CC BY
32
УДК 616.15
DOI: 10.15372/SSMJ20190117
БОЛЕЗНЬ КАСТЛЕМАНА, РОЕМS-СИНДРОМ И ПРОДУКТИВНЫЙ ВАСКУЛИТ МИКРОСОСУДИСТОГО РУСЛА В РАЗЛИЧНЫХ ТКАНЯХ
Анатолий Михайлович МИХАЙЛОВ1, Станислав Семенович БЕССМЕЛЬЦЕВ2, Всеволод Геннадьевич ПОТАПЕНКО3, Виктор Иванович РУГАЛЬ2, Наталья Юрьевна СЕМЕНОВА2, Наталья Михайловна ХМЕЛЬНИЦКАЯ
1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России
191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41
2 Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России 191024, г. Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16
3 Городская клиническая больница № 31 197110, г. Санкт-Петербург, просп. Динамо, 3
Цель работы - изучение состояния микроциркуляторного русла в окружающих биопсированные лимфатические узлы тканях (в жировой и соединительнотканной капсуле) и его сопоставление с клинической картиной болезни. Материал и методы. Наблюдались 24 пациента с болезнью Кастлемана (БК), негативных по ВИЧ и вирусу герпеса человека 8 типа, в возрасте 36-70 лет (мужчин - 14, женщин - 10). У 10 больных диагностирован гиалиново-васкулярный тип БК, у 14 - плазмоклеточный многоцентровый. У 10 пациентов развился POEMS-синдром. Диагноз БК подтверждался гистологической картиной лимфатического узла и иммуноги-стохимическим исследованием распределения В- и Т-лимфоцитов в ткани узла. Сосуды проявляли гистохимической реакцией с антителами к CD34, плазматические клетки - антителами к CD138. Четверо больных с POEMS-синдромом не лечились, шестеро получили различные виды терапии, в том числе двое - терапию ауто-логичными стволовыми клетками костного мозга (находятся в ремиссии БК и POEMS в течение 10 лет), двое -по 5 циклов лечения по схеме VCD с редукцией симптомов POEMS (находятся под наблюдением в течение 5 лет), один больной с POEMS и аутоиммунным гемолизом получил 10 курсов R-CHOP с достижением ремиссии длительностью 3 года. У двоих из шести скончавшихся больных с POEMS-синдромом произведено гистологическое исследование внутренних органов. Результаты и их обсуждение. У всех 24 больных БК обнаружен продуктивный васкулит микроциркуляторного русла в виде утолщения стенок сосудов за счет лимфогистио-цитарной инфильтрации, фиброза, набухания клеток эндотелия, что сужало или полностью закрывало просвет сосуда. Наиболее резкое склерозирование мелких сосудов в ткани лимфатических узлов наблюдалось у больных с POEMS, у которых периваскулярная инфильтрация включала плазматические клетки. У больных с POEMS отмечалось обширное вовлечение в склеротический процесс нескольких близлежащих сосудов. При изучении микроциркуляторного русла на секционном материале обнаружено системное поражение во всех внутренних органах. Заключение. Независимо от гистологического варианта болезни Кастлемана наблюдается поражение сосудов микроциркуляторного русла в виде плазмоклеточного продуктивного васкулита, наиболее выраженного при развитии у больных POEMS-синдрома.
Ключевые слова: болезнь Кастлемана, POEMS-синдром, лимфатические узлы, внутренние органы, васкулит.
