Болезнь Олбрайта: клинический случай и анализ литературы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК616.71-007.1-056.7: [616.44:577.175.47]-036.1 ОО!: 10.22141/2224-0713.3.89.2017.104252

Пономарев В.В., Карасев Ю.А.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск, Беларусь

Болезнь Олбрайта: клинический случай и анализ литературы

Резюме. Представлена диагностика орфанного двигательного расстройства — спорадического случая болезни Олбрайта. Неврологические нарушения у пациента включали умеренное когнитивное снижение подкоркового типа, хореоатетоидный гиперкинез в левых конечностях и легкий экстрапирамидный синдром. Диагноз подтвержден лабораторными данными (высоким уровнем паратгормона, низким уровнем кальция), остеоденситометрией (остеопения шейки бедренной кости слева), рентгенографией коленных суставов (множественные мелкие обызвествления сливного характера в мягких тканях параартикулярно), характерными признаками при проведении компьютерной томографии головного мозга. Ключевые слова: болезнь Олбрайта; диагностика; лечение

М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ

INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ МАТЕР1АЛИ КОНФЕРЕНЦП /PROCEEDINGS OF THE CONFERENCE/

Болезнь Олбрайта (БО, наследственная остеоди-строфия, псевдогипопаратиреоз) — редкое наследственное полисистемное заболевание, характеризующееся невосприимчивостью клеток-мишеней к па-ратгормону [1, 2, 5]. Его истинная частота неизвестна, однако считается, что БО относится к числу орфан-ных болезней, так как в мировой литературе к концу XX века было описано только около 300 случаев [2, 3]. По механизму развития БО напоминает гипопарати-реоз, в основе которого лежит первичный дефицит паратиреоидного гормона, обусловленный снижением функциональной активности паращитовидных желез. При БО, напротив, клинические проявления вызываются нарушением чувствительности тканей-мишеней к действию паратгормона при его достаточном уровне секреции. Впервые эта патология описана в 1942 г. Ф. Олбрайтом (F. Albright) и в последующем получила эпонимический термин [8]. Заболевание обычно проявляется у детей и подростков [1, 3].

Этиология БО неизвестна, хотя считается, что это генетически гетерогенное заболевание. Однако данные о типе ее наследственной передачи в литературе противоречивы. При БО описываются X-сцепленный, аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы [1, 2, 7, 11]. В большинстве случаев развитие

БО связано с мутациями в расположенном на хромосоме 20 локусе 20q13 гена GNAS1. Наиболее часто наблюдается интерстициальная делеция длинного плеча второй хромосомы в локусе 2q37 [10]. Изучение родословных показывает, что число женщин с БО в 2 раза превышает количество мужчин, так как установлено, что БО не передается от отца к сыновьям [8]. В основе патогенеза БО лежит генетически обусловленная резистентность почек и костей к действию паратгор-мона в результате дефекта комплекса «специфический циторецептор — паратгормон — аденилатциклаза», что нарушает процесс образования в почках циклического 3',5'-АМФ, являющегося внутриклеточным посредником действия паратгормона на метаболические процессы [7].

В зависимости от биохимического уровня поражения выделяют несколько типов БО [2, 3, 6].

1-й А тип: дефектен сам циторецептор, связывающий паратгормон. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования. При данном типе нередко наблюдается одновременное вовлечение многих эндокринных желез: щитовидной и поджелудочной желез, гонад.

1-й В тип: отмечается дефект нуклеотидсвязыва-ющего белка, локализованного в липидном слое клеточной мембраны, который функционально связывает

© «Международный неврологический журнал», 2017 © «International Neurological Journal», 2017

© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017

Для корреспонденции: Пономарев Владимир Владимирович, Государственное учреждение образования «Белорусская медицинская академия последипломного образования», ул. П. Бровки, 3, г. Минск, 220013, Беларусь; e-mail: [email protected] For correspondence: Vladymir Ponomarev, State Education Institution"Belarusian Medical Academy for Postgraduate Education", P. Brovki st., 3, Minsk, 220013, Belarus; e-mail: [email protected]

рецептор с аденилатциклазой. Также имеет аутосом-но-доминантный тип наследования, однако не исключен сцепленный с Х-хромосомой тип. В отличие от 1-го А типа для данного типа нехарактерно поражение эндокринных желез.

