия
В статье представлено редкое быстропрогрессирующее заболевание, своевременная диагностика и специфическая терапия которого высокоэффективны и в настоящее время доступны на территории РФ. На основе обзора литературы освещены распространенность, клинические особенности течения, современные методы диагностики, основанные на определении активности фермента лизосомной кислой липазы в сухих пятнах крови, и лечения. Дефицит лизосомной кислой липазы является редким наследственным заболеванием, в основе которого лежит нарушение метаболизма этерифицированного холестерина и триглицеридов с их последующим накоплением в лизосомах клеток. В настоящее время выделяют вариант раннего начала, или тяжелую младенческую форму, исторически называемую болезнью Вольмана, с манифестацией в первые недели жизни в виде рвоты, диареи, потери массы тела в сочетании с гепато-мегалией и вариант позднего начала заболевания, стартующего в более старшем детском возрасте или у взрослых и представленного дислипидемией, ранним атеросклерозом, гепатоспленомегалией, фиброзом или циррозом печени.
Ключевые слова:
дефицит лизосомной кислой липазы, болезнь Вольмана, болезнь накопления эфиров холестерина, себелипаза альфа
Для цитирования: Дегтярева А.В., Пучкова А.А., Жданова С.И., Дегтярев Д.Н. Болезнь Вольмана - тяжелая младенческая форма дефицита лизосомной кислой липазы // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7. № 2. С. 42-51. doi: 10.24411/2308-2402-2019-12003.
Статья поступила в редакцию 10.04.2019. Принята в печать 30.04.2019.
Wolman disease is a severe infant form of lysosomal acid lipase deficiency
DegtyarevaA.V.2, PuchkovaA.A.1, 1 V.I. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Zhdanova S.I.34, Degtyarev D.N.12 Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian
Federation, Moscow, Russia
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
3 Kazan State MedicaL University, Kazan, Russia
4 Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan, Russia
The article presents a rare, rapidly progressing disease, timely diagnosis and specific therapy of which is highly effective and, currently, available in Russian Federation. Based on a literature review, the article highlights the prevalence, clinical features of the course, modern methods of diagnosis based on the determination of the activity of the enzyme lysosomal acid lipase in dry blood spots, and treatment. Deficiency of lysosomal acid lipase is a rare hereditary disease, based on impaired metabolism of esterified cholesterol and triglycerides and their subsequent accumulation in the lysosomes of cells. Currently, there are an early onset or severe infant form, historically called Wolman disease with manifestation in first weeks of life in form of vomiting, diarrhea, loss of body weight in combination with hepatomegaly, and a variant of late onset of the disease that starts in older children or in adults and presented with dyslipidemia, early atherosclerosis, hepatosplenomegaly, fibrosis or cirrhosis of the liver.
Keywords:
lysosomal acid lipase deficiency, Wolman disease, cholesteryl ester storage disease, sebelipase alpha
For citation: Degtyareva A.V., Puchkova A.A., Zhdanova S.I., Degtyarev D.N. Wolman disease is a severe infant form of lysosomal acid lipase deficiency. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2019;
7 (2): 42-51. doi: 10.24411/2308-2402-2019-12003. (in Russian) Received 10.04.2019. Accepted 30.04.2019.
Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) - редкое заболевание, в основе которого лежит нарушение метаболизма этерифицированного холестерина (ЭХ) и триглицеридов (ТГ) с их последующим накоплением в ли-зосомах клеток. Степень выраженности ДЛКЛ определяет широкую вариабельность клинической картины заболевания. В настоящее время выделяют вариант раннего начала, или тяжелую младенческую форму, исторически называемую болезнью Вольмана (БВ), с манифестацией в первые недели жизни (рвота, диарея, потеря массы тела в сочетании с гепатомегалией), и вариант позднего начала заболевания, стартующего в детском возрасте или у взрослых и представленного дислипидемией, ранним атеросклерозом, гепато-спленомегалией, фиброзом или циррозом печени.
Распространенность ДЛКЛ варьирует от 1 на 40 000 до 1 на 300 000 новорожденных и зависит от географического расположения и этнической принадлежности [1-5]. Частота встречаемости младенческой формы заболевания в 2-2,5 раза ниже и составляет 1 на 100 000-500 000 живорожденных новорожденных [6-8]. Проведенное пилотное исследование частоты встречаемости ДЛКЛ в Российской Федерации предполагает частоту 1 на 67 600 [9]. В России описаны единичные случаи БВ, поздно выявленные и закончившиеся летальными исходами [10]. Сложности диагностики ДЛКЛ обусловлены, с одной стороны, разнообразием клинических проявлений, а с другой - малой информированностью врачей о данной нозологии. Вместе с тем своевременная диагностика и ранее начало патогенетической терапии позволяют сохранить жизнь пациента и обеспечивают ее хорошее качество.
Определение
ДЛКЛ - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене LIPA, локализованном в хромосоме 10q23.2-q23.3 [6]. Лизосомная кислая липаза (ЛКЛ)
является важным ферментом, участвующим в гидролизе ЭХ и ТГ с образованием свободного холестерина и жирных кислот [1]. При дефиците данного фермента происходит накопление ЭХ и ТГ в тканях печени, селезенки, надпочечников, лимфатических узлов, сердца и сосудов, кишечника и в клетках макрофагально-моноцитарной системы.
Клинические фенотипы
Выделяют 2 клинических фенотипа ДЛКЛ с ранним и поздним началом заболевания, имеющих корреляцию с количеством функционирующего фермента.
Раннее начало заболевание, или БВ, по данным литературы, может проявляться с первых дней после рождения или манифестировать в первые недели/месяцы, что связано с полным отсутствием или резким снижением (<1%) активности ЛКЛ.
Впервые в 1956 г. израильский терапевт М. Wolman опубликовал клинический случай о смерти братьев от родственного брака в возрасте 3 мес в еврейско-персидской семье. Уже в конце 1-й недели жизни у детей отмечался выраженный диспептический синдром в виде рвоты, частого жидкого стула, что сопровождалось плоской весовой кривой и нарастающей гипотрофией в сочетании с гепатомегалией, развитием анемии и тромбоцитопении к концу 1-го месяца жизни. На вскрытии была выявлена жировая инфильтрация печени, надпочечников, селезенки, тонкой кишки, лимфатических узлов, легких, тимуса и костного мозга. Умеренные изменения также отмечались в коже, сетчатке, центральной нервной системе (ЦНС). В надпочечниках были выявлены кальцинаты; в липидном спектре крови детей отмечались незначительные изменения. При описании данного случая автор применил термин «первичный семейный ксантоматоз» [11]. К 1965 г. было описано еще 3 случая заболевания у детей первых недель жизни, сопровождавшихся задержкой физического развития, гепатомегалией,
Х-ЛПНП захватывается посредством Р-ЛПНП
СХ и СЖК высвобождаются для построения мембраны, восполнения энергетических запасов и в качестве сигнальных молекул (стероидов и др.)
