CC BY
165
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Болезнь Гоше у детей
А.А.Басистова, А.А.Баранов, Б.С.Каганов, О.В.Буканович
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
>В обзоре приводятся данные отечественных и зарубежных авторов о болезни Гоше у детей. Рассматриваются вопросы этиологии, патогенеза, диагностики болезни Гоше. Представлены современные сведения по патогенетическому лечению болезни Гоше - ферментной заместительной терапии.
Ключевые слова: болезнь Гоше, этиология, патогенез, клиника, терапия
Gaucher's disease in children
A.A.Basistova, A.A.Baranov, B.S.Kaganov, O.B.Bukanovich
Scientific Centre for Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The review contains data of domestic and foreign authors concerning Gaucher's disease in children. The questions of etiology, pathogenesis and diagnostics of Gaucher's disease have been examined. The modern data relative to pathogenetic treatment of Gaucher's disease with the help of replacement enzymotherapy have been presented.
Key words: Gaucher's disease, etiology, pathogenesis, clinical picture, therapy
Болезнь Гоше является наиболее распространенной среди редких лизосомных болезней накопления [1]. Болезнь Гоше - генетическое заболевание, обусловленное дефектом лизосомного фермента p-D-глюкозидазы и характеризующееся накоплением клеток Гоше в костном мозге, печени, селезенке, головном мозге и других органах.
Впервые описание болезни Гоше опубликовано Р.Gaucher в 1882 г. В 1934 Aghion установил, что при болезни Гоше происходит накопление глюкоцереброзида в селезенке и костном мозге.
В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа болезни Гоше [2]. Первый тип - неневрологический. При 2 и 3 типах болезни Гоше в патологический процесс вовлекается нервная система: 2-й тип - инфантильный или острый нейронопатический, 3-й тип - подострый нейронопатический.
В 1950-х годах стало известно, что 1 тип болезни Гоше наиболее часто встречается в еврейской популяции,^особенно среди евреев ашкенази. Частота 1-го типа в европейских странах составляет 1 : 40 ООО. 2-й тип БГ встречается во всех популяциях с частотой 1: 100 ООО, частота 3-го типа 1 : 50 ООО [6]. Заболевание одинаково часто встречается у лиц обоего пола.
Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген fl-D-глкжозидазы картирован на длинном плече хромосомы 1 q21, имеет размер 7,5 кб и состоит из 11 экзо-нов и 10 интронов [7]. В настоящее время описано более 100 различных мутаций, приводящих к дефекту фермента (уменьшению его стабильности, снижению активности), ко-
Для корреспонденции:
Басистова Анна Александровна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник гепатологического отделения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991. Москва, Ломоносовский проспект, 2/62 Телефон: (095) 935-6238
Статья поступила 28.06.2004 г., принята к печати 03.11.2004 г.
торые связаны с широким полиморфизмом клинических симптомов болезни Гоше [8].
Частота специфических мутантных аллелей варьирует в разных популяциях. Наиболее частые мутации N3708,
1.444Р, 84-851пэ6 и 1\/Э2+1С^>А составляют более 96% мутантных аллелей у больных евреев ашкенази и менее 75% мутантных аллелей у больных других национальностей [9]. В Японии среди больных с болезнью Гоше не выявлено мутаций N3708 и с.84-851пэ в, а наиболее частыми являются мутации 1.444Р и Я2131 [10]. В португальской популяции больных мутация N3708 составляет 63% мутантных аллелей, часто встречаются 2 редкие мутации - С377Э и N3961 [11]. В Швеции часто встречается 3 тип болезни Гоше, больные являются гомозиготами по точковой мутации Ь444Р [12]. Среди российских больных с болезнью Гоше наиболее часто выявляются типичные мутации: N3708,1.444Р [13].
Несмотря на то, что длительность изучения болезни Гоше составляет более века, в течение которого проведены различные клинические, биохимические, генетические исследования, все еще мало известно о патофизиологии этой болезни. Метаболическим дефектом является дефицит лизосомного фермента р-О-глюкозидазы [14], которая участвует в расщеплении сложного липида - глюкоцереброзида, находящегося в мембранах эритроцитов и лейкоцитов. В процессе естественной смерти этих форменных элементов крови цереброзиды поглощаются и расщепляются клетками ретикулоэндотелиальной системы. В результате недостаточной активности лизосомной р-О-глюкозидазы не происходит полного расщепления гликоцеребро-зидов и они накапливаются в макрофагах и моноцитах. Эти «нагруженные» липидами клетки и называются клетками Гоше, которые являются патологическим субстратом болезни [15]. Болезнь Гоше - по существу, патология макрофагов, которая поражает все органы, где они присутствуют в большом количестве.