2-й тип обусловлен ферментативной недостаточностью аденилатциклазы. Паратгормон при этом связывается с рецепторами и вызывает нормальную ответную реакцию клеток на паратгормон в виде увеличения экскреции циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Однако внутриклеточная нечувствительность к цАМФ не позволяет в полной мере реализоваться действию па-ратгормона. Отличие данного типа от остальных форм БО заключается в том, что сохраняется нормальная реакция почек на экзогенное введение паратиреоидного гормона в виде увеличения экскреции цАМФ с мочой.

Некоторые авторы [6, 10] выделяют БО, которая характеризуется отсутствием гипокальциемии, гиперфос-фатемии, судорог и остеомаляции, и относят ее к 1-му С типу. Однако вероятно, что этот вариант является одним из клинических фенотипов 1-го А типа [11].

Клиническая картина БО отличается мультиси-стемным и мультиорганным поражением, при котором соматические симптомы комбинируются с признаками поражения нервной системы [1—3]. У пациентов отмечаются диспропорциональность физического развития, низкий рост (до карликовости) за счет укорочения нижних конечностей, резкое укорочение I, III и V пястных и плюсневых костей (особенно III и IV), «лунообразное» лицо [10]. Вследствие нарушений минерального обмена иногда наблюдаются экзостозы и аплазия зубов; компенсаторная гиперплазия пара-щитовидных желез (наличие в них аденом не характерно); кальцификация мягких тканей, подкожные кальцификаты; может отмечаться остеопороз; поражение глаз (лентикулярная катаракта); кальцинаты в подкожной клетчатке с тенденцией к их изъязвлению, что имитирует оссифицирующий миозит. В части случаев при БО наблюдается одновременное вовлечение эндокринных желез, что проявляется гипотиреозом, гипо-гонадизмом, сахарным диабетом, усугубляет течение БО и придает его клиническим проявлениям выраженный полиморфизм [1, 6].

Неврологические проявления считаются ведущими нарушениями при БО, так как обусловлены симметричной интрацеребральной кальцификацией коры полушарий, базальных ганглиев и зубчатых ядер мозжечка в связи с отложением солей кальция и железа в стенках мелких артерий и артериол, а также в веществе головного мозга [1, 2, 4]. Выделяют несколько ведущих клинических синдромов, которые у пациентов с БО встречаются в различных комбинациях и разной степени выраженности. К ним относят: 1) подкорковую деменцию; 2) локальные судороги и/или тетанические спазмы; 3) экстрапирамидные нарушения: гиперкине-зы (хорея, тремор, дистония, атетоз, орофациальная дискинезия) или паркинсонизм; 4) мозжечковые симптомы; 5) нарушение речи; 6) преходящие или стойкие пирамидные знаки; 7) эпилептические приступы;

8) боль в дистальных отделах конечностей; 9) положительные симптомы Хвостека и Труссо [1, 2, 5, 11, 12].

К основным диагностическим критериям БО относят [3, 4, 6, 11]:

— низкий рост;

— круглое лицо;

— задержку нервно-психического развития;

— скелетные аномалии;

— низкое содержание кальция в сыворотке крови;

— высокий уровень паратиреоидного гормона в крови;

— снижение экскреции с мочой фосфатов и цАМФ.

Диагностика БО помимо характерной клинической

картины основывается на лабораторных данных. Дифференциально-диагностическим тестом может быть характер почечной экскреции цАМФ в ответ на введение паратгормона: повышенная экскреция цАМФ отмечается при типе 2 и ее отсутствие — при типе 1 [7, 10]. Диагноз БО подтверждается обнаружением сниженного уровня гуаниннуклеотидсвязывающего белка белок) в крови (в среднем в 1,5—2 раза) по сравнению с нормой [7, 9]. Гипокальциемия, как правило, сочетается с гиперфосфатемией и гипофосфатурией. Уровень паратгормона повышен, однако при 1С-типе его уровень может быть в норме [2, 6]. При рентгенологическом исследовании костной системы у части пациентов с БО обнаруживается укорочение пястных и плюсневых костей, нередко — генерализованная деминерализация (остеопороз), значительное утолщение костей свода черепа [1—3].