Михайлов А.М. - к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии и кардиологии им. М.С. Кушаковского, е-mail: mihailovanatolii@mail.ru
Бессмельцев С.С. - д.м.н., проф., зам. директора по научной работе, e-mail: bessmeltsev@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-6013-2422
Потапенко В.Г. - ординатор отделения онкогематологии и химиотерапии, е-mail: potapenko.vsevolod@mail.ru Ругаль В.И. - д.м.н., проф., зав. лабораторией по изучению лейкозов, e-mail: sciencerugal@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-4967-2601
Семенова Н.Ю. - к.б.н., научный сотрудник лаборатории по изучению лейкозов, e-mail: semenova@mlc-lab.ru, https://orcid.org/0000-0003-4069-0678
Хмельницкая Н.М. - д.м.н., проф., зав. кафедрой патологической анатомии факультета последипломного образования, е-mail: k6180@yandex.ru
Одним их редких заболеваний, систематизированное изучение которых чрезвычайно затруднительно, является болезнь Кастлемана (БК), или ИЛ-6 зависимая ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов, описанная в 1954 г. В. Castleman [5]. За прошедшие 65 лет в литературе описаны сотни случаев диагностики этого заболевания и опубликованы обзоры литературы [6]. БК следует рассматривать как аутоиммунное заболевание [7], которое можно разделить на гиалиново-васкулярный и плазмоклеточный типы. Каждый из них может быть локализованным и многоцентровым (мультицентрическим). Плазмоклеточный вариант БК может осложняться развитием POEMS-синдрома, при котором обнаруживаются полинейропатия, увеличение внутренних органов, эндокринопатии, М-протеин в крови и изменение кожи в виде ангиом. В основе развития POEMS-синдрома лежит гиперпродукция плазматическими клетками легких ^-цепей иммуноглобулинов и эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF, vascular endothelial growth factor). Легкие ^-цепи являются ведущим звеном развития POEMS-синдрома, разрушающим миелин нервных волокон с развитием демиелини-зирующей сенсорно-моторной периферической полинейропатии, в терминальных стадиях с ней-ромышечным респираторным блоком и остановкой дыхания. VEGF обеспечивает неконтролируемый рост микрососудов с усиленным развитием склеротических изменений органов и нервов, развитие полостных отеков [7]. Наиболее выраженный неоангиогенез происходит при плазмо-клеточном варианте БК [3].
Ввиду редкости БК с прижизненной диагностикой имеется и мало описаний посмертных изменений внутренних органов при данной патологии. Ранее нами было опубликовано исследование двух секционных случаев больных с прижизненной диагностикой плазмоклеточного многоцентрового типа БК, осложнившихся развитием POEMS-синдрома, с обнаружением продуктивного васкулита во всех внутренних органах [2]. В литературе нам не встретилось ни одного описания состояния стенки микрососудов в перинодулярной жировой ткани при БК. Не проводилась оценка состояния сосудов и изменений внутренних органов при этом заболевании. Целью данной работы являлось изучение состояния микроциркуляторного русла в перинодулярной ткани биопсированных лимфатических узлов и в секционных препаратах у больных с различными гистологическими и клиническими вариантами БК и его сопоставление с состоянием внутренних органов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Под наблюдением находилось 24 пациента с болезнью Кастлемана, все негативные по ВИЧ и вирусу герпеса человека 8 типа, в возрасте от 36 до 70 лет (мужчин - 14, женщин - 10). У 10 больных имелся гиалиново-васкулярный, у 14 - плазмоклеточный тип многоцентровой БК, с развитием у 10 из них POEMS-синдрома с ведущим проявлением в виде периферической демиелинизирующей сенсорно-моторной поли-нейропатии, подтвержденной электромиографи-чески, что является обязательным условием его диагностики [7]. У всех пациентов с POEMS-синдромом при электрофорезе выявлены минорные количества М-протеина. Моноклональность ^-цепей подтверждена у всех больных с POEMS-синдромом либо визуально при иммуногистохи-мической окраске антителами к ^-цепям на срезах биопсированных лимфатических узлов, либо иммунным методом в сыворотке крови. Предварительно гистологический диагноз БК устанавливался по окраске срезов биопсированных лимфатических узлов гематоксилином и эозином. Для дифференциального диагноза с лимфомами использовали иммуногистохимическую окраску с антителами к CD19, CD20, CD3, CD21 и CD23, циклину D1 [8].
У всех больных с POEMS-синдромом обнаружено нормальное распределение В- и Т-лим-фоцитов между фолликулами и межфолликулярными зонами. Сосуды выявляли окраской с антителами к CD34. Плазматические клетки экс-прессировали CD38 и CD138. У всех пациентов с POEMS-синдромом исходно имелся отечный синдром в виде полостных экссудатов, в связи с чем им проводилось кардиологическое обследование - ЭКГ и эхокардиография; данных за очаговые поражения миокарда не получено. Лечение у четырех больных с POEMS-синдромом по различным причинам не проводилось, все они умерли в срок от 3 до 5 лет после начала заболевания. Остальные 6 человек получали различные виды терапии. Двум пациенткам были назначены циклы терапии, одной - 3 цикла PAD, другой -2 курса DHAP c последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, обе более 10 лет находятся в ремиссии БК с редукцией симптомов POEMS. Одна больная получает терапию леналидомидом в течение года с момента постановки диагноза, наблюдение за ней продолжается. Один пациент получил 10 курсов R-CHOP, достиг ремиссии, которая продолжалась 3 года, однако в последующем у него развилась тяжелая панцитопения с присоединением диареи и критической потерей массы тела.
Скончался от присоединившейся пневмонии, что было расценено как осложнение длительной химиотерапии. Двое больных, получивших по 5 курсов терапии по схеме VCD, идентичной схеме при множественной миеломе, живы в течение 5 лет с редукцией симптомов POEMS-синдрома.