Основным органом, вовлеченным в патологический процесс, является селезенка, так как наибольшее количество клеток крови разрушаются в ней. В результате накопления клеток Гоше происходит постепенное замещение ими нормальных клеток паренхимы селезенки, приводя к недостаточному кровоснабжению и развитию инфаркта селезенки. Впоследствии некротические очаги замещаются соединительной тканью.
Накопление глюкоцереброзидов в макрофагах приводит к вторичным изменениям функций макрофагов и снижению их иммунологической активности. Одной из наиболее важных функций моноцитов и макрофагов является продукция цитокинов (ФНО, ИЛ-1 а и |3 и др.). Цитокины, выделяемые мононуклеарными фагоцитами в ответ на различные стимулы, действуют как регулирующие белки, управляющие иммунными реакциями, воспалительными процессами, метаболизмом в костях и гемопоэзом. В частности, ИЛ-1 связан с выделением коллагеназы и разрушением хряща, он потенцирует также действие других цитокинов, влияющих на костную резорбцию. С другой стороны, учитывая факт, что моноциты и макрофаги являются предшественниками остеокластов, нарушение их функции может быть связано с изменением процессов костного ремоделирования и снижением минеральной плотности костной ткани.
Прогрессирующая инфильтрация клетками Гоше костного мозга может приводить к сужению сосудов или их тромбозу, что вызывает остеонекроз [16].
В ранее проводимых исследованиях установлено, что у больных с болезнью Гоше вследствие возможного нарушения процесса активации витамина О в печени (25-гидрокси-лирование) снижена абсорбция кальция в кишечнике [17].
Поражение печени при болезни Гоше обусловлено патологическим накоплением глюкоцереброзида в печеночных синусоидах и вероятно, вызывает недостаточное кровоснабжение ткани печени с развитием ишемических очагов некроза с дальнейшим переходом в фиброз [18]. Известна роль цитокинов в формировании фиброза печени. Вероятно цитокины (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6), продуцируемые поврежденными макрофагами, вызывают повреждение гепатоци-тов и способствуют фиброгенезу.
Некоторые авторы описывают формирование портальной гипертензии при болезни Гоше. Однако механизм ее сложен. Частично она связана с инфильтрацией портальных зон печени клетками накопления.
Патогенез повреждения ЦНС при нейронопатических типах болезни Гоше недостаточно изучен. Глюкоцереброзид, возможно, оказывает токсическое действие на нейроны, вызывая их деструкцию, при этом накопления его в нейронах не происходит.
Клинические проявления болезни Гоше полиморфны, что связано с поражением различных органов и систем. Однако четкой корреляции между генотипом, величиной ферментативной активности (З-О-глюкозидазы и клиническим течением болезни Гоше до настоящего времени не установлено (табл. 1).
В настоящее время выделяют 3 типа болезни Гоше. 1-й тип характеризуется отсутствием неврологической патологии. 2-й тип - инфантильный или острый нейронопатический. 3-й тип - подострый нейронопатический. Некоторые
Таблица 1. Соотношение частых мутаций гена |3-0-глюкозида-зы с клиническими проявлениями болезни Гоше [8]
Мутация N3703 1_444Р 84дд 1УЭ2(+1)
Тип мутации Замена Замена Вставка Сплайсинговая
аминокислоты аминокислоты глицина мутация
аспарагина лейцина в 84 нуклеотиде
на серии на пролин
Ассоциация
с типом 1 1,2,3 1,3 1,3
болезни Гоше
Течение Легкое или Тяжелое Тяжелое Тяжелое
среднетяжелое
исследователи различают 2 варианта 3-го типа болезни Гоше. Тип За характеризуется поздним началом с тяжелым, быстропрогрессирующим поражением ЦНС без висцеральных проявлений. Тип 36 характеризуется ранним началом заболевания с поражением паренхиматозных органов и медленно прогрессирующим поражением ЦНС [19].
Клинические проявления 1 типа болезни Гоше разнообразны. Возраст манифестации заболевания до 60 лет. Течение 1-го типа хроническое. Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов, панцитопенией и патологией трубчатых костей скелета. Основными клиническими симптомами являются: ге-патоспленомегалия, геморрагический синдром, костные боли («костные кризы»), асептический некроз головок бедренных костей, патологические переломы [20]. У детей отмечается отставание в физическом и половом развитии. Характерна своеобразная гиперпигментация кожных покровов, в области коленных и локтевых суставов. Увеличение селезенки, обычно в 6-12 раз, является постоянным и наиболее ранним признаком болезни Гоше, при пальпации селезенка имеет плотную консистенцию. Печень увеличивается позже и меньше, чем селезенка, в среднем в 2-4 раза и также имеет плотную консистенцию.
При прогрессировании болезни Гоше может развиться портальная гипертензия, асцит и цирроз печени [21, 22].