Дифференциальная диагностика БО проводится с истинным гипопаратиреозом; синдромами Аар-скога, Барде — Бидля; болезнью Фара; Галлерворде-на — Шпатца; Шерешевского — Тернера; Вильсона — Коновалова; Гентингтона; Бассена — Корнцвейга; паразитарным поражением нервной системы (токсо-плазмоз, эхинококкоз, цистицеркоз); туберозным склерозом Бурневилля [2, 5].

Лечение БО заключается в назначении препаратов кальция в дозах, достаточных для поддержания нормальной концентрации кальция в крови [2, 3]. Большое значение имеет терапия витамином D. Начальную дозу рассчитывают из 2000 МЕ/кг массы тела в сутки, но не более 100 000 МЕ в сутки. Во избежание передозировки препаратов витамина D необходим контроль за концентрацией кальция в крови каждые 3—7 дней в течение первых двух недель лечения и каждый месяц в течение последующих 2—3 месяцев. По достижении стабильной концентрации кальция в крови достаточно проверять ее 1 раз в 2—3 месяца [2]. Можно применять кальцитрин, дигидротахистерол, оксидевит, а также другие препараты активных форм витамина D. Важное значение придают диете с ограничением фосфора, что помогает нормализовать концентрацию кальция в крови и устранить симптомы вторичного гиперпа-ратиреоза [1, 12]. При недостаточности других желез внутренней секреции проводят заместительную коррекцию соответствующими гормонами. При неврологических нарушениях используют симптоматическую

терапию: противосудорожные препараты; антиокси-данты, мозговые метаболиты; препараты леводопы; клоназепам [3, 11].

Прогноз при БО точно не определен, однако можно предположить, что своевременная диагностика и рациональная терапия этой патологии позволяют говорить о положительных прогнозах на жизнь и возможности контроля за течением заболевания [1—3].

Ранее (в 2005 году) мы уже приводили семейный случай диагностики БО [1], однако исключительная редкость описания спорадических случаев этой патологии в русскоязычной литературе побудила нас привести еще одно собственное клиническое наблюдение, при этом сопроводив его анализом современной литературы.

Пациент Г., 36 лет, холост, на момент обращения не работает, инвалид 3-й группы, образование среднее специальное. Жалобы при поступлении на насильственные движения в левых конечностях, больше в руке; онемение в левой руке, нарушение речи; плохой сон. Считает себя больным с июня 2001 г., когда появились периодические тонические сокращения мышц правой половины лица с присоединением насильственных вычурных движений в правых конечностях продолжительностью 10—15 секунд 5—6 раз в сутки, возникающие после провоцирующего фактора (перемена положения тела, физическая нагрузка, внезапное речевое обращение к пациенту). 26.11.2001 г. был госпитализирован в одно из неврологических отделений в г. Минске, где проведена компьютерная томография головного мозга и на основании заключения специалиста по лучевой диагностике установлен диагноз «болезнь Фара». При выписке была рекомендована постоянная противосу-дорожная терапия карбамазепином. К 2006 г. на фоне регулярного приема данного препарата двигательные пароксизмы регрессировали, однако появились и начали усиливаться когнитивные нарушения. За последние несколько лет появились насильственные движения в левых конечностях, нарастала выраженность когнитивных нарушений, присоединилось нарушение речи. В течение всего периода заболевания пациент неоднократно проходил лечение в различных неврологических отделениях г. Минска с диагнозом «болезнь Фара». Анамнез жизни: отмечается патология перинатального периода: осложненные роды у матери, у новорожденного выявлен врожденный порок сердца (недостаточность митрального клапана). Отмечался логоневроз с детства, начал говорить только с 4 лет. Семейно-на-следственный анамнез достоверно не отягощен, однако мать также имеет низкий рост и множественные стигмы строения скелета. В 1996 г. оперирован по поводу врожденного косоглазия. С 2003 по 2006 г. проходил лечение у офтальмологов с диагнозами: нейроретинит О8, кератопатия О8, артифакия, незрелая, осложненная катаракта ОD; оперировали катаракту О8 (2005 г.).

