CC BY
26DOI: 10.24412/2226-079X-2022-12437
Болезнь Паркинсона и СОУЮ-19: новая роль амантадинов. Результаты собственного сравнительного исследования
З.А. Залялова, С.Э. Мунасипова, Д.М. Хасанова, Г.Р. Ильина, З.Г. Хаятова, Н.И. Багданова, М.М. Ермакова
ФГБОУВО Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России, Консультативно-диагностический центр экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии Республики Татарстан (Казань)
11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила о пандемии COVID-19 [1]. Вскоре для борьбы с тяжелыми клиническими проявлениями болезни были одобрены препараты ремдесивир и дексаметазон [2-6]. В качестве возможной альтернативы для смягчения последствий COVID-19 начали использовать амантадин. Исследования показали, что у людей с болезнью Паркинсона (БП), получавших лечение амантадином и имевших положительный результат теста на коронавирус, не было клинических проявлений коронавирусной инфекции [7]. Механизм действия заключается в том, что амантадин, будучи липофильной молекулой, может проникать через мембрану лизосомы, действуя как подщелачивающий агент [8], который предотвращает высвобождение вирусной РНК в клетку. Амантадин ранее использовался в качестве противовирусной терапии гриппа А. Молекула амантадина блокирует раннюю стадию вирусной репликации. Когда вирусная частица попадает в клетку, образуется эндосома, которая имеет кислый рН 5. В свою очередь, канал, образованный белком М2, переносит протоны внутрь вириона. Амантадин по своей липофильной природе способен проникать через мембрану эндосомы и прерывать высвобождение вириона в клетку. Аналогичным образом амантадин может проникать в Е-канал корона-вируса, предотвращая высвобождение вирусного ядра в клетку. Сравнительные исследования показывают, как амантадин, взаимодействуя с аминокислотами ALA22 и PHE26, блокирует протонный канал [9].
Амантадин представляет собой препарат, который показал свой терапевтический потенциал в 2002 г. во время эпидемии тяжелого острого респираторного синдрома (severe acute respiratory
syndrome, SARS) [10, 11]. Амантадин можно считать препаратом, способным помочь уменьшить симптомы и смягчить последствия, вызванные коронавирусом, в частности у пациентов с БП с высоким риском летальности. Считается, что БП сама по себе может быть фактором риска развития COVID-19. В пользу этого свидетельствуют факты повышенного риска развития дыхательной недостаточности и пневмонии у пациентов с БП без COVID-19 [12]. Повышенный уровень стресса может привести к манифестации скрытого акинетико-ригидного синдрома, происходящего, возможно, за счет истощения компенсаторных механизмов [13, 14]. Среди факторов риска развития COVID-19 во всех популяциях описаны ожирение и хроническая обструк-тивная болезнь легких. Эти заболевания чаще встречаются у пациентов с БП и COVID-19, чем у относительно здоровых добровольцев с COVID-19 [15].
В связи с этим нами было проведено сравнительное исследование клинического течения COVID-19 у пациентов с БП, принимавших и не принимавших амантадина сульфат (АС), путем ретроспективного интервьюирования.
Материал и методы
В проспективном сплошном исследовании участвовали 142 человека (средний возраст 67,1 ± 8,21 года) с БП, которые обратились в Консультативно-диагностический центр экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии Республики Татарстан (далее Центр) в период с октября 2021 г. по январь 2022 г. Пациентам было предложено заполнить разработанный нами опросник-анкету. Статистический анализ проведен с помощью программного обеспечения MS Excel 2022. В качестве основных описатель-
ных статистик использовались средняя, стандартная ошибка среднего, процентное соотношение качественных данных; для сравнительного анализа для количественных величин с нормальным распределением использовался критерий Стьюдента с оценкой статистической значимости, в остальных случаях - критерий %2 с составлением 4-польных или многопольных таблиц; графический анализ также был произведен с помощью MS Excel 2022.
Результаты исследования
Группа включала 85 женщин (59,86%) и 57 мужчин (40,14%). У 7 пациентов (4,93%) регистрировали 1-ю стадию, у 25 (17,61%) -2-ю стадию, у 62 (43,66%) - 3-ю стадию, у 36 (25,35%) - 4-ю стадию и у 12 (8,45%) - 5-ю стадию БП. Средний стаж болезни составил 7,29 ± ± 5,17 года (разброс от 1 до 25 лет); средняя доза леводопы, которую принимали 113 пациентов (79,58%), составила 579,43 ± 322,8 мг (разброс от 200 до 3000 мг). Пациенты также принимали АС - 48 человек (33,8%), мемантин - 12 человек (8,45%), прамипексол - 45 человек (31,69%) и другие противопаркинсонические препараты (ропинирол, пирибедил) - 50 человек (35,21%).