У большинства больных появляются хронические боли в костях. При прогрессировании болезни могут наблюдаться патологические переломы, деформация головки бедренной кости, укорочение нижней конечности и нарушение походки. Характерны «костные кризы», сопровождающиеся мучительными болями в костях, гиперемией в области суставов, лихорадкой, лейкоцитозом. Продолжительность кризов составляет от 12-36 часов до 5-15 дней. У 15-40% больных они наблюдаются после перенесенной вирусной и других рекуррентных инфекций. Кризы могут быть обусловлены инфарктами в трубчатых костях (часто в дистальных отделах бедренных, проксимальных отделах большеберцовых и плечевых костей). На высоте криза отмечаются ускорение СОЭ и лейкоцитоз. Клиническая картина «костного криза» при болезни Гоше подобна картине остеомиелита.
В тяжелых случаях болезни Гоше наблюдаются разрушения тел позвонков с последующим компрессионным переломом и образованием углового горба.
У пациентов с типом 1 болезни Гоше описаны также признаки поражения почек, легких, сердца и кожи [23-25].
Впервые С^Ривса в 1921 г. опубликовал наблюдение болезни Гоше 2-го типа у ребенка 11 месяцев. Автор описал
4В
да- -аличие спленомегалии в сочетании с неврологической па- Таблица 2. Индекс степени тяжести болезни Гоше по A.Zimran [55]
тологией. C.Oberling и Р.Worinder в 1927 описали заболева- Признак Выраженность Баллы-
-ие у 4 сибсов. В головном мозге они обнаружили большое Возраст начала болезни > 50 0
ая количество вакуолизированных клеток. Термин «злокачест- 26-50 11-25 1 2
венная форма» был предложен C.De Lange в 1940 г. [26]. 6-10 3
Основные симптомы заболевания при 2-м типе возника- 1-5 4 С
ют в первые 6 месяцев жизни. Клинический симптомоком- Цитопения < 1 Без спленэктомии 0 1
_лекс включает признаки поражения нервной системы и После спленэктомии
внутренних органов. На ранних стадиях заболевания отме- Лейкопения 1 1
— чается мышечная гипотония, задержка и регресс психомо- Тромбоцитопения 1
торного развития. По мере прогрессирования болезни поя- Спленомегалия Нет 0
Го- вляются спастичность с характерной для 2-го типа болезни Легкая1 Средняя2 Тяжелая3 1 2
їм, Гоше ретракцией шеи, сгибанием конечностей, глазодвига- 3
1Ь- тельные нарушения с развитием сходящегося косоглазия, Гепатомегалия Нет 0
ом ларингоспазм и дисфагия [27]. Характерны бульбарные на- Легкая' Средняя2 1 2
и рушения с частыми аспирациями, приводящие к смерти Тяжелая3 3
больного от апноэ, аспирационной пневмонии или дис- Трансаминазы Нормальные 0
>б- функции дыхательных центров головного мозга. Тонико- Слегка повышены Значительно повышены 1
е- клонические судорожные приступы, как правило, возника- Клинические признаки ¿ 4
и- ют в поздних стадиях болезни и они резистентны к назна- патологии печени
»IX чаемой антиконвульсантной терапии. Течение заболевания Патология ЦНС 20
е- быстро прогрессирующее с летальным исходом на 2-4 го- Патология др. органов (почки, легкие, сердце) 4
е- ду жизни. Костная патология
0- Первый случай клинических проявлений, характерных Объективные Нет симптомов/признаков 0
н- для болезни Гоше 3-го типа, описан F.A.Evans в 1916 г. В Субъективные Рентген и КТ признаки Без боли 1 0
3- последующие годы подобные случаи описаны A.F.Maloney Умеренная случайная боль 2
<- и J.N.Cummings (1960 г.). Главной особенностью клиниче- Хронический болевой синдром,
в ских проявлений 3-го типа является то, что клинические Переломы не купируемый анальгетиками Патологические 3 4
признаки поражения паренхиматозных органов (спленоме- Посттравматические 1
е галия, гепатомегалия) значительно опережают неврологи- Неспособность к передвижению 2
а ческие проявления. Неврологические симптомы возника- Асептический некроз 5
е ют, как правило, в возрасте от 6 до 15 лет и позже. Харак- ’легкая - печень, селезенка пальпируется выше пупка, средняя селезенка пальпируется на уровне пупка, 3тяжелая - печень, - печень, селезенка
терным симптомом является парез мышц, иннервируемых пальпируется ниже пупка.
глазодвигательным нервом, который длительное время мо-я жет быть единственным неврологическим проявлением. ным методом, подтверждающим болезнь Гоше. В 1994 г.