При объективном осмотре: общее состояние удовлетворительное, выглядит моложе своих лет, телосложение нормостеническое, алиментарное ожирение. Костно-мышечная система: низкий рост, равновели-

кая длина пальцев стоп, размер черепа непропорционален скелету, короткие широкие фаланги пальцев. АД 120/80 мм рт.ст., границы сердца не расширены, тоны сердца ясные, ритмичные; дыхание везикулярное. Язык влажный, не обложен, живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена, мочеиспускание, стул — без особенностей, симптом Пастернацкого отрицательный. Неврологический статус: в сознании, эйфоричен, снижена память, ослаблено внимание, элементы бра-дифрении. Глазодвигательных нарушений, нистагма нет. Лицо симметрично. Язык по средней линии. Речь умеренно дизартрична, доступна пониманию. Объем активных и пассивных движений в конечностях сохранен. Несколько повышен тонус в левых конечностях, по экстрапирамидному типу — больше в руке. Глубокие рефлексы равномерно оживлены, D = 8. Силовых парезов не выявлено. Почти постоянный среднеампли-тудный неритмичный хореоатетоидный гиперкинез в левых конечностях, больше выражен в руке. В позе Ромберга устойчив. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Нейропсихологическое тестирование: ММ8Е — 26 баллов, БАБ — 8 баллов (характерны для умеренного подкоркового типа когнитивного снижения).

Лабораторные исследования. Общеклинические анализы крови и мочи — без особенностей. Биохимический анализ крови: кальций — 1,32 ммоль/л (норма 2,2— 2,65 ммоль/л); фосфор — 2,03 ммоль/л (норма 0,81— 1,45 ммоль/л). Гормональное исследование крови: АТ-ТПО — 63,06 мМЕ/мл (норма 0-34 мМЕ/мл), Т3св. — 2,96 пм/л (норма 3,9-6,0 пм/л), Т4св. — 8,89 пм/л (норма 12-22 пм/л), остеокальцин — 43,55 пг/мл (норма 24-70 пм/л), паратгормон — 348,3 пг/мл (норма 15-65 пм/л), ТСГ — 5,78 мМЕ/мл (норма 0,5-4,67 мМЕ/мл), кальций ионизированный — 0,32 ммоль/л (норма 1,0-1,2 ммоль/л). Эти результаты указывали на гипофункцию щитовидной железы с аутоиммунным компонентом. Содержание паратгормо-на в несколько раз превышало норму. Уровень кальция в крови (общий и ионизированный) был ниже нормальных величин, а фосфора — напротив, повышен. Данный дисбаланс является патогномоничным для БО.

Инструментальные исследования. Сцинтиграфия паращитовидных желез: данных в пользу гиперфункциональной гормонально активной аденомы паращи-товидных желез не выявлено. Остеоденситометрия поясничного отдела позвоночника и шеек бедренных костей: незначительная остеопения шейки бедренной кости слева. УЗИ щитовидной железы: диффузная гиперплазия. Рентгенография коленных суставов: рентген-признаки гонартроза 1-2-й ст., множественные мелкие очаговые тени (обызвествления), местами сливного характера, в мягких тканях параартикулярно. ЭЭГ: умеренные изменения ЭЭГ дизритмичного характера с признаками дисфункции срединно-стволовых структур головного мозга (8 > D), патологических форм активности, очаговых нарушений нет. КТ головного мозга: линейные участки обызвествления в базальных ганглиях; пятнистые участки обызвествления белого

Рисунок 1. КТголовного мозга пациента Г., 36лет, с диагнозом «болезнь Олбрайта»: отмечается значительное утолщение костей свода черепа, пятнистые участки обызвествления белого вещества в лобных, теменных, затылочных и височных долях головного мозга

вещества в лобных, теменных, затылочных и височных долях головного мозга (рис. 1), обоих полушариях мозжечка и проекции ствола (рис. 2), утолщены кости свода черепа (рис. 1).

