CC BY
3© Коллектив авторов, 2013
Болезнь Бехчета: клинико-демографические ассоциации
З.С. АЛЕКБЕРОВА, Ф.И. ИЗМАЙЛОВА, М.Т. КУДАЕВ
НИИ ревматологии РАМН, Москва; Дагестанская государственная медицинская академия, Махачкала
Behcet's disease: Clinical and demographic associations
Z.S. ALEKBEROVA, F.I. IZMAILOVA, M.T. KUDAEV
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; Dagestan State Medical Academy, Mahachkala
Резюме
Цель исследования. Сравнительное изучение клинических проявлений, половых и HLA-B51-ассоциаций у больных болезнью Бехчета (ББ) в двух этнических группах.
Материалы и методы. Обследовали 143 больных с достоверным диагнозом ББ, которых распределили на 2 группы: в 1-ю группу объединили 85 пациентов — жителей Дагестана (мультиэтническая когорта), 63 мужчин и 22 женщины, средний возраст 29±7,4 года; 2-я группа состояла из 58 русских мужчин и женщин, средний возраст 33±11,7 года. Результаты. В сравниваемых группах с одинаковой частотой встречались 2 больших критерия ББ — афтозный стоматит и язвы наружных половых органов. У дагестанской популяции с ББ достоверно чаще, чем у русских, диагностировались панувеит и ангиит сетчатки. Из «малых» критериев ББ частота развития тромбозов глубоких вен нижних конечностей у дагестанцев составила 23% против 3% у русских. Тромбозы артериальных сосудов и аневризмы легочной артерии стали причиной летальных исходов у 4 из 5 мужчин дагестанского происхождения в возрасте 19—23 лет. HLA-B51 (маркер ББ) выявлен у жителей Дагестана: у 70% мужчин и у 40% женщин с ББ.
Заключение. ББ у пациентов мужского пола протекает тяжелее, характеризуется в молодом возрасте тяжелой патологией глаз и системностью процесса. Половые и генетические аспекты нуждаются в дальнейших сравнительных исследованиях на больших этнических когортах у больных других происхождений.
Ключевые слова: болезнь Бехчета, этническая принадлежность, демографические показатели, клинический полиморфизм, HLA-B51.
Aim. To comparatively study the clinical manifestations, sexual and HLA-B51 associations in patients with Behget's disease (BD) in two ethnic groups.
Subjects and methods. The authors examined 143 patients with the valid diagnosis of BD who were divided into 2 groups: 1) 85 patients, the dwellers of Dagestan (a multiethnic cohort), 63 men and 22 women (mean age 29±7.4 years); 2) 58 Russian men and women (mean age 33±11.7 years).
Results. Two major criteria for BD, such as aphthous stomatitis and external genital ulcers, were found with the same frequency. Panuveitis and angiitis of the retina were diagnosed more frequently in the Dagestani population with BD than in the Russians. Out of the minor criteria for BD, the incidence of lower limb deep venous thrombosis was 23% for the Dagestanis versus 3% for the Russians. Arterial thromboses and pulmonary artery aneurysms became causes of death in 4 in 5 men aged 19-23 years from their Dagestani ancestry. HLA B51 (B marker) was found in the dwellers of Dagestan: in 70% of the men and 40% of the women who had BD.
Conclusion. BD runs a more severe course in male patients and is characterized by severe eye diseases and the systematic pattern of the process at young age. Gender-specific and genetic aspects call for further comparative investigations on large ethnic patient cohorts of other ancestries.
Key words: Behget's disease, ethnicity, demographic indicators, clinical polymorphism, HLA-B51.
АС — ангиит сетчатки ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
АфС — афтозный стоматит ЦНС — центральная нервная система
ББ — болезнь Бехчета
Болезнь Бехчета (ББ) — системный васкулит неизвестной этиологии, характеризующийся рецидивами язвенного процесса в полости рта и на наружных половых органах, поражением глаз, сосудов, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), центральной нервной системы (ЦНС) и других органов. Это заболевание с непредсказуемыми обострениями и ремиссиями имеет уникальную географическую распространенность [1].
Сведения об авторах:
Измаилова Фатима Исмаиловна — врач-ревматолог ООО «Целитель»
Кудаев Магомед Тагирович — д.м.н., доц., зав. каф. ФПК и ППС Дагестанской государственной медицинской академии
Заболевание известно со времен Гиппократа [2], но именно в последние 20 лет прослеживается глобальное повышение научного интереса к ББ [3].
Эндемичными для ББ являются страны, расположенные вдоль восточного побережья Средиземного моря, и регионы центральной и восточной Азии. Распространенность ББ различается не только в разных странах, но и в различных этнических популяциях, проживающих в одной и той же стране. Так, если в северо-восточной части
Контактная информация:
Алекберова Земфира Садуллаевна — д.м.н., проф., в.н.с. лаб. системных ревматических заболеваний ФГБУ НИИР РАМН; тел.: +7(499)614-4452; e-mail: zalekberova@inbox.ru
Турции на 100 000 населения приходится 370 больных ББ, то в восточно-европейской части страны этот показатель равен 80.