Холестерин липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП)
Рецепторы липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП)
Эфиры холестерина (ЭХ) Триглицериды (ТГ)
Лизосомальная кислая липаза (ЛКЛ)
О Свободный холестерин (СХ)
Свободные жирные кислоты (СЖК)
Рис. 1. Метаболизм холестерина в норме
накоплением «пенящихся» клеток и высоким содержанием холестерина в костном мозге, лимфоцитах периферической крови и других органах, а также кальцинатами в надпочечниках. В 1965 г. Crocker и соавт. для описания подобных случаев впервые использовали термин «болезнь Вольмана» [8].
Вариант позднего начала ДЛКЛ исторически известен как болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ). У пациентов с этим фенотипом активность ЛКЛ сохраняется в диапазоне от 1 до 12%, вследствие чего клинические проявления имеют широкую вариабельность и манифестируют в более старшем возрасте у детей или у взрослых [12-15]. Первое клиническое наблюдение описано в 1963 г.: D. Frederickon [16] представил случай заболевания 12-летнего мальчика с гепатомегалией, накоплением ЭХ в печени и гиперхолестеринемией. В 1968 г. L. Schiff и соавт. проанализировали результаты обследования 6 сибсов. У старшего брата, 19 лет, и родной сестры, 15 лет, обнаружены «оранжевая печень», отложение ЭХ и признаки цирроза, тогда как у младших сибсов выявлены лишь умеренные изменения [17]. В 1977 г. A. Beaudet и соавт. сообщили о семейном случае: 3 сестрах с диагностированным накоплением ЭХ, две из них умерли от печеночной недостаточности в возрасте 7 и 9 лет [18]. В последующие годы описаны случаи накопления ЭХ у пациентов во многих странах, включая Аргентину [19], Чехию [20], Франци ю [21], Германию [22], Ирландию [23], Северную Америку [24] и Таиланд [25]. В России также накоплен опыт диагностики и лечения ДЛКЛ и в 2016 г. опубликованы клинические рекомендации [26]. В исследованиях Т.В. Строковой и соавт. описаны клинико-лабораторные проявления, характер течения и результаты лечения 20 детей с поздней формой ДЛКЛ [27].
Патогенез
Поддержание гомеостаза холестерина является важной составляющей клеточного роста и главным компонентом фосфолипидного слоя клеточных мембран. Печень играет основную роль в метаболизме липидов, так как получает экзогенный холестерин из кишечника при распаде липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и остатков липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). ЛКЛ является ферментом, ответственным за распад ЭХ, а также моно-, ди-и триглицеридов в лизосомах почти всех клеток организма, за исключением эритроцитов (рис. 1). ЭХ и ТГ - составляющие ЛПНП, которые проникают в клетку при помощи рецептор-опосредованного эндоцитоза, далее эндоцитар-ные везикулы поглощаются лизосомами, где комплексы распадаются с высвобождением ЭХ и ТГ. Фермент ЛКЛ гидролизирует ЭХ и ТГ с высвобождением свободных жирных кислот (СЖК) и свободного холестерина (СХ), которые поступают в цитозоль и используются для построения мембран клеток, транспорта или восполнения энергетических запасов и синтеза сигнальных молекул, таких как стероиды и др. [1, 13, 28].
У пациентов с ДЛКЛ нарушается гидролиз ЭХ и ТГ, вследствие чего происходит их накопление в лизосомах клеток, преимущественно в гепатоцитах и клетках мононуклеарно-фагоцитарной системы (рис. 2). Недостаточная экскреция СХ в цитозоль воспринимается как дефицит внутриклеточного холестерина, поэтому холестерин-регуляторный эле-мент-связывающий протеин 1с/2 (БКЕВР-1 с/2) избыточно регулирует гены, ответственные за экспрессию рецепторов к ЛПНП, приводя к их синтезу на клеточных мембранах
и, как следствие, к усиленному захвату холестерина и его накоплению. Параллельно с этим по принципу обратной связи ингибируется 3 гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А (ГМГ-КоА) редуктаза, что приводит к повышенному синтезу холестерина, также как и к избыточному синтезу аполипо-протеина В (АпоВ). Накопление холестерина и его метаболитов в клетках печени способствует ее увеличению [1, 29].
Нарушение регуляции экспрессии ЛПНП-холестерин-зависимой АТФ связывающего транспортного гена 1 (АВСА 1) приводит к уменьшению холестерина в ЛПВП. Таким образом, при БВ происходит повышение общего холестерина за счет ЛПНП, что часто сопровождается повышением ТГ и снижением ЛПВП. Эти изменения обозначаются как дислипи-демия 2Ь.
Патогенетически спленомегалия связана прежде всего с накоплением ЭХ и ТГ в клетках, а также может быть проявлением портальной гипертензии при развитии цирроза печени.
Накопление в кишечных ворсинках пенистых клеток нерасщепленных ТГ приводит к нарушению всасывания нутриентов через слизистую оболочку. На моделях экспериментальных животных показано, что при тяжелых нарушениях активности ЛКЛ повреждаются участки кишечных ворсин, ответственные за абсорбцию пищевых липидов, что обусловливает мальабсорбцию жиров [30, 31]. Отложение липидов в кишечнике также способствует избыточному бактериальному росту, что проявляется выраженным метеоризмом и увеличением объема живота.
В тканях у пациентов с БВ обнаружено повышенное содержание продуктов окисления ЭХ, что предполагает
повышение показателей врожденного перекисного окисления липидов и/или повышенное потребление продуктов окисления ЛПНП. Механизм перекисного окисления липи-дов у пациентов с БВ является причиной последующего отложения внутриклеточного кальция в поврежденных клетках и вероятным патогенетическим звеном кальцификации надпочечников [32].
Лизосомальное накопление ЭХ и ТГ также происходит в других органах и тканях: в лимфатических узлах, тимусе, альвеолах легких, астроцитах и олигодендроцитах ЦНС, мезенте-риальных нервных сплетениях [33] и др., что объясняет широкое разнообразие клинических проявлений при БВ.
Патогенетические механизмы формирования анемии и тромбоцитопении до конца не изучены. Одним из возможных механизмов является накопление ЭХ и ТГ в клетках макрофагально-моноцитарной системы. Кроме того, анемия может иметь алиментарный дефицитный характер или развиться вследствие гиперспленизма. Тромбоцито-пения является следствием гиперспленизма при формировании портальной гипертензии, наряду с этим описаны случаи вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоци-тоза при БВ, включающего следующий симптомокомплекс: лихорадка, панцитопения, гепатоспленомегалия, лимфаде-нопатия, коагулопатия и неврологический дефицит вследствие системного воспалительного ответа и повреждения органов активированными макрофагами и цитотоксиче-скими Т-лимфоцитами [34]. В данном случае предположительным механизмом опосредованной макрофагами воспалительной реакции является стимуляция их активации кристаллами ЭХ [35].
