CC BY
26
БЮЛЛЕТЕНЬ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
БОЛЕЗНЬ КУШИНГА: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ
П.А. Воробьев1, Л.Я. Рожинская, Л.С. Краснова, М.А. Холовня
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова,
ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва, Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических исследований», Москва,
Болезнь Кушинга обусловлена возникновением опухоли гипофиза (кортикотропиномы), продуцирующей избыточное количество адренокор-тикотропного гормона (АКТГ), с развитием синдрома гиперкортицизма.
В Российской классификации болезней принято использовать термин — «болезнь Иценко-Кушинга (БИК)», по фамилиям советского невролога и американского хирурга, описавших болезнь независимо друг от друга [3,20].
Эпидемиологических исследований, касающихся оценки заболеваемости и распространенности БИК, мало. В Италии распространенность заболевания составляет 3,9 случая на 100 тыс. населения, в Бельгии — 5,5 случая, а количество впервые диагностированных больных в среднем — 0,2 случая на 100 тыс. населения в год [28]. В США при анализе исков о возмещении убытков и ущерба за 2007—2010 гг. выявлена заболеваемость 0,8 случая на 100 тыс. населения в год [12].
Опубликованные статистические данные по распространенности заболевания в России отсутствуют, однако экстраполяция данных международных исследований и анализ регистра опухолей гипофиза, охватывающего 30% регионов России предполагает наличие примерно 900—1000 пациентов с диагнозом БИК. Слож-
1 Воробьев Павел Андреевич, д-р мед. наук, зав. кафедрой гематологии и гериатрии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, президент МОООФИ. E-mail: [email protected].
ность изучения заболеваемости БИК связана с многообразием клинических проявлений заболевания, характеризующегося неспецифическими симптомами и синдромами разной степени выраженности, такими как артериальная гипертен-зия, сахарный диабет, остеопороз, сердечная недостаточность, ожирение, что в большинстве случаев маскирует истинную причину заболевания.
Временной интервал от появления первых проявлений заболевания, на которые пациент обратил внимание (увеличение веса, специфическое распределение подкожно-жировой клетчатки, стрии и т. п.) до постановки диагноза в среднем составляет 3 года [3,13,19], а по данным Российского регистра — 3,5 года [27].
БИК относится к редким заболеваниям. Термин «орфанные медицинские технологии» обозначает редко применяемые медицинские технологии, используемые при лечении как редких заболеваний, так и редких синдромов, и определение впервые в России было сформулировано Формулярным комитетом в 2005 году [9]. В ноябре 2011 года в Федеральном законе «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» № 323-ФЭ было указано, что редкими (орфанными) являются заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев заболевания на 100 тыс. населения [10].
Статус редко применяемой технологии затрагивает принципы справедливого распределения ограниченных ресурсов в сфере здравоохранения и вызывает многочисленные вопросы относительно орфанных лекарств. Иногда цены на ор-
фанные лекарства настолько высоки, что затраты на лечение одного пациента в течение года могут равняться годовому бюджету небольшого района. Кроме того, из-за очевидного отсутствия экономической эффективности этих препаратов, из-за невозможности проведения исследований с включением большого количества больных решения, касающиеся их финансирования, крайне сложны. Общественный плательщик и Правительство сталкиваются с дилеммой: следует ли потратить ограниченные ресурсы на дорогостоящую терапию для редких болезней или лучше потратить их на эффективное и экономически выгодное лечение распространенных заболеваний, не получающих достаточного финансирования?
На этот вопрос позволяет ответить применение методов клинико-экономического анализа оценки медицинских технологий, которые не останавливаются только на ценах, затратах, эффективности и безопасности терапии, а также учитывают этические и правовые аспекты, что позволяет лучше, эффективней и справедливей распределять ограниченные ресурсы в сфере здравоохранения [5].
Для орфанных технологий обычно не применяются методы, основанные на соотношении затрат и эффективности как в клинических единицах, так и в показателе качества жизни. Для плательщика в этой ситуации важнее анализ влияния технологии на бюджет.
Лечение пациентов с БИК сопряжено с высокими расходами на здравоохранение [19]. В США прямые медицинские затраты, связанные с диагностикой, длительным амбулаторным и стационарным лечением, а также в ряде случаев экстренной медицинской помощью составляют в среднем 31 395 $ на одного пациента в год [12].