Всего клинически манифестной новой коро-навирусной инфекцией (COVID-19) переболели 77 человек (54,23%), из которых у 47 пациентов (61,04%) была вирусная пневмония: у 24 пациентов (51,06%) наблюдали признаки пневмонии КТ-1, у 15 (31,91%) - КТ-2, у 3 (6,38%) - КТ-3, у 5 (10,64%) не удалось узнать степень тяжести. В стационар были госпитализированы 25 человек (17,61% из всех пациентов, 32,47% из всех, кто болел клинически). Легкое течение COVID-19 наблюдалось у 40 пациентов (51,95%), средней тяжести - у 30 (38,96%), тяжелое - у 2 (2,60%), не установлено - у 5 (6,49%). Из данной когорты были привиты 47 пациентов (33,1%), не привиты 94 (66,2%).
Субъективное ухудшение состояния после перенесенной COVID-19 отмечали 29 из 77 пациентов (36,36%). Среди выявленных признаков ухудшения БП пациенты отмечали появление или усиление моторных флуктуаций (n = 12; 41,38%), усиление тремора, скованности или замедленности (n = 9; 31,03%), появление истощения однократной дозы леводопы (n = 3; 13,79%), появление или усиление дискинезий (n = 7; 20,69%), галлюцинаций (n = 1; 3,45%). У некоторых паци-
Сравнительная характеристика групп пациентов, принимавших (группа 1) и не принимавших (группа 2) АС
Характеристика Группа 1 (n = 48) Группа 2 (n = 94)
Средний возраст, годы 67,39 ± 8,96 67,54 ± 9,71
Стаж болезни, годы 11,5 ± 5,62 5,12 ± 3,24*
Прием леводопы количество больных, п (%) доза, мг 44 (91,67) 721,59 ± ± 432,46 69 (73,4) 488,77 ± ± 178,72*
Прием АС количество больных, п (%) доза, мг 48(100) 325 ± 52,59 0 (0)
Прием других препаратов, п (%) 37 (77,1) 93 (98,93)
Болели COVID-19, п (%) 23 (47,92) 54 (57,45)
Пневмония, п (% от заболевших) 15 (65,22) 32 (59,26)
Госпитализации, п (% от заболевших) 7(14,58) 18 (33,33)**
Степень тяжести COVID-19, n (%)
легкая 14 (60,87) 26 (48,15)**
средняя 6 (26,09) 24 (44,44)
тяжелая 1 (4,35) 1 (1,85)
Ухудшение состояния, 7 (30,43) 21 (38,89)
п (% от заболевших)
Симптомы ухудшения состояния (появление или усиление), п (% от тех, кто отметил ухудшение состояния)
моторных флуктуаций
тремора или скованности
дискинезий
галлюцинаций
истощения однократной дозы
* Различие значимо (согласно критерию Стьюдента).
** Различие статистически значимо (согласно критерию С2).
ентов встречались несколько симптомов ухудшения БП.
Гендерный анализ показал, что частота заболеваемости COVID-19 не различалась у мужчин и женщин и составила 54,12% (п = 46) и 54,39% (п = 31) соответственно. Статистически значимое различие было обнаружено в частоте встре-
6 (85,71) 6(28,57)
1 (14,29) 9 (42,86)
2(28,57) 4(19,05)
0 (0,00) 1 (4,76)
0 (0,00) 4(19,05)
yj) № 2 • 2022
67
чаемости различных симптомов ухудшения состояния: мужчины статистически значимо чаще жаловались на появление или усиление скованности и/или тремора, а женщины - на появление или усиление моторных флуктуаций. В остальном данные группы были сопоставимы.
Все пациенты были разделены на 2 группы согласно приему АС: группа 1 - пациенты, принимавшие препарат АС (п = 48); группа 2 - пациенты, не принимавшие АС (п = 94). Клинические характеристики групп представлены в таблице.