Могут быть миоклонии, генерализованные тонико-клониче- первая Европейская Рабочая группа по изучению болезни
з ские судороги. Постепенно прогрессирует экстрапирамид- Гоше (Италия) установила, что биохимическим критерием
i ная ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гри- точного диагноза болезни Гоше является снижение актив-
масы, дисфагия, ларингоспазм [28, 29]. Интеллектуальные ности фермента fS-D-глюкозидазы менее 30% от нормы
нарушения варьируют от незначительных нарушений до тя- [31]. Уровень fS-D-глюкозидазы определяется в лейкоцитах
i желой деменции. Возможно развитие мозжечковых нару- (in vitro) или в культуре фибробластов (in vivo) [32, 33]. Био-
шений, а также расстройства речи и письма, поведенче- химическое определение активности fS-D-глюкозидазы про-
ские изменения, эпизоды психоза. В большинстве случаев водится с использованием субстрата - радиоактивно мече-
течение заболевания медленно прогрессирующее. Леталь- ного глюкоцереброзида или искусственного субстрата
ный исход наступает при тяжелых поражениях легких и пе- 4-метилумбеллиферил-[3-глюкопиранозида.
чени. Продолжительность жизни больных при 3 типе болез- В настоящее время диагностика болезни Гоше склады-
ни Гоше составляет в среднем 12-17 лет, но были описаны вается из ряда последовательных этапов: 1) обнаружение
случаи выживания до 30-40 лет [28]. характерных клинических признаков заболевания; 2) опре-
Определить тяжесть патологических проявлений болезни деление уровня хитотриазидазы в сыворотке; 3) измерение
Гоше можно с помощью индекса расчета степени тяжести, активности fS-D-глюкозидазы в лейкоцитах; 4) молекуляр-
предложенного Zimran. который рассчитывается с учетом но-генетический анализ (табл. 3).
возраста проявления заболевания, степени увеличения па- Хитотриазидаза - специфический фермент, синтезиру-
ренхиматозных органов, неврологических нарушений, гема- емый макрофагами. Активность хитотриазидазы опреде-
тологических показателей, тяжести поражения костей и ляется с помощью метода флуорометрической детекции
функции печени [30]. Согласно этому индексу выделяют гидролизиса 4-метилумбеллиферил-хитотриазида и по-
3 степени тяжести болезни Гоше: легкая - 0-10 баллов, вышена более чем в 100 раз от нормы у большинства
средняя - 11-25 баллов и тяжелая - > 26 баллов (табл. 2). больных [34].
До недавнего времени обнаружение клеток Гоше в пунк- У большинства больных отмечаются тромбоцитопения,
тате костного мозга, печени и селезенки было единствен- лейкопения и анемия. В исследовании, проведенном
Таблица 3. Диагностика болезни Основные симптомы Гоше [35] Биохимические маркеры, предполагающие наличие заболевания Специфические исследования, подтверждающие диагноз Определение характерных мутаций
Боли в костях
Астенический синдром
Задержка физического
и полового развития » Повышение уровня Понижение уровня
Гепатомегапия хитотриазидазы Р-й-глюкозидазы Скрининг ДНК
Спленомегалия в сыворотке крови в леикоцитах крови на частые мутации
Тромбоцитопения
Анемия
Патология костей (колбочки
Эрленмейера на рентгенограмме)
Niederau С., у 30%-50% больных с БГ уровни сывороточных аминотрансфераз повышались лишь до 2 норм, только у некоторых пациентов активность АЛТ, АСТ повышалась до
7 норм [35]. При болезни Гоше характерно повышение ан-гиотензин-конвертирующего фермента, лизоцима, кислой фосфатазы и ферритина в сыворотке крови [36, 37].
При ультразвуковом исследовании и магнитно-резонансной томографии печени и селезенки определяются очаги, как с повышенной, так и с пониженной интенсивностью сигнала. Эти очаги являются зонами ишемии и фиброза из-за повышенной инфильтрации клетками Гоше [38]. Нейрора-диологические исследования не выявляют специфичных изменений. У больных с нейронопатическими типами болезни Гоше изменения, выявляемые при электроэнцефалографии, неспецифичны.
Одним из важных диагностических методов является рентгенография трубчатых костей, которая при болезни Гоше показывает истончение надкостницы, эндостальную зубчатость, и пониженную трабекулярность костной ткани [39]. Дистальные метафизы бедра вздуваются в виде булавы или колбы, которые также известны в литературе как колбочки Эрленмейера [40]. Деформация Эрленмейера не является патогномоничным признаком болезни Гоше и может наблюдаться при ряде других заболеваний костей (кра-ниометафизарной дисплазии, остеопетрозе, и некоторых гемоглобинопатиях) [41]. У детей отмечено продольное расслоение коркового вещества и линейные костные периостальные отложения на поверхности диафизов трубчатых костей. Тяжесть поражения трубчатых костей различная -от наличия классических деформаций метафизов трубчатых костей до тяжелых патологических переломов, бчагов литической деструкции и асептических некрозов головок бедренных костей.