Высокие расходы также связаны с хирургическим лечением и коррекцией послеоперационных осложнений. Терапией первой линии является селективная транссфеноидальная аде-номэктомия (ТСА), выполняемая с помощью эндоскопических нейрохирургических методик в высокоспециализированных медицинских учреждениях. ТСА применяется у 75% больных и обеспечивает первичную ремиссию в 65—90% случаев микроаденом гипофиза и в 50—70% случаев макроаденом гипофиза. В США затраты на проведение операции транссфеноидальной аде-номэктомии составляют 60 310 $. Однако у чет-
верти пациентов происходит ранний или поздний рецидив заболевания [22].
В случае рецидива заболевания применяются следующие виды лечения: повторная хирургическая операция на гипофизе или вторая линия терапии, например, радиохирургическое лечение, радиотерапия, двусторонняя адреналэкто-мия с последующей лучевой терапией или без нее и медикаментозная терапия. К основным недостаткам лучевой терапии относятся: длительный период от момента выполнения процедуры до наступления ремиссии заболевания, развитие гипо-питуитаризма. Медикаментозное лечение в этой ситуации может включать применение таких препаратов, как кетоконазол, мифепристон и ка-берголин [3,28].
Общие затраты на одного пациента, по данным американских авторов, составляют 59 258 $ в год на радиохирургию, 45 156 $ — на радио-терпию и 72 525 $ — на двустороннюю адре-налэктомию [22]. Среди лекарственных препаратов наиболее затратным является лечение пациентов мифепристоном в течение 1 года — 207 562 $ [18]. Тогда как терапия кетоконазо-лом составляет 25 475 $ в год на пациента [11], терапия каберголином — 32 179 $ в год соответственно [24].
Также высоки затраты на лечение развивающихся при БИК осложнений. У 75—90% пациентов осложнения развиваются в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и свертывающей системы крови, повышается артериальное давление (АД), что приводит к поражению сосудов сетчатки глаз, сердца, почек. Отмечаются сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, инфаркт миокарда, инсульт [2,16,17].
Патология гемостаза при БИК связана с увеличением выработки прокоагулянтных факторов с активацией каскада коагуляции и нарушением противосвертывающих механизмов и фибринолиза. В активной стадии болезни развивается хронический ДВС-синдром, что значительно увеличивает риск развития тромбоэмбо-лизма, церебрального инсульта, желудочно-кишечного кровотечения [29].
Нарушения углеводного обмена развиваются у 70% больных БИК. Особенностью стероидного диабета, вызванного избытком глюкокортико-идов, являются инсулинорезистентность и гипер-
инсулинемия, а также отсутствие кетоацидоза. Снижение избыточного уровня гормонов или назначение бигуанидов позволяет добиться нормализации уровня глюкозы в крови [2,14].
Затраты на лечение в России некоторых осложнений были рассчитаны нами в предыдущих исследованиях и представлены в таблице. Результаты реализации в России программы «Сахарный диабет» показали, что затраты на ведение больных сахарным диабетом составляют 214 миллиардов рублей в год, при этом более 90% расходов приходится на лечение осложнений данного заболевания [8].
Патологические изменения, обусловленные БИК, также приводят к изменению образа жизни пациентов, нарушению трудоспособности, что оказывает существенное влияние на качество жизни самих пациентов. Даже на фоне проводимого адекватного лечения качество жизни пациентов с БИК существенно ниже, чем у здоровых людей.
В связи с необходимостью терапии пациентов, которым не показано хирургическое лечение, а также в связи с частотой развития рецидивов у пациентов, которым ранее была выполнена ТСА, продолжается поиск новых лекарственных средств, способных оказывать прямое влияние на гиперсекрецию АКТГ путем таргетного воздействия на гипофиз с антисекреторным и анти-пролиферативным эффектами.
Для кортикотропных аденом человека характерна экспрессия дофаминовых рецепторов 2-го типа и соматостатиновых рецепторов (вв1т), агонисты к данным видам рецепторов могут быть рассмотрены в качестве потенциальных средств для лечения БИК.