Осмотры специалистов. Уролог: без острой урологической патологии; эндокринолог: рекомендовано исследование кальция общего и ионизированного, уровня паратгормона; психиатр: когнитивно-мнестически снижен, эмоциональная лабильность в структуре органической патологии центральной нервной системы; логопед: дизартрия.

Учитывая характер жалоб, данные анамнеза, соматического, неврологического статуса, результаты лабораторных и инструментальных методов иссле-

Рисунок 2. КТ головного мозга этого же пациента: пятнистые участки обызвествления белого вещества в обоих полушариях мозжечка и в проекции ствола

дования, пациенту был установлен диагноз: болезнь Олбрайта с умеренным хореоатетоидным гиперкинезом преимущественно в левой руке, когнитивными нарушениями подкоркового типа, псевдогипопарати-реозом. Пациенту назначены витамин D, препараты кальция, акатинол мемантин, топирамат, строгая диета. При осмотре в дальнейшем отмечена некоторая положительная динамика в отношении выраженности хореоатетоидного гиперкинеза.

Мы проводили дифференциальную диагностику со всеми заболеваниями, упомянутыми выше, которые могут сопровождаться схожими клиническими и рентгенологическими данными. Наибольшую сложность вызвала дифференциальная диагностика с болезнью Фара, по поводу которой пациент наблюдался в течение длительного времени. В табл. 1 представлены отличия

Болезнь Олбрайта

Болезнь Фара

Дизрафические признаки

Наследственный характер

+/-

Паратгормон

Высокий

Норма или снижен

Сопутствующая резистентность к другим гормонам

Половые гормоны, глюкагон, АДГ

Аутоиммунные заболевания

+/-

Опорно-двигательная система

Остеопороз

Может быть остеосклероз

Неврологические проявления

Чаще гиперкинезы

Чаще паркинсонизм

КТ головного мозга

Стриопаллидозубчатый кальциноз + гиперостоз свода черепа

Стриопаллидозубчатый кальциноз

Проба с паратгормоном

Отрицательна в большинстве случаев

+

+

Таблица 1. Дифференциальная диагностика болезни Фара и Олбрайта

между этими заболеваниями, анализ которых позволил нам остановиться на диагнозе БО.

Из таблицы следует, что в пользу БО указывали дизрафические признаки пациента (низкий рост, равновеликая длина пальцев стоп, размер черепа непропорционален скелету, короткие широкие фаланги пальцев), уровень паратгормона, значительно превышающий нормальные показатели; гипофункция щитовидной железы с аутоиммунным компонентом; начальные стадии остеопороза; превалирование в неврологическом статусе гиперкинетического синдрома; на компьютерной томографии головного мозга, помимо стриопаллидозубчатого кальциноза, отмечался также гиперостоз свода черепа (толщина костей черепа в среднем на 2,5 мм превышала средние величины); проба с паратгормоном не привела к каким-либо значительным изменениям уровня кальция в сыворотке крови.

Интерес к данному клиническому случаю обусловлен исключительной редкостью заболевания, сложностью дифференциальной диагностики и полиморфизмом его клинических проявлений. Несмотря на распространенность поражения вещества головного мозга по результатам нейровизуализации, в неврологическом статусе у пациента отсутствовали мозжечковые и пирамидные симптомы. Клинический диагноз в нашем случае требует дополнительной ДНК-диагностики для его окончательной верификации и оценки риска появления БО у потомства.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Список литературы

1. Пономарев В.В. Редкие неврологические синдромы и болезни. — СПб.: Фолиант, 2005. — С. 105-109.