Развитие диагностических исследований и появление возможности измерять костную массу количественно в различных отделах скелета позволили более четко определять степень остеопении. Денситометрия является более чувствительным методом для детекции сниженной минеральной плотности костной ткани [42, 43]. Костная денситометрия при болезни Гоше актуальна как для ранней диагностики системной остеопении, так и для мониторинга эффективности лечения.
В исследованиях было установлено, что существенная часть больных имеет костную плотность на 1 или более стандартных отклонений меньше, чем возрастные и половые нормы, вследствие этого у больных с болезнью Гоше выше риск патологических переломов [44, 45].
Патоморфологическим субстратом заболевания является обнаружение специфических клеток Гоше в биоптатах костного мозга, печени, легких, лимфатических узлов, которые хорошо различаются при окраске гематоксилин-эо-зином. Клетки Гоше диаметром 70-80 мкм имеют овальную или полигональную форму. Цитоплазма этих клеток бледная, слабоэозинофильная, с характерным видом «сморщенной папирусной бумаги» [46]. Клетки обычно содержат два или несколько ядер, смещенных к периферии. При электронно-микроскопическом исследовании в лизо-сомах этих клеток определяется накапливающийся глюко-цереброзид, образующий длинные трубочки (20-40 мм).
Гистологическая картина структур нервной системы характеризуется дегенеративными изменениями в тельцах Ниссля, потерей паренхимы в глубоких слоях коры, таламусе, базальных ядрах и в мозжечке. При световой микроскопии обнаруживается небольшое количество клеток Гоше вокруг кровеносных сосудов. Ганглиоциты отечны и деформированы. Внутриклеточные отложения липидов отсутствуют в отличие от других болезней накопления. В нейронах не определяется отложение глюкоцереброзида [47].
Молекулярно-генетический анализ ДНК - точный метод диагностики болезни, а также гетерозиготных носителей мутаций в гене P-D-глюкозидазы. Выявление гетерозигот наиболее актуально для проведения пренатальной диагностики и генетического консультирования. Скрининг на наиболее частые мутации N370S, L444P, c.84-85ins G, IVS2+1G^A является наиболее доступным и распространенным методом молекулярно-генетического анализа.
Впервые в 1974 г. R.О.Brady применил в качестве терапии экстракт плацентарной p-D-глюкозидазы и отметил постепенное улучшение состояния 2 больных [48]. В последующих исследованиях было установлено, что внутривенные инфузии нативной плацентарной p-D-глюкозидазы снижали концентрацию глюкоцереброзида в печени и крови, но клиническая эффективность данной терапии была ограничена [49, 50]. Специфичное воздействие (З-Э-глюкозидазы на клетки-мишени (макрофаги) было получено после модифицирования фермента с присоединением к нему манно-зо-карбогидратных остатков, названного альглюцеразой.
N.W.Бартон et al. установил, что при парентеральном введении альглюцеразы в дозе 60 ед/кг каждые 2 недели размер печени сокращается на 15-20% в течение первых 6 месяцев лечения и более чем на 25% после 12 месяцев лечения [51]. В последующем установлено, что эффект от заместительной терапии отмечается и на более низкой дозе фермента 15-40 ед/кг с введением каждые 2 недели [52,
53]. Однако при таких дозах у больных с тяжелой костной патологией не выявлялось положительной динамики со стороны изменений костной ткани [54].
В 1994 г. фирмой Оепгуте разработан новый препарат Церезим (имиглюцераза), который является аналогом Р-О-глюкозидазы и производится с помощью ДНК-реком-бинантной технологии. Олигосахаридные цепи р-глюкоце-реброзидазы оканчиваются остатками маннозы, которые специфически распознаются карбогидратными рецепторами на макрофагах.
Согласно имеющимся к настоящему времени данным у 10-15% больных, получавших ферментную терапию после
|ет- 3-12 месяцев от начала терапии выявляются антитела IgG
гах к вводимому ферменту [55]. У 50% больных с наличием ан-
ко- тител к ферменту отмечались реакции гиперчувствитель-
эо- ности в виде умеренного зуда, жжения, отека. При этом тень- рапевтический эффект от проводимой терапии не изме-
ок нялся. Развитие анафилактического шока после введения
°м фермента описано у нескольких больных. В 2-5% случаев
'о- на фоне проводимой терапии отмечалась непереносимость
м. препарата, в связи с чем заместительная терапия была
>о- прекращена. В мире в настоящее время ферментозамести-
ю- тельную терапию получают более 5000 человек.