Так, эндогенный соматостатин связывается с пятью рецепторами (вэ1г-1—вв1:г-5), экспресси-руемыми в тканях-мишенях. У человека в корти-котропиномах гипофиза преобладает экспрессия рецепторов: 8в1:г-5 (90%), вв1:г-2 (70%) и 8э1г-1
(60%), при этом именно активация sstr-5 подавляет секрецию АКТГ, что является терапевтической мишенью при БИК. Следует отметить, что терапевтическое применение эндогенного со-матостатина невозможно в связи с его быстрым разрушением в плазме [3].
Применяющиеся в настоящее время длительно действующие синтетические аналоги сома-тостатина не влияют на секрецию АКТГ, так как связываются только с подтипом рецепторов — sstr-2, в связи с чем не имеют показаний при лечении БИК. Исключением является пасиреотид (Сигнифор) — наиболее приближенный к эндогенному соматостатину синтетический аналог, который обладает способностью связываться с четырьмя из пяти подтипов рецепторов (кроме sstr-4), при этом самый высокий аффинитет отмечается к 5-му подтипу, in vitro аффинитет па-сиреотида к sstr-1 в 20—30 раз выше, к sstr-5 в 40—100 раз выше по сравнению с октреотидом и ланреотидом [21,23,25].
В международном двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы, в котором участвовали 162 пациента как с впервые диагностированной болезнью Иценко—Кушинга, которым не планировалось выполнение оперативного вмешательства, так и пациенты с пер-систирующим или рецидивирующим течением заболевания проводилось сравнение эффективности подкожного введения пасиреотида в дозе 0,6 мг (82 пациента) и 0,9 мг (80 пациентов) 2 раза в сутки [15].
По результатам основного анализа эффективности нормализация уровня свободного кор-тизола в моче (СКМ) через 6 мес лечения без коррекции начальной дозы препарата наблюдалась у 15 и 26% пациентов, получающих меньшую и большую дозы пасиреотида соответственно. Через 12 мес терапии при тех же условиях нормализация СКМ отмечалась у 13 и 25 % пациентов,
Затраты на устранение 1 случая осложнения
Осложнения Период наблюдения (дни) Затраты на 1 пациента (руб.) Источник
Артериальная гипертензия 22 16 443 Воробьев П.А. и соавт.6
Тромбоз глубоких вен нижних конечностей 21 83 089 Воробьев П.А. и соавт.7
Тромбоэмболия легочной артерии 28 260 552 Башлакова Е.Е. и соавт.1
Желудочно-кишечное кровотечение 14 29 944 Воробьев П.А. и соавт.4
Инсульт 21 89 493 Воробьев П.А. и соавт.4
получавших пасиреотид в дозах 0,6 и 0,9 мг соответственно. На фоне лечения пасиреотидом у пациентов выявлено уменьшение размеров опухоли гипофиза к 12-му месяцу терапии в среднем на 43,8% в группе больных, получавших пасиреотид в дозе 0,9 мг.
Следует отметить, что на фоне приема паси-реотида по мере снижения уровней свободного кортизола в моче у пациентов с БИК наблюдалось очевидное улучшение клинической картины заболевания. У них было отмечено достоверно значимое (р < 0,05) снижение АД, массы тела, уровня триглицеридов и атерогенных липопроте-идов низкой плотности, также было отмечено улучшение медицинских аспектов качества жизни пациентов.
В ходе исследования также установлено, что профиль безопасности пасиреотида оказался схожим с профилем безопасности прочих аналогов соматостатина, за исключением более высокой частоты развития гипергликемии [26]. Таким образом, у пациентов с болезнью Иценко— Кушинга и гипергликемией, плохо поддающейся коррекции (НЬА1с > 8% на фоне терапии гипо-гликемическими препаратами), повышен риск развития тяжелой гипергликемии и связанных с ней осложнений (например, кетоацидоза).
При проведении систематического обзора 15 публикаций по оценке эффективности лекарственных средств в лечении БИК было установлено, что пасиреотид на сегодняшний день является единственным препаратом, эффективность которого показана в рандомизированном исследовании, что соответствует высокому уровню доказательности. Эффективность каберголи-на, кетоконазола, мифепристона, метирапона и митотана была показана в небольших ретроспективных исследованиях, которые имеют низкий уровень доказательности.