Х-ЛПНП захватывается посредством Р-ЛПНП и транспортируется в лизосому
СК/СЖК не высвобождаются.
Экспрессия Р-ЛПНП увеличивается для усиления захвата холестерина
Холестерин липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП)
Рецепторы липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП)
Эфиры холестерина (ЭХ) Триглицериды (ТГ)
Дефектная лизосомальная кислая липаза (ЛКЛ)
О Свободный холестерин (СХ)
Свободные жирные кислоты (СЖК)
Рис. 2. Метаболизм холестерина при дефиците лизосомальной кислой липазы
Генетические аспекты заболевания
Мутации в гене LIPA локализованы в 10-й хромосоме: 10q23.2-q23.3. Ген LIPA содержит 10 экзонов, 9 интронов и имеет продолжительность примерно 36 kb, что кодирует примерно 2,6 kb мРНК [29]. Зрелый лизосомальный фермент содержит 399 аминокислот. Считается, что пациенты с БВ имеют активность ЛКЛ <1%, тогда как для пациентов с БНЭХ характерна активность ЛКЛ от 1-12%, эти различия связаны с типом мутации в локусе LIPA. В настоящее время описано свыше 40 мутаций LIPA, связанных с БВ и БНЭХ. Из 19 изученных мутаций, приводящих к БВ, 37% приходится на малые делеции/инсерции; 26% составляют нонсенс-мутации; 21% - сплайс-мутации; 10% - миссенс и 5% - большие делеции в данном гене, которые в конечном итоге приводят к потере функционального состояния фермента ЛКЛ [13, 29, 36]. Из 32 изученных мутаций при БНЭХ большинство (50%) составляли миссенс-мутации; 25% - малые делеции/ инсерции; 16% - нонсенс-мутации; 6% - сплайс-мутации и 3% - большие делеции в гене LIPA, приводящие к его умеренному функционированию одного или обоих аллелей. Самой частой мутацией, которая найдена только при БНЭХ (50-60% всех случаев) является E8SJM-1G>A, тогда как 2 сплайс-варианта в экзоне 8 (E8SJM+1G>^ E8SJM+3C>T) обнаружены только при БВ [13, 29]. Компаунд-гетерозиготы также могут иметь БНЭХ. Кроме того, некоторые мутации, например G87V, были выявлены как у пациентов с БВ, так и у больных БНЭХ [29].
Таким образом, пациенты с одинаковым генотипом имеют различные показатели активности фермента ЛКЛ. Генотип при БВ и БНЭХ в большинстве случаев различен, но корреляция генотип-фенотип у пациентов с БНЭХ в настоящее время отсутствует. Наряду с этим показатель активности фермента ЛКЛ не может быть предиктором течения заболевания, так как манифестация заболевания широко варьирует среди пациентов со сходными показателями активности ЛКЛ.
Генетическое консультирование
ДЛКЛ является врожденным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования. У детей от родителей, имеющих мутации в гене LIPA, в 25% случаев разовьется заболевание, в 50% - будет бессимптомное носительство и в 25% случаев болезнь не разовьется и ребенок не будет носителем.
Эпидемиология
Распространенность ДЛКЛ в настоящее время недостаточно изучена, зависит от географического расположения и этнической принадлежности. Обобщенные данные литературы сообщают о частоте от 1:40 000 до 1:300 000 LIPA [1-5]. Частота БВ в среднем составляет 1:100 000 новорожденных [6, 8]. Описана географическая зависимость с большей частотой встречаемости в иранско-персидской популяции (примерно 1:4200 новорожденных) [37]. В противоположность БВ, где клинический фенотип имеет быстро
прогрессирующие клинические симптомы, при БНЭХ отмечается широкая вариабельность клинических проявлений, что определяет большие диагностические трудности. Популяци-онный скрининг, проведенный в Германии, показал частоту гетерозиготного носительства 1:200 человек при частоте заболевания в европейской популяции 1:40 000 [3].
Клинические и лабораторные проявления
Фенотип БВ и БНЭХ зависит от активности ЛКЛ, хотя корреляция генотип-фенотип в настоящее время не до конца выяснена. Степень накопления ЭХ и ТГ прямо пропорциональна тяжести заболевания и обратно пропорциональна возрасту на момент начала заболевания.
При БВ активность ЛКЛ составляет <1% нормальной активности фермента, в результате чего появление клинических симптомов наблюдается вскоре после рождения.
Описаны случаи БВ с манифестацией во внутриутробном периоде в виде некроза надпочечников, полигидро-амниона, накопления ЭХ и микровезикулярного стеатоза печени [38]. Кроме того, БВ может быть причиной внутриутробной гибели плода. При аутопсии на 17-й неделе беременности продемонстрировано накопление липидов в гепатоцитах и синцитиотрофобластах, а также некроз в надпочечниковой железе плода [39].
Появление первых симптомов при БВ возможно уже в первые дни жизни, а также в возрасте от нескольких недель до нескольких месяцев (в течение первых 3-6 мес жизни) [40]. По данным литературы, у 43% пациентов первые клинические симптомы описаны в неонатальном периоде [41].
Наиболее патогномоничными признаками данного заболевания являются интестинальные проявления, включающие рвоту, диарею и/или стеаторею. Часто выявляется увеличение объема живота за счет вздутия кишечника, гепатомега-лии и/или гепатоспленомегалии, а также потеря массы тела с развитием гипотрофии и (в тяжелых случаях) кахексии. Кроме того, для этих пациентов характерны интермиттиру-ющая лихорадка, вялость, астения и гиперрефлексия [6, 29]. Типично развитие анемии и тромбоцитопении.
Изменения со стороны печени могут широко варьировать: от минимального синдрома цитолиза до признаков печеночно-клеточной недостаточности, и в данном случае неспецифичны. У большинства пациентов отмечаются гепа-томегалия, повышение активности трансаминаз различной степени выраженности. В некоторых случаях описаны желтуха и синдром холестаза. Часто встречающимся лабораторным признаком при БВ является повышение уровней лактатдегидрогеназы и сывороточного ферритина наряду со снижением гемоглобина, а также признаки гипокоагуляции.
При исследовании липидного профиля выявляется дис-липидемия: повышение общего холестерина, описанное у 81-90% пациентов, за счет ЛПНП (в 95% случаев); снижение ЛПВП - у 85-89% пациентов; повышение ТГ - у 48% пациентов [6, 29]. Примерно в 50-60% случаев выявляются увеличение и кальцификация надпочечников при ультразвуковом, рентгенологическом или гистологическом иссле-
довании, которое может сопровождаться надпочечниковой недостаточностью [6, 13]. Наиболее характерные клинико-лабораторные симптомы представлены в таблице.