2. Лихачев С.А., Дрозд И.С., Корбут Т.В. Наследственная остеодистрофия Олбрайта (псевдогипопаратиреоз типа 1 а) с кальцификацией базальных ганглиев // Невролог. журнал. — 2007. — № 5. — С. 21-25.

3. Казанцева Л.З., Новиков П.В., Белова Н.А. и др. Наследственная остеодистрофия Олбрайта (псевдогипопаратиреоз) у детей//Рос. вестн. перинатол. и педиатр. — 1998. — № 5. — С. 43-45.

4. Пономарев В.В., Науменко Д.В. Болезнь Фара: Клиническая картина и подходы к лечению // Журнал невропатологии и психиатрии. — 2004. — № 3. — С. 62-64.

5. Пономарев В.В. Нейродегенеративные заболевания: настоящее и будущее // Мед. новости. — 2007. — № 5. — С. 23-28.

6. Albright F., Burnett C.H., Smith P.H., Parsons W. Pseudopara-thyroidism — an example of the Seabright-Bantam syndrome. Report of3 cases // Endocrinology. — 1942. — 30. — 922-935.

7. Ringel M.D., Schwinger W.E., Levine M.A. Clinical implications of genetic in G protein // Medicine (Baltimore). — 1996. — 75. — 4. — 171-184.

8. Phelan M.C., Rogers R.C., Clarkson K.B. et al. Albright hereditary osteodystrophy and del (2) (q37.3) in four unrelated individuals // Am. J. Med. Genet. — 1995. — 58. — 1. — 1-7.

9. Spiegel A.M. The molecular basis ofdisorders caused by defects in Gproteins// Horm. Res. — 1997. — 47. — 3. — 89-96.

10. Wilson L.C., Leverton K., Oude L.M.E. et al. Brachydactily and mental retardation: an Albright hereditary osteodystrophy-like syndrome located to 2q37// Am. J. Med. Genet. — 1995. — 56. — 2. — 400-407.

11. Koo B.B., Schwindiger W.F., Levine M.A. Characterization of Albright hereditary osteodystrophy and related disorders // Acta. Pediatr. Scan. — 1995. — 36. — 1. — 3-13.

12. Konupcikova K., Masopust J. Dementia in a patient with Fahr's syndrome // Neuroendocrinology. — 2008. — №4. — Р. 431-434.

Получено 27.02.2017 ■

Пономарьов В.В., Карасьов Ю.О.

Блоруська медична академя пюлядипломно!' освпи, м. Мнськ, Блорусь

Хвороба Олбрайта: кл^чний

Резюме. Подана дiагностика орфанного рухового розладу — спорадичного випадку хвороби Олбрайта. Невролопчш по-рушення в пащента включали помiрне когштивне зниження пщюркового типу, хореоатетощний гшерюнез в лiвих юнщв-ках i легкий екстрашрамщний синдром. Дiагноз пщтвердже-ний лабораторними даними (високим рiвнем паратгормона,

випадок i ohoaî3 л^ератури

низьким piBHeM кальцш), остеоденситометрieю (остеопетя шийки стегново! шстки злiва), peнтгeногpафieю колшних cyrao6iB (множинт ,npi6Hi звапншня зливного характеру в м'яких тканинах параартикулярно), характерними ознака-ми при проведент комп'ютерно! томографи головного мозку. слова: хвороба Олбрайта; дiагностика; лшування

V.V. Ponomariov, Yu.A. Karasev

Belorussian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk, Belorus

Albright Disease: A Clinical

Abstract. The paper deals with the case of orphan motor disorders — sporadic Albright osteodystrophy. Neurological signs in this case include moderate subcortical mental retardation, choreoath-etosis in left arm and mild extrapyramidal symptom.The correct diagnosis was verified by specific laboratory (high parathyroid hor-

Case and Literature Analysis

mone level, low concentrations of calcium) osteodensimetry indices (femoral neck left-side osteopenia), knee radiograms (multiple little confluent calcification in soft tissues para-articular) and CKT typical findings.

Keywords: sporadic Albright disease; diagnostic; therapy