На момент написания статьи живы 5 больных, имевших осложнение в виде POEMS-синдрома и получивших лечение. У двоих скончавшихся пациентов с POEMS-синдромом исследовался аутопсийный материал лимфатических узлов и внутренних органов. У больного M., мужчины 65 лет, при профилактическом обследовании выявлено ускорение СOЭ (60 мм/ч). При дальнейшем обследовании обнаружено массивное образование в средостении. Произведена оперативная биопсия образования. После иммуногистохими-ческого исследования подтверждена плазмокле-точная форма БК. При проведении компьютерно-томографического исследования диагностирован многоцентровый характер болезни. В течение последующих трех лет больной не лечился. В связи с нарастающей слабостью и анемией был госпитализирован, диагноз многоцентровой плазмо-клеточной формы БК был подтвержден и, кроме того, диагностирован POEMS-синдром. Oднако в связи с выявленной креатининемией и резко сниженным клиренсом креатинина, высокой суточной потерей белка с мочой (6,5 г) пациент хи-миотерапевтического лечения не получил и был переведен на отделение хронического гемодиализа. Прижизненное морфологическое исследование почек не проводилось из-за развития тяжелой хронической болезни почек. Длительность нахождения больного на хроническом гемодиализе составила 3 года, затем у него начались необъяснимые приступы судорог с потерей сознания, во время одного из эпизодов наступила смерть.
У больного А., мужчины 59 лет, при случайном проведении УЗИ выявлен крупный конгломерат забрюшинных лимфоузлов с сопутствующей аутоиммунной гемолитической анемией и спле-номегалией. При проведении гистологического и иммуногистохимического исследования установлен диагноз плазмоклеточного варианта БК. Томографическое исследование диагностировало многоцентровое поражение лимфатических узлов, обнаружены симптомы POEMS-синдрома. Пациент получил 10 циклов терапии по схеме R-CHOP с полной редукцией узлов, исчезновением симптомов иммунного гемолиза и POEMS-синдрома. ?емиссия продолжалась 3 года. Затем появились необъяснимые поносы, потеря веса, сопровождавшиеся развитием тяжелой панци-топении. Проводившаяся терапия ферментными препаратами, антибиотиками, гемотрансфузия-
ми, преднизолоном эффекта не имела, и больной скончался через три месяца от присоединившейся пневмонии.
Морфологическая оценка микроциркулятор-ного русла у всех больных проводилась как в паренхиме лимфатических узлов, так и в капсуле, в окружающей жировой клетчатке. В секционных случаях микроциркуляторное русло оценивали в гистологических препаратах, приготовленных из внутренних органов. Оценка микроциркулятор-ного русла проводилась по препаратам, окрашенным гематоксилином и эозином по стандартной методике, присутствие плазматических клеток в ткани выявляли иммунной реакцией к CD138.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
У всех 24 больных БК, независимо от гистологического варианта, обнаружены проявления продуктивного васкулита в виде утолщения стенок сосудов микроциркуляторного русла за счет лимфогистиоцитарной инфильтрации, явлений фиброза и набухания клеток эндотелия, что приводило к уменьшению или полной облитерации их просвета (рис. 1). Наиболее выраженные изменения в виде склерозирования мелких сосудов наблюдались у всех 10 больных с POEMS-синдромом при плазмоклеточном варианте БК, наблюдалась выраженная периваскулярная инфильтрация с наличием плазматических клеток, экспрессирующих CD38 и CD138. Единичные плазматические клетки обнаружены и в толще стенок склерозированных сосудов микроцирку-ляторного русла. В отдельных наблюдениях фи-бропластические изменения сосудов у больных с POEMS-синдромом были необычайно обшир-
Рис. 1. Системное поражение мелких сосудов лимфатического узла: утолщение и склероз стенки сосудов с сужением их просвета. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х 200
Рис. 2. Системное поражение мелких сосудов лимфатического узла у больного плазмоклеточным многоцентровым вариантом БК, осложнившимся РOEМS-синдромом: склерозирование стенки с сужением просвета сосудов. Вовлечение в склеротический процесс двух близлежащих сосудов. Образ «маски». Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х 200
ными, с вовлечением нескольких близлежащих сосудов и принимали причудливые формы в виде «масок», как, например, у больного с длительностью заболевания три года с осложнением массивным плевроперикардиальным выпотом и нервно-мышечным респираторным блоком, не получавшего химиотерапии и скончавшегося от остановки дыхания (рис. 2).