Морфологическое исследование печени не является определяющим при постановке диагноза БВ и, как правило, проводится при постмортальном исследовании. Макроскопический препарат имеет оранжево-желтую окраску. При световой микроскопии выявляются большие заполненные липидами купферовские клетки и накопление ЭХ и ТГ в гепа-тоцитах, что, в свою очередь, приводит к микровезикулярному стеатозу и микронодулярному циррозу [8, 29, 42].
Заболевание имеет быстропрогрессирующее течение. Сочетание синдрома мальабсорбции, приводящее к выраженной гипотрофии и задержке роста ребенка, развитие пече-ночно-клеточной и, в ряде случаев, надпочечниковой недостаточности являются причиной смерти у таких пациентов в течение первых 3-6 мес жизни при отсутствии лечения [41].
Диагностика
Исследование активности ЛКЛ считается высокочувствительным специфичным методом диагностики. Активность данного фермента легко обнаруживается в образцах тканей пациентов (фибробласты кожи, лейкоциты крови) с помощью флуометрической оценки активности фермента с использованием 4-метилумбеллиферона пальмитата в качестве субстрата [43, 44]. Такая оценка может быть проведена в клетках амниотической жидкости для пренатальной диагностики [45, 46].
Наряду с этим исследование в сухих пятнах крови с применением ингибитора ЛКЛ (LaListat 2) в настоящее время является основным в диагностике ДЛКЛ [43]. Таким образом, при наличии вышеописанных клинических симптомов необходимо проводить исследование активности фермента ЛКЛ [8, 26]. Выявление патогенных мутаций в гене LIPA при молекулярно-генетическом исследовании подтверждает диагноз. В настоящее время описано более 40 мутаций при БВ [47]. Однако следует помнить, что мутацию удается обнаружить не во всех случаях. У некоторых пациентов могут иметься интронные мутации, не выявляемые при проведении стандартного генетического исследования, а патогенность некоторых выявленных редких и новых мутаций требует дополнительных доказательств. Следовательно, отсутствие мутации в гене LIPA при наличии характерных клинических симптомов не позволяет исключить диагноз [10]. БВ может быть установлена при выявлении дефицита фермента ЛКЛ. В настоящее время данное исследование проводится в сухих пятнах крови, является высокочувствительным и специфичным для данного заболевания.
Пренатальную диагностику проводят молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости, плодной крови на 20-22-й неделе беременности [48]. Молекулярно-генетическое исследование в группе высокого риска развития данной патологии возможно при идентифицированных патогенных мутациях в гене LIPA у членов семьи.
Клинико-лабораторный симптомокомплекс, характерный для болезни Вольмана
Возраст манифестации заболевания - 0-6 мес.
Рвота, диарея/стеаторея.
Дефицит массы тела, задержка роста.
Увеличение объема живота, гепатоспленомегалия.
Вялость, гипотензия, гиперрефлексия.
Интермиттирующая лихорадка.
Синдром цитолиза/холестаза.
Анемия, тромбоцитопения.
Повышение уровней лактатдегидрогеназы, ферритина.
Повышение уровня общего холестерина (за счет ЛПНП),
снижение ЛПВП, повышение ТГ.
Увеличение и кальцификация надпочечников Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Дифференциальную диагностику БВ проводят Проводится с широким спектром наследственных и приобретенных заболеваний, включая непереносимость белка коровьего молока, врожденный диссеминированный туберкулез, гемо-фагоцитарный лимфогистиоцитоз, болезни Ниманна-Пика, Гоше, Вильсона, синдром Чанарина-Дорфмана и др.
Лечение
История лечения пациентов начинается с 1985 г. Meyers и соавт. в течение 6 нед проводили полное парентеральное питание без жиров и отмечали у половины пациентов некоторое улучшение состояния. Поскольку источником накопления липидов в тканях прежде всего являются диетические жиры, предполагалось, что диета без гидрофобных жиров будет приводить к улучшению состояния данных пациентов, однако диетическая коррекция не улучшает долгосрочную выживаемость [6].
В настоящее время основным методом лечения пациентов с БВ является фермент-заместительная терапия себели-пазой альфа (SebeLipasum aLfa) в сочетании с низкожировой диетой.
Диетотерапия. Пациентам с БВ показано использование низкожировой диеты с повышенным содержанием средне-цепочечных триглицеридов (СЦТ) [49]. При нарушении толерантности или выраженном синдроме мальабсорбции требуется полное парентеральное питание с низким содержанием жира и высоким содержанием белка и углеводов. Переход на энтеральное питание должен быть очень медленным после стабилизации состояния ребенка.
Замещающая ферментотерапия (ФЗТ). В настоящее время отсутствует единый протокол ФЗТ для лечения пациентов с БВ.
Себелипаза альфа является рекомбинантной человеческой лизосомной кислой липазой. ФЗТ себелипазой альфа как при раннем начале заболевания (БВ), так и при более поздних вариантах течения ДЛКЛ, была одобрена в 2015 г. FDA [50].
Описанные в литературе результаты лечения свидетельствуют об улучшении ключевых биохимических маркеров
заболевания (аланин- и аспартатаминотрансферазы, снижение общего холестерина, ЛПНП и ТГ); прекращение рвоты и диареи, уменьшение гепатоспленомегалии, улучшение набора массы тела и показателя выживаемости у пациентов.
В 2 клинических испытаниях ФЗТ с применением препарата себелипаза альфа 2/3 младенцев с БВ пережили возраст 3 года, причем самой старшей пациентке в настоящее время более 6 лет [51]. Также в литературе описан вариант сочетания БВ с вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцито-зом, характеризующимся лихорадкой, гиперферритинемией и плохим ответом на ФЗТ [35].
Важным условием для начала ФЗТ является подтверждение сниженной активности ЛКЛ и/или анализ ДНК диагностики и признаков быстропрогрессирующего фенотипа - БВ (симптомы и признаки на первом году жизни или в анамнезе наличие сибса с быстропрогрессирующим вариантом течения заболевания).
В 2018 г. опубликованы международные клинические рекомендации по лечению БВ на первом году жизни [52]. Авторами документа была пересмотрена начальная доза: в настоящее время рекомендуется использовать 3 мг/кг себе-липазы альфа еженедельно по сравнению с использованием 1 мг/кг в неделю препарата ранее. Максимально возможная доза 5 мг/кг. Дозу подбирали индивидуально на основе дозы фермента и диетических ограничений (субстрат-ферментный баланс).
Другие методы лечения. Назначение глюкокортико-идов и минералокортикоидов при БВ показано только при надпочечниковой недостаточности [49].