Пациенты данных групп имели статистически значимую разницу в стаже заболевания: пациенты группы 1 (принимавшие АС) значительно дольше болели БП - 11,5 ± 5,62 года, в то время как пациенты группы 2 (без АС) - 5,12 ± ± 3,24 года = 0,000; р = 0,05). Медианная стадия БП по шкале Хен-Яра у пациентов из групп 1 и 2 также различалась - стадии 3 и 4 соответственно. Учитывая данное обстоятельство, можно было ожидать более тяжелого течения COVID-19 у пациентов группы 1. Однако легкое течение COVID-19 статистически значимо чаще наблюдалось у пациентов группы 1 (в 60,87% случаев) в отличие от пациентов группы 2 (48,15% случаев). При этом значимых межгрупповых различий в распределении степени поражений легких согласно компьютерной томографии не было.
Количество пациентов, которые отмечали ухудшение состояния после перенесенного COVID-19, было сопоставимым в обеих группах, однако профиль данных ухудшений разительно различался: пациенты группы 1 чаще отмечали появление или усиление моторных флуктуаций (85,71%) или лекарственных дискинезий (28,57%), а пациенты группы 2 - усиление тремора и/или скованности (42,86%), истощения однократной дозы (19,05%).
Все пациенты были разделены на 2 группы согласно приему леводопы: группа А - пациенты, принимавшие препараты леводопы (п = 114); группа Б - пациенты, не принимавшие препараты леводопы (п = 28). Пациенты данных групп имели статистически значимую разницу в стаже заболевания: пациенты группы А значительно дольше болели БП - 8,2 ± 5,19 года, в то время как пациенты группы Б - 3,63 ± 3,03 года
= 0,000; р = 0,05). Амантадины принимали 38,59% пациентов группы А и лишь 14,28% пациентов группы Б, что позволило разделить их на подгруппы и провести сравнительный анализ.
Несмотря на более короткий стаж БП, пациенты группы Б болели COVID-19 чаще (71,43% пациентов) в отличие от пациентов, принимавших леводопу (50%). Не выявлено зависимости тяжести течения COVID-19 от приема леводопы. Также было выявлено, что частота госпитализаций у пациентов с продвинутыми стадиями БП, принимавших амантадины, была в 2 раза ниже, чем у пациентов с начальными стадиями, не принимавших амантадины: 25,86 и 52,38% соответственно.
Обсуждение
В настоящее время появляются всё больше свидетельств ассоциации COVID-19 у пожилых, ослабленных пациентов с несколькими заболеваниями [15, 16]. В этой связи пациенты с БП, вероятно, могут относиться к группе повышенного риска с более тяжелым течением коронави-русной инфекции и возникающими осложнениями в виде пневмонии и дыхательной недостаточности [17]. Кроме того, антиковидные меры, такие как самоизоляция и карантин, усиливают депрессию и тревогу, ограничивают пациентов в занятиях лечебной физкультурой [18].
Есть и полярное мнение: БП может являться фактором снижения риска развития COVID-19, что связано как с особенностями патогенеза заболевания, так и с используемыми противопар-кинсоническими препаратами [19]. Основной морфологический субстрат нейродегенерации при БП - а-синуклеин - может иметь защитные свойства, предотвращая инвазию вируса SARS-CoV-2, он также способен ограничивать его репликацию в головном мозге [20]. Участие данного белка в рекрутировании иммунных клеток и защите от провоспалительных реакций показано в ряде исследований роли физиологического а-синуклеина при вирусных инфекциях желудочно-кишечного тракта [21]. В доклинических исследованиях продемонстрировано, что мыши с выключенным геном а-синуклеина имеют дефицит иммунных В- и Т-клеток [22]. Учитывая это, было высказано предположение, что избыточная экспрессия а-синуклеина при БП может предотвращать инвазию вируса SARS-CoV-2 в центральную нервную систему [23]. Однако предположение о том, что роль физиологического а-синуклеина будет усилена у пациентов с БП, имеющих избыток агрегированного синуклеина, требует изучения [24]. Неко-
торые исследования показали, что в патогенез COVID-19 вовлечен дофамин. В зависимости от активации или ослабления того или иного подтипа дофаминовых рецепторов (D-рецепторов) этот нейромедиатор может способствовать или препятствовать нейроинвазии. N.B. Bone et al. показали, что применение фенолдопама (агони-ста D-рецепторов подтипа 1) in vivo снижало тяжесть лекарственно-индуцированного острого повреждения легких, включая развитие отека легких и выработку воспалительных цитокинов. Эти результаты свидетельствуют о том, что дофамин связан с активацией протеинкиназы, обеспечивающей существенное противовоспалительное действие и снижающей тяжесть острого респираторного синдрома [25]. Так, и по данным нашего исследования, из 142 пациентов с БП COVID-19 переболели лишь 77 человек (54,23%), из которых у 51,95% пациентов наблюдалось легкое течение, у 38,96% - среднее, у 2,60% - тяжелое, у 6,49% - не установлено.