Плацентарный фермент альглюцераза и рекомбинант-а- ный фермент имиглюцераза (препараты Цередаза и Цере-
ах зим) одинаково эффективны для лечения изменений в па-
У- ренхиматозных органах [56]. Оба препарата не эффективны
в лечении неврологических проявлений при 2 и 3 типах бо-J6 лезни Гоше, так как не проникают через гематоэнцефали-
Р- ческий барьер. Однако в последнее время в литературе
т- встречаются отдаленные результаты лечения 3-го типа бо-
IX лезни Гоше. Опыт применения ферментной заместительной
терапии 3-го нейронопатического типа болезни Гоше, про-'Д веденного у 21 больных с 3 типом описан G.AItarescu [56]. В
й этом исследовании дозы фермента подбирались индивиду-
'т ально и составляли от 60 до 240 ед/кг веса каждые 2 неде-
>- ли в течение 2-8 лет. При применении данных доз фермен-
та у всех больных отмечалось уменьшение размеров пече-ни и селезенки, улучшилась структура костной ткани. Гла-I- зодвигательные нарушения стабилизировались у 19 боль-
ных, ухудшились у 1 больного, улучшение со сторону глазо-
двигательного нерва отмечалось у 1 больного. Когнитивные функции не изменялись или улучшились у 13 пациентов, у
8 больных - ухудшились, у 3 больных на основании данных 5 магнитно-резонансной томографии головного мозга и элек-
троэнцефалографического исследования наблюдалось > прогрессирование миоклонической энцефалопатии.
В гепатологическом отделении НЦЗД РАМН наблюдает-| ся 58 детей с различными типами болезни Гоше. Из них
34 мальчика, 24 - девочки. Большинство (49 больных из 58) с 1 типом заболевания, со 2 типом - 3 больных и 6 больных - с 3 типом заболевания.
Энзимозаместительная терапия проводится 14 детям с 1 типом болезни Гоше в дозе от 15 до 30 ед/кг массы тела 1 раз в 14 дней. Было установлено, что заместительная терапия уже в первые 3 месяца улучшает состояние больных. При наблюдении за пациентами в течение 9 месяцев было выявлено, что применение Церезима за этот период времени приводит к повышению уровня гемоглобина на
30-40%, уменьшению размеров печени на 58%, уменьшению размеров селезенки на 19%, снижению тромбоцитопе-нии на 25%. При исследовании маркерного фермента хито-триазидазы, уровень которого увеличен при этом заболевании в 100 и более раз, активность хитотриазидазы снижается на фоне лечения на 82%. Кроме того, на фоне терапии отмечено значительное улучшение показателей физического развития, снижение количества интеркуррентных заболеваний, характерных для течения болезней накопления. У детей, получавших заместительную терапию, отсутствовали «костные кризы».
Таким образом в России впервые появилась возможность оценить заместительную терапию на примере 14 больных. До этого были единичные пациенты, получающие патогенетическое лечение бессистемно, хотя в любом случае с положительным эффектом. Имеющийся опыт показал, что энзимозаместительная терапия в настоящее время является безальтернативным методом лечения.
Несмотря на то, что изучению болезни Гоше в настоящий момент посвящено много научных работ, остается ряд неясных вопросов патогенеза, особенностей течения болезни на фоне симптоматического и патогенетического лечения. Особенно большую актуальность имеет ранняя диагностика этого заболевания, так как раннее назначение ферментной заместительной терапии определяет благоприятный прогноз заболевания и качество жизни детей с болезнью Гоше.
Литература
1. Meikle P.J., Hopwood J.J., Clague А.Е., Carey W.F. Prevalence of lysosomal storage disorders. J AMA 1999: 281: 249-54.
2. Knudson A.G., Kaplan W.D. Genetics of the sphingolipidoses. In: Aronson SM, Volk BW, eds. Cerebral Sphingolipidoses. NY: Academic Press, 1962: 395-412.
3. Matoth Y., Chazan S., Cnaan A., et al. Frequency of carriers of chronic (type 1) Gaucher disease in Ashkenazi Jews. Am J Med Genet 1987: 27: 561-5.
4. Kolodny E.H., Llllman M.D., Mankin H.J., et al. Phenotypic manifestations of Gaucher disease: clinical features In 48 biochemically verified type 1 patients and comments on type 2 patients. Prog Clin Biol Res 1982; 95: 33-65.
5. Zimran A., Gelbart Т., Beutler E. Linkage of the Pvull polymorphism with the common Jewish mutation for Gaucher disease. Am J Hum Genet 1990; 46: 902-5.
6. Erlkson A. Neuronopathlc forms of Gaucher’s disease. Presented at the First Workshop of European Working Group on Gaucher’s Disease, Trieste, Italy, October 13-16,1994.
7. Ginns E.L., Choudary P.V., Martin B.M., et al. Isolation of cDNA clones for human beta-glucocerebrosldase using the Iambda-gt11 expression. Blochem Blophys Res Commun 1984; 123: 574-80.