Особый интерес представляло изучение гистологических препаратов двух аутопсий. Морфологический анализ гистологических препаратов двух секционных наблюдений при летальных исходах мультицентрической формы плазмо-клеточного варианта БК с РОЕМS-синдромом выполнен как в лимфатических узлах, так и во внутренних органах: сердце, легкие, пищевод, толстый кишечник, печень, почки, селезенка. Во всех изученных гистологических препаратах обращало на себя внимание системное поражение стенок сосудов микроциркуляторного русла, а также и артерий среднего калибра, в том числе внутримиокардиальных (рис. 3). Именно обнаруженным васкулитом внутренних органов можно объяснить как изолированное нарушение газодиффузионной способности легких, описанное нами ранее у больного с плазмоклеточным вариантом мультицентрической формы БК [4], так и быстрое, в течение трех лет, развитие тяжелой почечной недостаточности у одного из погибших (больной М.), не получавшего химиотерапии. Вероятно, развитием васкулита в пищеварительном тракте и печени можно объяснить быстрое фа-
Рис. 3. Секционное исследование сердца больного плазмоклеточным многоцентровым вариантом БК, осложнившимся РОEМS-синдромом. Васкулит с утолщением стенки внутримиокардиальных сосудов с прилегающей плазматической клеткой. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х 200
тальное ухудшение состояния больного А. после трех лет полной редукции лимфоаденопатии. Ва-скулит нарушал функции всех жизненно важных органов: диффузию газов в легких, клубочковую фильтрацию в почках, пищеварение и всасывание в кишечнике, работу миокарда. Следует отметить, что васкулит в почечной ткани при первичном развитии РОЕМS-синдрома описан давно [1]. В представленном исследовании обнаружен системный васкулит микроциркуляторного русла и артерий среднего калибра внутренних органов при плазмоклеточном мультицентровом варианте БК, осложнившимся РОЕМS-синдромом. Это объясняется тем, что морфологическим субстратом РОЕМS всегда является плазматическая клетка, а факторами развития легкого - ^-цепи иммуноглобулинов и VEGF [7].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование показало, что независимо от гистологического варианта при болезни Кастлемана наблюдается поражение сосудов микроциркуляторного русла в виде продуктивного плазмоклеточного васкулита. Большая степень выраженности фибропластических процессов при развитии РОЕМS-синдрома приводит к значительному нарушению кровенаполнения в результате склерозирования стенок сосудов микроциркуляторного русла и артерий среднего калибра исследованных органов: почек, легких, печени, сердца, кишечника, что установ-
лено при изучении аутопсийного материала. На представленных 24 случаях болезни Кастлемана доказана универсальность васкулитного компонента ее морфологии и влияния васкулита на развитие клинических манифестаций и исхода болезни при развитии у больных POEMS-синдрома.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии потенциальных и явных конфликтов интересов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Клодзинский А.А., Рыжко В.В., Соркина О.М., Капланская И.Б., Семенова Е.А., Варламов Е.Ю., Алексина М.Ж., Сечтиева М.А. POEMS-синдром (описание наблюдений и обзор литературы) // Клин. онкогематология. 2008. 1. (2). 145-155.
2. Михайлов А.М., Бессмельцев С.С., Климович А.В., Медведева Н.В., Потапенко В.Г., Ру-галь В.И., Семенова Н.Ю., Смирнов Д.Р., Хмельницкая Н.М. Продуктивный васкулит и его клинические проявления при плазмоклеточном варианте многоцентровой болезни Кастлемана, осложнившейся POEMS-синдромом (исследование двух секционных случаев) // Современные подходы в клинико-морфологической диагностике и лече-
нии заболеваний человека: сб. тр. Всерос. конф. с международным участием, Санкт-Петербург, 13 октября 2017 г. СПб., 2017. 114-116.
3. Михайлов А.М., Раскин Г.А., Ругаль В.И., Семенова Н.Ю., Бессмельцев С.С. Морфологические варианты болезни Кастлемана и плотность сосудистой сети в ткани лимфатических узлов // Сиб. мед. журн. 2017. 32. (2). 66-69.
4. Михайлов А.М., Бессмельцев С.С., Пожа-рисский К.М., Костина О.Я., Коваль О.П., Матю-хина Л.М., Криволапов Ю.А., Трофимов В.И., Лапин С.В. Болезнь Кастлемана и POEMS-синдром // Клин. онкогематология. 2010. 3. (3). 259-269.
5. Castleman B., Town V. Case 40011 // N. Engl. J. Med. 1954. 250. (1). 26-30
6. Cory C. The audiology and management of Castleman disease at 50 years: translating pathophysiology to patient // Br. J. Hematol. 2005. 129. (1). 3-17.