Среди опубликованных клинико-экономичес-ких исследований имеются данные только по оценке влияния на бюджет применения паси-реотида в США [28]. Дизайн исследования предполагал оценку затрат на популяцию в 1 миллион человек с учетом распространенности БИК 39,1 случая на указанную популяцию. Исследователи предположили, что 75% пациентам БИК провели терапию первой линии — ТСА, в то время как 25% пациентов получили медикаментозную терапию. Далее, на основании данных
А^аш и соавт. (2010) после проведенной операции наблюдаются ранние и поздние рецидивы заболевания суммарно у 50% больных, которые также получили медикаментозную терапию. При оценке затрат учитывали расходы на медицинские услуги при ведении пациентов и на лекарственную терапию, включая расходы на терапию осложнений и нежелательных явлений. Оценивалось общее влияние на бюджет и отдельно — влияние на бюджет только лекарственной терапии.
Более того, применение пасиреотида не оказывает значимого влияния на бюджет: использование продукта требует дополнительно 0,0115 $ (0,3 руб. по курсу) на 1 жителя в мес в течение первого года, 0,0184 $ (0,6 руб.) — в течение второго года и 0,0194 $ (0,7 руб.) — в течение третьего года. Затраты бюджета на лекарственную терапию при применении пасиреотида увеличатся на 0,0257 $ (0,9 руб.) на 1 жителя в первый год, 0,0363 $ (1,3 руб.) — во второй и на
0.0360 $ (1,3 руб.) — в третий год.
Таким образом, результаты проведенного анализа «влияния на бюджет» демонстрируют отсутствие значимого влияния использования новой эффективной терапии болезни Иценко—Ку-шинга с помощью пасиреотида на бюджет здравоохранения. Вместе с тем в настоящее время планируются исследования для расчета влияния на бюджет в условиях российской клинической практики.
Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим .законодательством Российской Федерации. Статья включает результаты клинико-экономического исследования, проведенного при поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия). ООО «Новартис Фарма» (Россия) несет ответственность .а содержание статьи и его соответствие результатам исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Башлакова Е.Е., Воробьев П.А., Краснова Л.С. и соавт. Экономическое бремя тромбоэмболии легочной артерии в хирургическом стационаре. // Проблемы стандартизации в здравоохранении, 2013. — № 7—8. — С. 42—49.
2. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Драгунова Н.В. и соавт. Метаболические осложнения эндогенного гиперкорти-цизма. Выбор пациентов для скрининга // Ожирение и метаболизм, 2013. — № 1. — С. 29—34.
3. Болезнь Иценко—Кушинга: клиника, диагностика, лечение. Практическое руководство для врачей. Под ред. акад. Дедова И.И., акад. Мельниченко Г.А. — М.: «УП Принт», 2012. — 342 с.
4. Воробьев П.А., Борисенко О.В., Лестничева М.В. и соавт. Клинико-экономический анализ применения препарата Арикстра у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. // Клиническая фармакология и фармакоэконо-мика, 2010. — Том 3. — № 2. — С. 11 — 17.
5. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Борисенко О.В. и соав. Клинико-экономический анализ. Под ред. П.А. Воробьева. — М., Изд.: «Ньюдиамед». — 2008. — 778 с.
6. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Деркач Е.В. Кли-нико-экономическое исследование препарата Небилет при эссенциальной гипертензии // Проблемы стандартизации в здравоохранения, — 2004. — № 3. — С. 36—41.
7. Воробьев П.А., Краснова Л.С., Борисенко О.В. и соавт. Клинико-экономический анализ эффективности применения препарата ривароксабан в сравнении с дабигатраном и эноксапарином для профилактики венозного тромбоэмболизма при эндопротезировании крупных суставов // Клиническая фармакология и фармакоэкономика, 2011. —Том 4. — № 2. — С. 10—16.
8. Результаты реализации подпрограммы «сахарный диабет» федеральной целевой программы «предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007—2012 годы». Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, 2012
9. Справочник лекарственных средств Формулярного комитета, 2005.