8. Grabowski G.A., Horowitz M. Gaucher’s disease: molecular, genetic, and enzy-mologlcal aspects. Balllleres Clin Haematol 1997; (10): 635-56.
9. Beutler E., Gelbart Т., Kuhl W., et al. Mutations In Jewish patients with Gaucher disease. Blood 1992; 79: 1662-6.
10. Eto Y., Ida H. Clinical and molecular characteristics of Japanese Gaucher disease. IMeurochem Res 1999; 24: 207-11.
11. Amaral 0., Lacerda L., Santos R., et al. Type 1 Gaucher disease: Molecular, biochemical, and clinical characterization of patients from northern Portugal. Blochem Med Metab Biol 1993; 49: 97-107.
12. Erikson A. Gaucher disease—Norrbottnian type (III). Neuropaedlatric and neuro-biological aspects of clinical patterns and treatment. Acta Paedlatr Scand Suppl 1986; 326: 1-42.
13. Торубарова H.A., Басистова A.A., Кошель И.В. и др. Болезнь Гоше у детей: проблемы и перспективы. Гематология и трансфузиология 1997; 42(3): 32-7.
14. Brady R.O., Kanter J.N.. Shapiro D. Metabolism of glucocerebrosides, II: evidence of enzymatic deficiency in Gaucher’s disease. Biochem Biophys Res Commun 1965; 18: 221-5.
15. Barranger J.A., Ginns E.L. Glucosylceramide lipidoses: Gaucher disease. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metaholic Basis of Inherited Disease. 6th ed. NY: McGraw-Hill, 1989; 1677-98.
16. Pastores G., Einhorn T.A. Skeletal complications of Gaucher disease: pathophysiology, evaluation and treatment. Semin Hematol 1995; 32(Suppl 1): 20-7.
17.Stowens D.W., Teitelbaum S.L., Kahn A.J., et al. Skeletal complications of Gaucher disease. Medicine (Baltimore), 1985; 64: 310-22.
18. James S.P., Strohmeyer F.W., Chang C., Barranger J.A. Liver abnormalities in patients with Gaucher’s disease. Gastroenterology 1981; 80:126-31.
19. Barton N.W. Neurologic aspects of Gaucher’s disease. Gaucher’s Clin Perspect 1995; 3: 9-16.
20. Yosipovitch Z., Katz K. Bone crisis in Gaucher disease - An update. Isr J Med Sei 1990; 26: 593-5.
21. Cano Ruiz A., Martin Scapa A., Monescillo Francia A., Moreno Caparros A. Gaucher’s disease type I: an infrequent cause of portal hypertension. An Med Interna 1998; 15(9): 483-4.
22. Ida H., Rennert O.M., Ito Т., et al. Clinical and genetic studies of five fatal cases of Japanese Gaucher disease type 1. Acta Paediatr Jpn 1996; 38: 233-6.
23. Schneider E.L., Epstein C.J., Kaback M.J., et al. Severe pulmonary involvement In adult Gaucher’s disease: report of three cases and review of the literature. Am J Med 1977; 63: 475-80.
24. Amaral 0., Lacerda L., Marcao A., et al. Homozygosity for two mild glucocere-brosidase mutations of probable Iberian origin, Clin Genet 1999; 56:100-2,
25. Goldblatt, Beighton P. Cutaneous manifestations of Gaucher disease. Br J Dermatol 1984; (11): 331-4.
26. Темин П.A., Казанцева Л.3. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2001; 179-83.
27. Cinradi N.G., Kyllerman М., Mansson J.L., et al. Late infantile Gaucher disease in a child with myoclonus and bulbar signs: Neuropathological and neurochemical findings. Acta Neuropathol 1991; 82:152-7.
28. Ericson A., Karlberg J., Skodman A.L., et al: Gaucher’s disease type 3: Intellectual profile. Pediatr Neurol 1987; 3: 87-9.
29. Erikson A. Gaucher disease-Norrbottnian type (III). Neuropaediatrlc and neuro-blologlcal aspects of clinical patterns and treatment. Acta Paediatr Scand Suppl, 1986; 326: 1-42
30. Zimran A.. Sorge I., Gross E., et al. Prediction of severity of Gaucher’s disease by identification of mutations at DNA level. Lancet 1989; 2: 349-52.
31. Erikson A. Neuronopathic forms of Gaucher’s disease. Presented at the First
Workshop of European Working Group on Gaucher’s Disease, Trieste, Italy, October 13-16, 1994. *
32. Losman M.J. Beta-glucosldase activity as a diagnostic index of Gaucher’s disease. S Afr Med J 1974; 48:1150-2.
33. Esplin J.A. Diagnosis of Gaucher disease, The Hematologic Impact of Gaucher Disease. Pawling, NY, Caduceus Medical, 1993.