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с БВ описана в литературе и имеет некоторый успех, уменьшая гипертрофию купферовских клеток и гепатоспле-номегалию. Однако при этом сообщается о высокой частоте летальных исходов, связанных с септическими осложнениями и развитием полиорганной недостаточности [6, 53].
W. Кпу^ и соавт. сообщили об удачном применении трансплантации костного мозга, что способствовало нормализации показателей холестерина и уменьшению призна-
ков фиброза печени, однако также выявлены смертельные исходы, связанные как с самим заболеванием, так и с процедурой трансплантации [54].
Наряду с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и костного мозга описано успешное применение стволовых клеток пуповинной крови у девочки в возрасте 3 мес из Узбекистана с нормализацией клинических симптомов (исчезла гепатоспленомегалия) и биохимических маркеров, но с сохранением кальцификации надпочечников [55].
Использование статинов и других препаратов, снижающих уровень холестерина в крови (холестерамин, эзетимиб), дает некоторые положительные эффекты при лечении пациентов с поздним началом заболевания (БНЭХ), приводит к снижению синтеза холестерина и, как следствие, к уменьшению клинических проявлений [6].
Заключение
Таким образом, БВ представляет собой орфанное заболевание, которое может проявиться в периоде новорожден-ности, ассоциировано с высоким риском серьезных осложнений и летальным исходом. Начальные симптомы данного заболевания неспецифичны, в связи с чем БВ часто пропускают под маской других заболеваний. Учитывая обнадеживающие результаты современных методов лечения, данное заболевание необходимо исключать у любых новорожденных и детей первых месяцев жизни с рецидивирующей рвотой и/или диареей, отставанием в физическом развитии, гепатоспленомегалией, синдромом мальабсорбции неясной этиологии. Одним из патогномоничных признаков БВ является увеличение и кальцификация надпочечников. Совокупность вышеописанных клинико-лабораторных симптомов является обязательным показанием к исследованию показателя ЛКЛ и молекулярно-генетическому тестированию на мутации в гене LIPA.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Дегтярева Анна Владимировна (Degtyareva Anna V.) - доктор медицинских наук, заведующая отделом педиатрии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перина-тологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии Института здоровья детей ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия E-mail: annadim@yahoo.com https://orcid.org/0000-0001-6662-85lX
Пучкова Анна Александровна (Puchkova Anna A.) - кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе Научно-консультативного педиатрического отделения Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: annapuchkova@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-6897-247X
Жданова Светлана Игоревна (Zhdanova Svetlana I.) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, врач-неонатолог отделения новорожденных детей ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан, Казань, Россия E-mail: votinia@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-0353-6372
Дегтярев Дмитрий Николаевич (Degtyarev Dmitп'y - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Института здоровья детей ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) Е-таН: d_degtiarev@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0001-8975-2425
ЛИТЕРАТУРА
1. Reiner Z., Guardamagna O., Nair D. et al. Lysosomal acid lipase deficiency - an under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction // Atherosclerosis. 2014. Vol. 235, N 1. Р. 21-30.
2. Scott S.A., Liu B., Nazarenko I. et al. Frequency of the cholesteryl ester storage disease common LIPA E8SJM mutation (c.894G>A) in various racial and ethnic groups // Hepatology. 2013. Vol. 58, N 3. Р. 958-965.
3. Muntoni S., Wiebusch H., Jansen-Rust M. et al. Prevalence of cholesteryl ester storage disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007. Vol. 27, N 3. P. 1866-1868.
4. Muntoni S., Wiebusch H., Funke H., Ros E. et al. Homozygosity for a splice junction mutation in exon 8 of the gene encoding lysosomal acid lipase in a Spanish kindred with cholesterol ester storage disease (CESD) // Hum. Genet. 1995. Vol. 95, N 5. P. 491-494.
5. Muntoni S., Wiebusch H., Jansen-Rust M. et al. Heterozygosity for lysosomal acid lipase E8SJM mutation and serum lipid concentrations // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2013. Vol. 23, N 8. P. 732-736.
6. Pericleous M., Kelly C., Wang T., Livingstone C. et al. Wolman's disease and cholesteryl ester storage disorder: the phenotypic spectrum of lysosomal acid lipase deficiency // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 2, N 9. P. 670-679.
7. Santos Silva E., Klaudel-Dreszler M., Bakuta A., Oliva T. et al. Early onset lysosomal acid lipase deficiencypresenting as secondary hemo-phagocyticlymphohistiocytosis: two infants treatedwith sebelipase alfa // Clin. Res. Hepatol Gastroenterol. 2018. Vol. 42, N 5. P. 77-82.
8. Al Essa M., Nounou R., Sakati N. et al. Wolman's disease: The King Faisal Specialist Hospital and Research Centre experience // Ann. Saudi Med. 1998. Vol. 18. P. 120-124.
9. Федяков М.А., Барбитов Ю.А., Серебрякова E.A, Первунина Т.М. и др. Исследование частоты распространения дефицита лизосомной кислой липазы в российской популяции. // Педиатр. фармакология. 2018. Т. 15, № 2. С. 184-185.
10. Агеева Н.В., Агапова И.А., Амелина Е.Л., Гундобина О.С. и др. Прогрессирующее заболевание печени: дефицит лизосомной кислой липазы (клинические наблюдения) // РМЖ. 2018. № 5 (II). С. 96-103.
11. Wolman M., Sterk V.V., Gatt S., Frenkel M. Primary familial xanthomatosis with involvement and calcification of the adrenals. Report of two more cases in siblings of a previously described infant // Pediatrics. 1961. Vol. 28, N 5. P. 742-757.
12. Assmann G., Seedorf U. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. / eds C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle D. New York : McGraw-Hill, 2001. P. 3551-3572.
13. Grabowski G., Du H., Charnas L. Lysosomal acid lipase deficiencies: the Wolman disease/cholesteryl ester storage disease spectrum // The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease / eds D. Valle, A.L. Beaudet, B. Vogelstein B et al. New York, NY : McGraw-Hill, 2012.
14. Seedorf U., Wiebusch H., Muntoni S., Christensen N.C. et al. A novel variant of lysosomal acid lipase (Leu336->Pro) associated with acid lipase deficiency and cholesterol ester storage disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995. Vol. 15, N 6. P. 773-778.
15. Pisciotta L., Fresa R., Bellocchio A., Pino E. et al. Cholesteryl ester storage disease (CESD) due to novel mutations in the LIPA gene // Mol. Genet. Metab. 2009. Vol. 97, N 2. P. 143-148.
16. Frederickson D. Newly recognized disorders of cholesterol metabolism // Ann. Intern. Med. 1963. Vol. 58, N 4. P. 718.