Субъективное ухудшение состояния после перенесенного COVID-19 отмечали 36% наших пациентов. Инфекции являются частой причиной обострений симптомов паркинсонизма [26-28]. Тяжелая инфекция, такая как COVID-19, оказывает прямое пагубное влияние на моторные симптомы БП. Одно из исследований показало, что симптомы БП ухудшились у всех 8 пациентов с COVID-19 - либо остро, либо в ранний период после инфицирования [29]. Кроме того, косвенные причины, такие как последствия стресса, тревоги и социальной изоляции, также могут оказывать негативное влияние на симптомы паркинсонизма, приводя к вторичному ухудшению двигательных симптомов, таких как тремор, застывание походки или дискинезии, и даже к снижению эффективности дофаминергических препаратов [30-32]. Исследование случай-контроль 12 пациентов с БП с COVID-19 (средний возраст 36 лет) показало ухудшение двигательной активности, реагирующей на леводопу, увеличение периода "выключения" в течение дня в группе пациентов с COVID-19. У половины COVID-позитивных пациентов наблюдались диарея, ухудшение моторики и увеличение времени периодов "выключения" в течение дня. При этом активность в повседневной жизни пациентов была прежней. Таким образом, измененная фармакодинамика дофаминергических препаратов у пациентов может объяснить увели-
чение моторных флуктуаций [33]. В 1/3 случаев при ухудшении симптомов БП при COVID-19 требуется коррекция медикаментозного лечения. О потребности в медикаментозной коррекции от 1/3 до 1/2 случаев сообщалось и в других исследованиях и источниках, публикуемых Международным обществом двигательных расстройств и болезни Паркинсона [33, 34]. Еще в одном исследовании изучались запросы и корреспонденция от пациентов с БП в Риме во время пандемии [35]. Большинство запросов (46%) касались запланированной деятельности (посещение клиники, выписка рецептов и т.д.). Также было обнаружено, что 28% пациентов сообщили об остром клиническом ухудшении. Хотя ни один из них не пострадал от COVID-19, 50% из них сообщили об ухудшении двигательных симптомов (потребовавшем усиления дофаминергиче-ской терапии у 1/3 пациентов), а 25% сообщили о повышенной тревожности. Хронический стресс ускоряет потерю дофаминергических клеток в экспериментальных моделях БП, что может усугубить нейропатоморфологические изменения, приводящие к БП. Действительно ли может хронический стресс необратимо ухудшить течение БП, остается неизвестным [36-39]. В то же время аэробные упражнения защищают от про-грессирования симптомов паркинсонизма и могут повышать нейропластичность [40]. Точный механизм ухудшения симптомов паркинсонизма, связанного с SARS-CoV-2, пока остается неясным, и предложенные варианты нейродегене-рации остаются гипотетическими.
В настоящее время встречаются попытки исследования течения и изучения прогнозов COVID-19 у пациентов в зависимости от пола, возраста. Пожилой возраст и большое количество сопутствующих заболеваний ассоциировались с более выраженной тяжестью и высокой смертностью у пациентов с COVID-19. По данным проведенного ретроспективного исследования госпитализаций пациентов с COVID-19, заболевшие мужчины и женщины были сопоставимы по возрасту, отмечалась одинаковая распространенность, но мужчины с COVID-19 в 2,4 раза чаще были подвержены риску тяжелых исходов и смерти [24, 41]. Гендерный анализ нашей выборки также показал, что частота заболеваемости COVID-19 и возраст не различались у мужчин и женщин. Статистически значимое различие было обнаружено в частоте встречаемости симп-
J) № 2 » 2022
69
томов ухудшения состояния: мужчины значительно чаще жаловались на появление и/или усиление скованности, а женщины - на появление и/или усиление моторных флуктуаций.