34. Hollak C.E.M., van Weely S,, van Oers M.N.J., et al: Marked elevation of plasma chitotriasidase activity: A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest 1994; 93: 1288-92.
35. Niederau C., Haussinger D. Gaucher's disease: a review for the internist and hepatologist, Hepatogastroenterology 2000; 47(34): 984-97.
36. Morlmoto S., Yamamoto Y., O’Brien J.S., Kishimoto Y. Distribution of saposin proteins (sphingolipid activator proteins) in lysosomal storage and other disease. Proc Natl Acad Sci USA, 1990; 87: 3493-7.
37. Choy F.Y.M. Gaucher disease: comparative study of acid phosphatase and glu-cocerebrosldase in normal and type 1 Gaucher tissues. Am J Med Genet 1985; 21: 519-28.
38. Glass R.B., Poznanski A.K., Young S., Urban M.A. Gaucher disease of the liver: CT appearance. Pediatr Radiol 1987; 17(5): 417-8.
39. Rosenthal D.I., Barton N.W., McKusIck K.A., et al. Quantitative imaging of Gaucher disease. Radiology 1989; 185: 841-5.
40. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов. М.. Медицина, 1964; 502-5,
41. Esplin J.A. Diagnosis of Gaucher disease, The Hematologic Impact of Gaucher Disease. Pawling, NY, Caduceus Medical, 1993.
42. Дедов И.И., Чернова Т.О., Григорян О.Л., Игнатков В.Я. Костная денситометрия в диагностике и мониторинге остеопатий. Остеопороз и остеопатии 2000; (3): 16-9.
43. Риггз Б.Л., Мелтон Л.Д. Остеопороз этиология, диагностика, лечение. Бином. Невский диалект. Пер. с англ. 2000; 135-50.
44. Pastores G., Wallenstein S., Desnick R.J., Luckey M.M. Bone density in type 1 Gaucher disease. J Bone Min Res 1996; 11:1801-7.
45. Pastores G., Einhorn T.A. Skeletal complications of Gaucher disease: pathophysiology, evaluation and treatment. Semin hematol 1995; 32(Suppl 1): 20-7.
46. Barranger J.A., Ginns E.L. Glucosylceramide lipidoses: Gaucher disease. In: C.R.Scriver, A.L.Beaudet, W.S.SIy, D.Valle, eds. The Metaholic Basis of Inherited Disease. 6th ed. NY: McGraw-Hill, 1989; 1677-98.
47. Cinradi N.G., Kyllerman М., Mansson J.L., et al. Late infantile Gaucher disease in a child with myoclonus and bulbar signs: Neuropathological and neurochemical findings. Acta Neuropathol 1991; 82:152-7.
48. Barton N.W., Furbish, F.S., Murray G.J.. Garfield М.. Brady R.O. Therapeutic response to Intravenous Infusions of glucocerebrosidase in a patient with Gaucher disease. Proc Nat Acad Sci 1990; 87:1913-6.
49. Brady R.O. Enzyme replacement In the sphingolipidoses. In: J.A.Barrander, R.O.Brady, eds. The Molecular Basis of Lysosomal Storage Disorders. Orlando, Fla: Academic Press, 1984; 461-78.
50. Kolodny E.H., Ullman M.D., Mankln H.J., et al. Phenotypic manifestations of Gaucher disease: clinical features in 48 biochemically verified type 1 patients and comments on type 2 patients. Prog Clin Biol Res 1982; 95: 33-65.
51. Barton N.W., Brady R.O., Dambrosia J.M., et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency: macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher’s disease. N Engl J Med 1991; 324: 1464-70.
52. Figueroa M.L., Rosenbloom B.E., Kay A.C., et al. A less costly regimen of alglucerase to treat Gaucher’s disease. New Eng J Med 1992; 327' 1632-6.
53. Hollak C.E.M., Aerts J.M.F.G., Van Weely S., et al. Enzyme supplementation therapy for type 1 Gaucher disease: efficacy of very low dose alglucerase in 12 patients. Blood 1993; 82: 33A.
54. Rosenthal D.I., Doppelt S.H., Man kin H.J., et al. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease: sceletal responses to macrophage-targeted glucicerebrosl-dase. Pediatrics 1995; 96: 629-37.
55. Zimran A., Sorge I,, Gross E, et al. Prediction of severity of Gaucher’s disease by identification of mutations at DNA level. Lancet 1989; 2: 349-52.
56. Altarescu G., Hill S., Wlggs E., et al. The efficacy of enzyme replacement therapy in patients with chronic neuronopathic Gaucher’s disease. J Pediatrics 2001; 138(4): 539-47.
a