17. Schiff L., Schubert W.K., McAdams A.J., Spiegel E.L. et al. Hepatic cholesterol ester storage disease, a familial disorder. I. Clinical aspects // Am. J. Med. 1968. Vol. 44, N 4. P. 538-546.
18. Beaudet A.L., Ferry G.D., Nichols B.L. Jr, Rosenberg H.S. Cholesterol ester storage disease: clinical, biochemical, and pathological studies // J. Pediatr. 1977. Vol. 90, N 6. P. 910-914.
19. D'Agostino D., Bay L., Gallo G., Chamoles N. Cholesterol ester storage disease: clinical, biochemical, and pathological studies of four new cases // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1988. Vol. 7, N 3. P. 446-450.
20. Hanak J., Elleder M. Cholesterol ester storage disease (CESD) // Cesk. Pediatr. 1984. Vol. 39. P. 721-725. (in Czech)
21. Lageron A, Gautier M, Scotto J. Clinical and histoenzymological peculiarities of cholesterol storage in 2 children of the same family // Arch. Fr. Pediatr. 1985. Vol. 42, suppl. 1. P. 605-611. (in French)
22. Kunnert B., Pohlandt K., Ruschke I., Keller E. Cholesterol ester storage disease and sea-blue histiocytes // Zentralbl. Allg. Pathol. 1987. Vol. 133. P. 517-525. (in German)
23. Besley G.T., Broadhead D.M., Lawlor E. et al. Cholesterol ester storage disease in an adult presenting with sea-blue histiocytosis // Clin. Genet. 1984. Vol. 26, N 3. P. 195-203.
24. Edelstein R.A., Filling-Katz M.R., Pentchev P. et al. Cholesteryl ester storage disease: a patient with massive splenomegaly and splenic abscess // Am. J. Gastroenterol. 1988.Vol. 83, N 6. P. 687-692.
25. Hill S.C., Hoeg J.M., Dwyer A.J., Vucich J.J. et al. CT findings in acid lipase deficiency: Wolman disease and cholesteryl ester storage disease // J. Comput. Assist. Tomogr. 1983. Vol. 7, N 5. P. 815-818.
26. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Гундобина О.С., Михайлова С.В. и др. Дефицит лизосомной кислой липазы: клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям // Педиатр. фармакология. 2016. Т. 13, № 3. С. 239-243.
27. Строкова Т.В., Багаева М.Э., Сурков А.Г., Павловская Е.В., Таран Н.Н., Каменец Е.А., Захарова Е.Ю. Дефицит лизосомной кислой липазы // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016. Т. 61. № 4. С. 154.
28. Goldstein J.L., Brown M.S. Regulation of low-density lipoprotein receptors: implications for pathogenesis and therapy of hypercholesterolemia and atherosclerosis // Circulation. 1987. Vol. 76, N 3. P. 504-507.
29. Bernstein D.L., Hulkova H., Bialer M.G., Desnick R.J. Cholester-ylester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease // J. Hepatol. 2013. Vol. 58, N 6. P. 12301243.
30. Wolman M. Wolman disease and its treatment // Clin. Pediatr. (Phila). 1995. Vol. 34, N 4. P. 207-212.
31. Rao R.H., Mansbach C.M. II. Acid lipase in rat intestinal mucosa: physiological parameters // Biochim. Biophys. Acta. 1990. Vol. 1043, N 3. P. 273-280.
32. Negre-Salvayre A., Salvayre R. UV-treated lipoproteins as a model system for the study of the biological effects of lipid peroxides on cultured cells. 4. Calcium is involved in the cytotoxicity of UV-treated LDL on lymphoid cell lines // Biochim. Biophys. Acta. 1992. Vol. 1123, N 2. P. 207215.
33. Byrd J.C. III, Powers J.M. Wolmans disease: ultrastructural evidence of lipid accumulation in central and peripheral nervous systems // Acta Neuropathol. 1979. Vol. 45, N 1. P. 37-42.
34. Henter J.I., Horne A., Arico M., Egeler R.M. et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistio-cytosis // Pediatr. Blood Cancer. 2007. Vol. 48. N 2. P. 124-131.
35. Taurisano R., Maiorana A., De Benedetti F., Dionisi-Vici C. et al. Wolman disease associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis: attempts for an explanation // Eur. J. Pediatr. 2014. Vol. 173, N 10. P. 13911394.
36. Chatrath H., Keilin S., Attar B.M. Cholesterol ester storage disease (CESD) diagnosed in an asymptomatic adult // Dig. Dis. Sci. 2009. Vol. 54, N. 1. P. 168-173.
37. Valles-Ayoub Y., Esfandiarifard S., No D. et al. Wolman disease (LIPA p.G87V) genotype frequency in people of Iranian-Jewish ancestry // Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2011. Vol. 15, N 6. P. 395-398.
38. Desai P.K., Astrin K.H., Thung S.N. et al. Cholesteryl ester storage disease: pathologic changes in an affected fetus // Am. J. Med. Genet. 1987. Vol. 26, N 3. P. 689-698.
39. Thorogood A., Cook-Deegan R., Knoppers B.M. Public variant databases: liability? // Genet. Med. 2017. Vol. 19, N 7. P. 838-841.
40. Shome D.K., Al-Jishi E., Greally J.F., Malik N. et al. The Middle-East connection of Wolman Disease // Saudi Med. J. 2002. Vol. 23, N 5. P. 597-601.
41. Jones S.A., Vannayannopoulos V., Schneider E. et al. Rapid progression and mortality of lysosomal acid lipase deficiency presenting in infants // Genet. Med. 2016. Vol. 18, N 5. P. 452-458.
42. Sen D., Satija L., Saxena S., Rastogi V. et al. A rare constellation of imaging findings in Wolman disease // Med. J. Armed Forces India. 2015. Vol. 71, suppl. 2. P. 448-451.
43. Hamilton J., Jones I., Srivastava R., Galloway P. A new method for the measurement of lysosomal acid lipase in dried blood spots using thein-hibitor Lalistat 2 // Clin. Chim. Acta. 2012. Vol. 413, N 15-16. P. 12071210.
44. Dairaku T., Iwamoto T., Nishimura M., Endo M. et al. A practical fluorometric assay method to measure lysosomal acid lipaseactivity in dried blood spots for the screening of cholesteryl ester storage disease and Wolman disease // Mol. Genet. Metab. 2014. Vol. 111, N 2. P. 193196.
45. Christomanou H., Cap C. Prenatal monitoring for Wolmans disease in a pregnancy at risk: first case in the Federal Republic of Germany // Hum. Genet. 1981. Vol. 57, N 4. P. 440-441.
46. Desai P.K., Astrin K.H., Thung S.N. et al. Cholesteryl ester storage disease: pathologic changes in an affected fetus // Am. J. Med. Genet. 1987. Vol. 26, N 3. P. 689-698.