Нами было выявлено более легкое течение COVID-19 у пациентов, принимавших АС. Также было выявлено, что частота госпитализаций у пациентов с продвинутыми стадиями БП, принимавших АС, была в 2 раза ниже, чем у пациентов с начальными стадиями, не принимавших АС. Опубликован ряд наблюдений, свидетельствующих о возможном защитном эффекте амантадина в отношении COVID-19 [11]. В исследование, проведенное K. Rejdak, P. Grieb, было включено 22 пациента (10 - с рассеянным склерозом, 5 - с БП, 7 - с когнитивными нарушениями), которые получали препараты в стабильной дозе не менее 3 мес. У всех был выявлен положительный тест на COVID-19 после контакта с заболевшими, но клиническая картина COVID-19 не развилась ни у одного пациента [7]. A. Cortés Borra представил наблюдение за 75-летней женщиной, страдавшей БП на протяжении 16 лет, получавшей леводопу, прамипексол, а также амантадин. В анамнезе у нее был рак желудка, по поводу чего она была прооперирована и получала курсы химиотерапии. Муж пациентки, у которого был диагностирован COVID-19, скончался на фоне двусторонней пневмонии. Несмотря на непосредственный контакт в течение 2 нед с заболевшим мужем, у пациентки тест на COVID-19 был отрицательным в течение 45 дней наблюдения и симптомы заболевания не развились [42]. G.E. Aranda-Abreu et al. опубликовали клинический случай терапевтического применения АС у 57-летнего пациента с сахарным диабетом и клинически манифестным COVID-19 и профилактического применения АС у серопозитивных в отношении вируса SARS-CoV-2 членов его семьи (жена и дочь) [43]. Препарат применялся у всех описываемых пациентов в дозе 100 мг 2 раза в день. У членов семьи, бывших в контакте, не развились симптомы COVID-19, а пациент к 6-му дню терапии отказался от маски с кислородом и был выписан на 14-й день. Подобные наблюдения позволили ряду авторов рекомендовать амантадины для профилактики COVID-19 в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 14 дней после контакта с заболевшим или получения положительного анализа на COVID-19 [43]. Безусловно, для под-
тверждения защитного эффекта амантадинов требуются специальные клинические исследования. Будет полезно и ретроспективное обобщение результатов на большей когорте больных БП.
Список литературы
1. Cucinotta D, Vanelli M. WHO declares COVID-19 a pandemic. Acta Biomed. 2020;91(1):157-60.
2. RECOVERY Collaborative Group; Horby P et al. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020;383(21):2030-40.
3. Sharun K et al. Ivermectin, a new candidate therapeutic against SARS-CoV-2/COVID-19. Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. 2020;19(1):23.
4. Ledford H. Coronavirus breakthrough: dexamethasone is first drug shown to save lives. Nature. 2020;582(7813):469.
5. Choi SW et al. Antiviral activity and safety of remdesivir against SARS-CoV-2 infection in human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Antiviral Res. 2020;184:104955.
6. Kim AY, Gandhi RT. COVID-19: management in hospitalized adults. UpToDate. 2020. Last updated: 2022 May 22.
7. Rejdak K, Grieb P. Adamantanes might be protective from COVID-19 in patients with neurological diseases: multiple sclerosis, parkinsonism and cognitive impairment. Mult. Scler. Relat. Disord. 2020;42:102163.
8. Smieszek SP et al. Amantadine disrupts lysosomal gene expression: a hypothesis for COVID-19 treatment. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020 Jun;55(6):106004.
9. Abreu GEA et al. Amantadine as a drug to mitigate the effects of COVID-19. Med. Hypotheses. 2020;140:109755.
10. McKimm-Breschkin JL et al. Meeting report: 4th ISIRV antiviral group conference: novel antiviral therapies for influenza and other respiratory viruses. Antiviral Res. 2016;129:21-38.
11. Катунина Е.А. Амантадины в лечении болезни Паркинсона. Новые возможности в условиях COVID-19. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2021;121(4):101-6.
12. Helmich RC, Bloem BR. The impact of the COVID-19 pandemic on Parkinson's disease: hidden sorrows and emerging opportunities. J. Parkinsons Dis. 2020;10(2):351-4.
13. Djamshidian A, Lees AJ. Can stress trigger Parkinson's disease? J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2014;85(8):878-81.
14. Snyder AM et al. Stress-induced neurological impairments in an animal model of parkinsonism. Ann. Neurol. 1985;18(5):544-51.
15. Залялова З.А., Хасанова Д.М. Риск развития и течение COVID-19 у пациентов с болезнью Паркинсона. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2021;121(9):152-6.
16. Meng L et al. Intubation and ventilation amid the COVID-19 outbreak: Wuhan's experience. Anesthesiology. 2020;132(6):1317-32.