7. Dispezieri A. POEMS syndrom. Review // Blood Rev. 2007. 21. (5). 285-299.
8. Yu L., Tu M., Cortes J., Xu-Monette Z.Y., Miranda R.N., Zhang J., Orlowski R.Z., Neelapu S., Boddu P.C., Akosile M.A., Uldrick T.S., Yarchoan R., Medeiros L.J., Li Y., Fajgenbaum D.C., Young K.H. Clinical and pathological characteristics of HIV and HHV-8-negative Castleman disease // Blood. 2017. 129. (12). 1658-1668.
THE CASTLEMAN DISEASE, POEMS-SYNDROME AND PRODUCTIVE VASCULITIS IN MICROVASCULAR NETwORK OF DIFFERENT TISSUES
Anatoliy Mikhaylovich MIKHAYLOV1, Stanislav Semenovich BESSMELTSEV2, Vsevolod Gennad'yevich POTAPENKO3, Victor Ivanovich RUGAL2, Nataliya Yurievna SEMENOVA2, Nataliya Mikhaylovna KHMELNITSKAYA1
1 North-West State Medical University n.a. I.I. Mechnikov 191015, Saint-Petersburg, Kirochnaya str., 41
2 Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology ofFMBA of Russia 193024, Saint-Petersburg, 2nd Sovetskaya str., 16
3 City Clinical Hospital No. 31 197110, Saint-Petersburg, Dinamo av., 3
Objective: to study the condition of microvascular network in the tissues surrounding the biopsied lymph nodes: in the fat and connective tissue capsule, and to match these findings with the clinical picture of the disease. Material and methods. Our research included 24 patients with Castleman's disease (CD), all negative for HIV and herpes virus-8 type, at the age of 36-70 years (men-14, women-10). 10 patients had hyaline-vascular type of CD, 14 patients had plasma-cell multicenter type. Of the 24 patients, 10 patients developed POEMS syndrome. The diagnosis of CD was confirmed by the histological examination of the lymph node and immunohistochemical study of the distribution of B- and T-lymphocytes in the node tissue. Vessels showed immunohistochemical positivity with antibodies to CD34, plasma cells with antibodies to CD138. Four patients with POEMS syndrome did not receive treatment, 6 patients received various types of therapy. Of these, 2 patients underwent therapy with autologous stem cell transplantation of bone marrow. Both patients were in remission of CD and POEMS for 10 years. Two patients received 5 cycles of therapy according to VCD scheme. They were alive for 5 years with the reduction of POEMS's symptoms. 1 patient with POEMS and autoimmune hemolysis has received 10 courses of R-CHOP and has resulted in remission for 3 years. Two of the 6 deceased patients with POEMS syndrome underwent autopsy. Results and discussion. In all patients, regardless of the histological variant of CD, productive vasculitis in microvascular network was found and it had following characteristics: thickening of the walls due to lymph-histiocytic infiltration, fibrosis, swelling of endothelial cells, which narrowed or completely obstruct the vessel's lumen. The most severe sclerosis of small vessels in the lymph node tissue was observed in patients with POEMS, in which perivascular infiltration included plasma cells. Patients with POEMS showed extensive involvement in the sclerotic process nearby vessels. The study of the microvascular network on the autopsy material revealed its systemic damage in all internal organs. Conclusion. Regardless of the histological variant of Castleman's disease, in all 24 cases there was a lesion of microvascular network in the form of plasma cell productive vasculitis, with the most severe changes in group of patients with POEMS syndrome.
Key words: Castleman's disease, POEMS syndrome, lymph nodes, internal organs, vasculitis.
Mikhaylov A.M. - candidate of medical sciences, associate professor of hospital therapy and cardiology, e-mail: mihailovanatolii@mail.ru
Bessmeltsev S.S. - doctor of medical sciences, professor, deputy director for research, e-mail: bessmeltsev@yandex.ru Potapenko V.G. - intern of the department of oncohematology and chemotherapy, e-mail: potapenko.vsevolod@mail.ru Rugal V.I. - doctor of medical sciences, professor, head of the laboratory for the study of leukemia, e-mail: sciencerugal@gmail.com
Semenova N.Yu. - candidate of biology sciences, researcher at the laboratory for the study of leukemia, e-mail: semenova@mlc-lab.ru
Khmelnitskaya N.M. - doctor of medical sciences, professor, head of the department ofpathological anatomy of the faculty ofpostgraduate education, e-mail: k6180@yandex.ru