47. Aguisanda F., Thorne N., Zheng W. Targeting Wolman disease and cholesteryl ester storage disease: disease pathogenesis and therapeutic development // Curr. Chem. Genom. Transl. Med. 2017. Vol. 30, N 11. P. 1-18.
48. Panchagnula R., Britto C., Vinod J., Anuradha S. et al. Wolman's disease e a case report.// Indian J. Pathol. Microbiol. 2000. Vol. 43, N 1. P. 91-92.
49. Hoffman E.P., Barr M.L., Giovanni M.A. et al. Lysosomal acid lipase deficiency // Gene Reviews (R) / eds R.A. Pagon, M.P. Adam, H.H. Ardinger et al. Seattle, WA : University of Washington, 1993.
50. FDA Approves First Drug to Treat a Rare Enzyme Disorder in Pediatric and Adult Patients. US Department of Health and Human Services, 2015.
51. Jones S.A., Plantaz D., Vara R. et al. Effect of sebelipase alfa on survival and liver function in infants with rapidly progressive lysosomal acid lipase deficiency // Mol. Genet. Metab. 2015. Vol. 114, N 2. P. 59.
52. Jones S.A., Al Sayed M., Broomfield A.A. Management guidelines for infantile onset lysosomal acid lipase deficiency (LALD) // Mol. Genet. Metab. 2018. Vol. 123, N 2. P. 72-73.
53. Yanir A., Allatif M.A., Weintraub M., Stepensky P. Unfavorable outcome of hematopoietic stem cell transplantation in two siblings with Wolman disease due to graft failure and hepatic complications // Mol. Genet. Metab. 2013. Vol. 109, N 2. P. 224-226.
54. Krivit W., Peters C., Dusenbery K. et al. Wolman disease successfully treated by bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. 2000. Vol. 26, N 5. P. 567-570.
55. Stein J., Garty B.Z., Dror Y., Fenig E. et al. Successful treatment of Wolman disease by unrelated umbilical cord blood transplantation // Eur. J. Pediatr.2007. Vol. 166, N 7. P. 663-666.
REFERENCES
1. Reiner Z., Guardamagna O., Nair D., et al. Lysosomal acid lipase deficiency - an under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction. Atherosclerosis. 2014; 235 (1): 21-30.
2. Scott S.A., Liu B., Nazarenko I., et al. Frequency of the cholesteryl ester storage disease common LIPA E8SJM mutation (c.894G>A) in various racial and ethnic groups. Hepatology. 2013; 58 (3): 958-65.
3. Muntoni S., Wiebusch H., Jansen-Rust M., et al. Prevalence of cholesteryl ester storage disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27 (3): 1866-68.
4. Muntoni S., Wiebusch H., Funke H., Ros E., et al. Homozygosity for a splice junction mutation in exon 8 of the gene encoding lysosomal acid lipase in a Spanish kindred with cholesterol ester storage disease (CESD). Hum Genet. 1995; 95 (5): 491-94.
5. Muntoni S., Wiebusch H., Jansen-Rust M., et al. Heterozygosity for lysosomal acid lipase E8SJM mutation and serum lipid concentrations. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013; 23 (8): 732-36.
6. Pericleous M., Kelly C., Wang T., Livingstone C., et al. Wolman's disease and cholesteryl ester storage disorder: the phenotypic spectrum of lysosomal acid lipase deficiency. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2 (9): 670-79.
7. Santos Silva E., Klaudel-Dreszler M., Bakuta A., Oliva T., et al. Early onset lysosomal acid lipase deficiencypresenting as secondary hemo-phagocyticlymphohistiocytosis: two infants treatedwith sebelipase alfa. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2018; 425: 77-82.
8. Al Essa M., Nounou R., Sakati N., et al. Wolman's disease: The King Faisal Specialist Hospital and Research Centre experience. Ann Saudi Med. 1998; 18: 120-4.
9. Fedyakov M.A., Barbitov Y.A., Serebryakova E.A., Pervunina T.M., et al. The Incidence of Lysosomal Acid Lipase Deficiency in the Russian Population. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2018; 15 (2): 184-5. (in Russian)
10. Ageeva N.V., Agapova I.A., Amelina E.L., et al. Progressive liver disease: a deficiency of lysosomal acid lipase (clinical cases). Russkiy medit-sinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2018; 5 (II): 96-103. (in Russian)
11. Wolman M., Sterk V.V., Gatt S., Frenkel M. Primary familial xanthomatosis with involvement and calcification of the adrenals. Report of two more cases in siblings of a previously described infant. Pediatrics. 1961; 28 (5): 742-57.
12. Assmann G., Seedorf U. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. Edited by C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle. New York: McGraw-Hill, 2001: 3551-72.
13. Grabowski G., Du H., Charnas L. Lysosomal acid lipase deficiencies: the Wolman disease/cholesteryl ester storage disease spectrum. Edited by D. Valle, A.L. Beaudet, B. Vogelstein, et al. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill, 2012.
14. Seedorf U., Wiebusch H., Muntoni S., Christensen N.C., et al. A novel variant of lysosomal acid lipase (Leu336->Pro) associated with acid lipase deficiency and cholesterol ester storage disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995; 15 (6): 773-8.
15. Pisciotta L., Fresa R., Bellocchio A., Pino E., et al. Cholesteryl ester storage disease (CESD) due to novel mutations in the LIPA gene. Mol Genet Metab. 2009; 97 (2): 143-8.
16. Frederickson D. Newly recognized disorders of cholesterol metabolism. Ann Intern Med. 1963; 58 (4): 718.
17. Schiff L., Schubert W.K., McAdams A.J., Spiegel E.L., et al. Hepatic cholesterol ester storage disease, a familial disorder. I. Clinical aspects. Am J Med. 1968; 44 (4): 538-46.
18. Beaudet A.L., Ferry G.D., Nichols B.L. Jr, Rosenberg H.S. Cholesterol ester storage disease: clinical, biochemical, and pathological studies. J Pediatr. 1977; 90 (6): 910-14.
19. D'Agostino D., Bay L., Gallo G., Chamoles N. Cholesterol ester storage disease: clinical, biochemical, and pathological studies of four new cases. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1988; 7 (3): 446-50.
20. Hanak J., Elleder M. Cholesterol ester storage disease (CESD). Cesk Pediatr. 1984; 39: 721-25. (in Czech)
21. Lageron A., Gautier M., Scotto J. Clinical and histoenzymological peculiarities of cholesterol storage in 2 children of the same family. Arch Fr Pediatr. 1985; 42 (1): 605-11. (in French)
22. Kunnert B., Pohlandt K., Ruschke I., Keller E. Cholesterol ester storage disease and sea-blue histiocytes. Zentralbl Allg Pathol. 1987; 133: 517-25. (in German)
23. Besley G.T., Broadhead D.M., Lawlor E., et al. Cholesterol ester storage disease in an adult presenting with sea-blue histiocytosis. Clin Genet. 1984; 26 (3): 195-203.