17. Bhidayasiri R et al. COVID-19: an early review of its global impact and considerations for Parkinson's disease patient care. J. Mov. Disord. 2020 May;13(2):105-14.
18. Antonini A et al. Outcome of Parkinson's disease patients affected by COVID-19. Mov. Disord. 2020;35(6):905-8.
19. Ямщикова Н.Г. и др. Некоторые аспекты развития нейродегенеративных заболеваний. Асимметрия. 2018;12(4):631-8.
20. Massey AR, Beckham JD. Alpha-synuclein, a novel viral restriction factor hiding in plain sight. DNA Cell Biol. 2016;35(11):643-5.
21. Labrie V, Brundin P. Alpha-synuclein to the rescue: immune cell recruitment by alpha-synuclein during gastrointestinal infection. J. Innate Immun. 2017;9:437-40.
22. Xiao W et al. Late stages of hematopoiesis and B cell lymphopoiesis are regulated by a-synuclein, a key player in Parkinson's disease. Immunobiology. 2014;219(11):836-44.
23. Ait Wahmane S et al. The possible protective role of a-synuclein against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infections in patients with Parkinson's disease. Mov. Disord. 2020;35(8):1293-4.
24. Fearon C, Fasano A. Parkinson's disease and the COVID-19 pandemic. J. Parkinsons Dis. 2021;11:431-44.
25. Bone NB et al. Frontline science: D1 dopaminergic receptor signaling activates the AMPK-bioenergetic pathway in macrophages and alveolar epithelial cells and reduces endotoxin-induced ALI. J. Leukoc. Biol. 2017;101(2):357-65.
26. Zheng KS et al. Clinical characteristics of exacerbations in Parkinson disease. Neurologist. 2012;18(3):120-4.
27. Brugger et al. Why is there motor deterioration in Parkinson's disease during systemic infections — a hypothetical view. NPJ Parkinsons Dis. 2015;1:15014.
28. Umemura A et al. Delirium and high fever are associated with subacute motor deterioration in Parkinson disease: a nested case-control study. PLoS One 2014;9(6):e94944.
29. Artusi CA et al. COVID-19 in Parkinson's disease: report on prevalence and outcome. Parkinsonism Relat. Disord. 2020;80:7-9.
30. Zach H et al. Cognitive stress reduces the effect of Levodopa on Parkinson's resting tremor. CNS Neurosci. Ther. 2017;23(3):209-15.
31. Macht M et al. Predictors of freezing in Parkinson's disease: a survey of 6,620 patients. Mov. Disord. 2007;22(7):953-6.
32. Ehgoetz Martens KA et al. The functional network signature of heterogeneity in freezing of gait. Brain. 2018;141(4):1145-60.
33. Cilia R et al. Effects of COVID-19 on Parkinson's disease clinical features: a community-based case—control study. Mov. Disord. 2020;35(8):1287-92.
34. Santos-García D et al. Impact of COVID-19 pandemic on Parkinson's disease: a cross-sectional survey of 568 Spanish patients. Mov. Disord. 2020;35(10):1712-6.
35. Schirinzi T et al. Self-reported needs of patients with Parkinson's disease during COVID-19 emergency in Italy. Neurol. Sci. 2020;41(6):1373-5.
36. Salari M et al. Incidence of anxiety in Parkinson's disease during the coronavirus disease (COVID-19) pandemic. Mov. Disord. 2020;35(7):1095-6.
37. Prasad S et al. Parkinson's disease and COVID-19: perceptions and implications in patients and caregivers. Mov. Disord. 2020;35(6):912-4.
38. World Health Organization. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. Available from: https://covid19. who.int/ Accessed 2022 May 30.
39. Shalash A et al. Mental health, physical activity, and quality of life in Parkinson's disease during COVID-19 pandemic. Mov. Disord. 2020;35(7):1097-9.
40. Kintz N et al. Treadmill exercise modifies dopamine receptor expression in the prefrontal cortex of the 1-meth-yl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-lesioned mouse model of Parkinson's disease. NeuroReport. 2017;28(15):987-95.
41. Jin JM et al. Gender differences in patients with COVID-19: focus on severity and mortality. Front. Public Health. 2020;8:152.
42. Cortés Borra A. Does amantadine have a protective effect against COVID-19? Polish J. Neurol. Neurosurg. 2020;54(3):284-5.
43. Aranda-Abreu GE et al. Use of amantadine in a patient with SARS-CoV-2. J. Med. Virol. 2020;93(1):110-1.
yj) № 2 • 2022
71