10. Федеральный закон Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»
11. Biller B.M., Grossman A.B., Stewart P.M. et al. Treatment of adrenocorticotropindependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93: 2454—62.
12. Broder M., Neary M., Chang E., et al. Incidence of Cushing's disease in the United States. Poster presented at: The 95th Annual Meeting of the Endocrine Society, San Francisco, CA. June 15—18, 2013.
13. Castinetti F., Morange I., Conte-Devolx B., Brue T. Cushing's disease. Orphanet. J. Rare Dis. 2012; 7: 41.
14. Colao A., De Block C., Gaztambide M.S., Kumar S., Seufert J., Casanueva F.F. Managing hyperglycemia in patients with Cushing's disease treated with pasireotide: medical expert recommendations. Pituitary. Epub. April. 7, 2013.
15. Colao A., Petersenn S., Newell-Price J., et al.; for Pasire-otide B2305 Study Group. A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing's disease. N. Engl. J. Med. 2012; 366 (10): 914—924.
16. Daly A.F., Tichomirowa M.A., Beckers A. The epidemiology and genetics of pituitary adenomas. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 23: 543—54.
17. Feelders R.Al., Pulgar S.J., Kempel A., Pereira A.M. Eur. The burden of Cushing's disease: clinical and health-related quality of life aspects. J Endocrinol. 2012. Sep; 167 (3): 311—26.
18. Fleseriu M., Biller B.M.K., Findling J.W., et al. Mifepris-tone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing's syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97: 2039—49.
19. Gadelha M.R1., Vieira Neto L. Efficacy of medical treatment in Cushing's disease: a systematic review. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Jan; 80 (1): 1 — 12. doi: 10.1111/cen.12345. Epub 2013 Nov 12.
20. Juszczak A1., Grossman A. The management of Cushing's disease — from investigation to treatment. Endokrynol Pol. 2013; 64 (2): 166—74.
21. Kate McKeage. Pasireotide: A Review of Its Use in Cushing's Disease. Drugs (2013) 73: 563—574.
22. Patel D.A., Maldonado M., Stephens J.M., et al. Cost of second line non-pharmacologic interventions and their related complications in Cushing's disease: a literature-based economic analysis. Poster presented at: The 12 th Annual International Pituitary Congress, Boston, MA. June 1—3, 2011.
23. Petersenn S., Hu K., Maldonado M., et al. Tolerability and dose proportional pharmacokinetics of pasireotide administered as a single dose or two divided doses in healthy male volunteers: a single-center, open-label, ascending-dose study. Clinical Ther. 2012; 34 (3): 677—688.
24. Pivonello R., De Martino M.C., Cappabianca P., et al. The medical treatment of Cushing's disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergo-line in patients unsuccessfully treated by surgery. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94: 223—30.
25. Poullot A.-G., Chevalier N. Новые возможности лечения болезни Кушинга: пасиреотид // Research and Reports in Endocrine Disorders 2013: 3; 31—38.
26. Reznik Y., Bertherat J., Borson-Chazot F., et al. Management of hyperglycaemia in Cushing's disease: experts' proposals on the use of pasireotide. Diabetes Metab. 2013; 39 (1): 34—41.
27. Rozhinskaya L.Ya., Pigarova E.A., Belaya Z.E., Dzera-nova L.K., Molitvoslovova N.N., Melnichenko G.A., De-dov I.I., Dmitrieva O., Chernikov M., OGGO Concorti-um. Russian Registry of Patients with Tumors of the Hypothalamic-Pituitary Region (OGGO): October 2013 Update for Cushing's Disease. Endocrine Society's 96th Annual Meeting and Expo, June 21—24, 2014 — Chicago; SAT-0643.
28. Truong H.L1., Nellesen D., Ludlam W.H., Neary M.P. Budget impact of pasireotide for the treatment of Cushing's disease, a rare endocrine disorder associated with considerable comorbidities. J. Med. Econ. 2014 Apr; 17 (4): 288—295.
29. Van der Pas R.1., Leebeek F.W., Hofland L.J., de Herder W.W., Feelders R.A. Hypercoagulability in Cushing's syndrome: prevalence, pathogenesis and treatment. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2013 Apr; 78 (4): 481—8.
304015/HEOR/A4/1014/3000