24. Edelstein R.A., Filling-Katz M.R., Pentchev P., et al. Cholesteryl ester storage disease: a patient with massive splenomegaly and splenic abscess. Am J Gastroenterol. 1988; 83 (6): 687-92.
25. Hill S.C., Hoeg J.M., Dwyer A.J., Vucich J.J., et al. CT findings in acid lipase deficiency: Wolman disease and cholesteryl ester storage disease. J Comput Assist Tomogr. 1983; 7 (5): 815-18.
26. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Gundobina O.S., Mikhailova S.V., et al. Deficiency of lysosomic acid lipase: clinical recom-
mendations for child health care delivery. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2016; 13 (3): 239-43. (in Russian)
27. Strokova T.V., Bagaeva M.E., Surkov A.G., Pavlovskaya E.V., et al. Deficiency of lysosomal acidic lipase. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pe-diatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2016; 61 (4): 154. (in Russian)
28. Goldstein J.L., Brown M.S. Regulation of low-density lipoprotein receptors: implications for pathogenesis and therapy of hypercholesterolemia and atherosclerosis. Circulation. 1987; 76 (3): 504-7.
29. Bernstein D.L., Hulkova H., Bialer M.G., Desnick R.J. Cholester-ylester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. 2013; 58 (6): 1230-43.
30. Wolman M. Wolman disease and its treatment. Clin Pediatr (Phila). 1995; 34 (4): 207-12.
31. Rao R.H., Mansbach C.M. II. Acid lipase in rat intestinal mucosa: physiological parameters. Biochim Biophys Acta. 1990; 1043 (3): 273-80.
32. Nègre-Salvayre A., Salvayre R. UV-treated lipoproteins as a model system for the study of the biological effects of lipid peroxides on cultured cells. 4. Calcium is involved in the cytotoxicity of UV-treated LDL on lymphoid cell lines. Biochim Biophys Acta. 1992; 1123 (2): 207-15.
33. Byrd J.C. III, Powers J.M. Wolmans disease: ultrastructural evidence of lipid accumulation in central and peripheral nervous systems. Acta Neu-ropathol. 1979; 45 (1); 37-42.
34. Henter J.I., Horne A., Arico M., Egeler R.M., et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007; 48 (2): 124-31.
35. Taurisano R., Maiorana A., De Benedetti F., Dionisi-Vici C., et al. Wolman disease associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis: attempts for an explanation. Eur J Pediatr. 2014; 173 (10): 1391-4.
36. Chatrath H., Keilin S., Attar B.M. Cholesterol ester storage disease (CESD) diagnosed in an asymptomatic adult. Dig Dis Sci. 2009; 54 (1): 168-73.
37. Valles-Ayoub Y., Esfandiarifard S., No D., et al. Wolman disease (LIPA p.G87V) genotype frequency in people of Iranian-Jewish ancestry. Genet Test Mol Biomarkers. 2011; 15 (6): 395-8.
38. Desai P.K., Astrin K.H., Thung S.N., et al. Cholesteryl ester storage disease: pathologic changes in an affected fetus. Am J Med Genet. 1987; 26 (3): 689-98.
39. Thorogood A., Cook-Deegan R., Knoppers B.M. Public variant databases: liability? Genet Med. 2017; 19 (7): 838-41.
40. Shome D.K., Al-Jishi E., Greally J.F., Malik N., et al. The Middle-East connection of Wolman Disease. Saudi Med J. 2002; 23 (5): 597-601.
41. Jones S.A., Vannayannopoulos V., Schneider E., et al. Rapid progression and mortality of lysosomal acid lipase deficiency presenting in infants. Genet Med. 2016; 18 (5): 452-8.
42. Sen D., Satija L., Saxena S., Rastogi V., et al. A rare constellation of imaging findings in Wolman disease. Med J Armed Forces India. 2015; 71 (2): 448-51.
43. Hamilton J., Jones I., Srivastava R., Galloway P. A new method for the measurement of lysosomal acid lipase in dried blood spots using thein-hibitor Lalistat 2. Clin Chim Acta. 2012; 413 (15-16): 1207-10.
44. Dairaku T., Iwamoto T., Nishimura M., Endo M., et al. A practical fluorometric assay method to measure lysosomal acid lipaseactivity in dried blood spots for the screening of cholesteryl ester storage disease and Wolman disease. Mol Genet Metab. 2014; 111 (2): 193-6.
45. Christomanou H., Cáp C. Prenatal monitoring for Wolmans disease in a pregnancy at risk: first case in the Federal Republic of Germany. Hum Genet. 1981; 57 (4): 440-1.
46. Desai P.K., Astrin K.H., Thung S.N., et al. Cholesteryl ester storage disease: pathologic changes in an affected fetus. Am J Med Genet. 1987; 26 (3): 689-98.
47. Aguisanda F., Thorne N., Zheng W. Targeting Wolman disease and cholesteryl ester storage disease: disease pathogenesis and therapeutic development. Curr Chem Genom Transl Med. 2017; 30 (11): 1-18.
48. Panchagnula R., Britto C., Vinod J., Anuradha S., et al. Wolman's disease e a case report. Indian. J Pathol Microbiol. 2000; 43 (1): 91-2.
49. Hoffman E.P., Barr M.L., Giovanni M.A., et al. Lysosomal acid lipase deficiency. Edited by R.A. Pagon, M.P. Adam, H.H. Ardinger, et al. Gene Reviews (R). Seattle, WA: University of Washington, 1993.
50. FDA approves first drug to treat a rare enzyme disorder in pediatric and adult patients. US Department of Health and Human Services, 2015.
51. Jones S.A., Plantaz D., Vara R., et al. Effect of sebelipase alfa on survival and liver function in infants with rapidly progressive lysosomal acid lipase deficiency. Mol Genet Metab. 2015; 114 (2): 59.
52. Jones S.A., AlSayed M., Broomfield A.A. Management guidelines for infantile onset lysosomal acid lipase deficiency (LALD). Mol Genet Metab. 2018; 123 (2): 72-3.
53. Yanir A., Allatif M.A., Weintraub M., Stepensky P. Unfavorable outcome of hematopoietic stem cell transplantation in two siblings with Wolman disease due to graft failure and hepatic complications. Mol Genet Metab. 2013; 109 (2): 224-6.
54. Krivit W., Peters C., Dusenbery K., et al. Wolman disease successfully treated by bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2000; 26 (5): 567-70.
55. Stein J., Garty B.Z., Dror Y., Fenig E., et al. Successful treatment of Wolman disease by unrelated umbilical cord blood transplantation. Eur J Pediatr. 2007; 166 (7): 663-6.