По данным Ch. Zouboulis и соавт. [4], у турок, живущих в Германии, риск развития заболевания намного ниже, чем у той же группы людей, проживающих в Турции. Сходная ситуация отмечена Т. Hirohata и соавт. [5]: ББ практически не встречается у японцев, эмигрировавших на Гавайи или в континентальные страны США, тогда как в самой Японии частота развития заболевания достаточно высокая. Эти сведения дали основание предполагать, что существует ассоциация между генетическими и внешнес-редовыми факторами ББ.
Согласно недавним исследованиям K. Calamia и соавт. [6], частота развития ББ в США составляет 0,38 на 100 000 населения, что сопоставимо с таковой в западных популяциях (5,2 на 100 000 населения), но ниже, чем в странах, расположенных по ходу Шелкового пути (см. рисунок).
Интересные данные имеются в отношении ББ в Иране, расположение которого приходится на середину Шелкового пути. Так, F. Davatchi и соавт. приводят сведения о ББ в трех основных расах этой страны: европеоидной (75,4% населения), монголоидной и среди семитов. Число больных с ББ составило 25,1, 52,8 и 22,1% соответственно указанным этническим группам [7].
Чтобы подтвердить различную экспрессию клинического фенотипа в разных этнических группах при ББ, авторы из Лондона проанализировали базу данных Medline и Embase, связанных с эпидемиологией ББ за период с 1996 г. по март 2005 г. Оказалось, что только четыре исследования были популяционного характера, из них два выполнены в Турции. Семь работ носили сравнительный характер на непопуляционной базе. В своем большинстве источники литературы касались описания отдельных случаев ББ. Число так называемых перекрестных исследований оказалось недостаточным для сравнения различий по фенотипу ББ в разных популяциях. Авторы сделали вывод о необходимости проведения перекрестных исследований
на популяционной базе или случай—контроль, используя стандартные критерии и четкую этническую дефиницию для подтверждения этой гипотезы [8].
Интерес к проблеме этноса не ослабевает и сегодня, о чем свидетельствует серия публикации последних лет. При сравнении двух когорт больных ББ из США и Японии установлено, что распространенность больших и малых основных критериев заболевания существенно различается. Показано, что язвы половых органов достоверно чаще выявляются у американцев (в 73% против 54% у больных японской популяции), а легочные проявления, поражение глаз и эпидидимит, напротив, чаще диагностировались в Японии [9].
В 2010 г. на 14-й международной конференции по ББ в Лондоне английский археолог Т. Greeves среди регионов, через которые проходил Великий шелковый путь, назвал Кавказ и, в частности, город Дербент и селение Куба-чи. Рисунок, иллюстрирующий Великий шелковый путь, подтверждает, что последний пересекал прикаспийскую низменность, Южный и Северный Кавказ.
При анализе демографических показателей у наблюдаемых нами 338 больных ББ оказалось, что из них 85 были жителями Дагестана, население которого отличается этническим многообразием. Выше приведенные данные стали основанием для изучения клинического полиморфизма, полового и распределения Н!ЬА-В51 у больных ББ в двух этнических группах.
Материалы и методы
В исследование включили 143 больных с диагнозом ББ, полностью отвечающих диагностическим японским (1987 г.) и международным (JSBD) критериям заболевания [10].
Больные были разделены на 2 группы: в 1-ю вошли 85 пациентов — жителей Дагестана (мультиэтническая когорта) из них 63 мужчины, 22 женщины, средний возраст которых составил 29±7,4 года. Во 2-ю группу включили 58 русских пациентов, не проживающих на территории Дагестана, средний возраст которых был 33+11,7 года.
Карта Великого шелкового пути (из журнала «Наука и жизнь» 1999; 9. Доступно на http://www.nkj.ru/archive/ агйс!е§/9730/).
Средняя длительность заболевания в 1-й группе составила 8,7 года, во 2-й— 11,9 года.
Результаты
Распространенность больших критериев ББ у больных в обследуемых группах представлена в табл. 1. В сравниваемых группах с одинаковой частотой встречались 2 больших критерия ББ — афтозный стоматит (АфС) и язвы половых органов. У дагестанцев с ББ достоверно чаще, чем у русских, диагностировались панувеит и ангиит сетчатки (АС). В то же время тест патергии был положительным у 55% русских с ББ против 30% среди дагестанцев (£=0,00).
Различия по распространенности малых признаков ББ в двух группах иллюстрирует табл. 2. Поражение сосудов у больных 1-й группы диагностировалось достоверно чаще, чем во 2-й. Число больных с тромбозами глубоких вен нижних конечностей у дагестанской популяции составило 23% против 3% у русских.
Тромбозы артериальных сосудов наблюдались тоже чаще (недостоверно) у больных из Дагестана. Вариант ББ именуемый как «васкуло-Бехчет» нередко определяет прогноз заболевания. Тромбозы артериального русла и аневризмы легочной артерии стали причиной летального исхода у 4 из 5 молодых мужчин дагестанского происхож-
дения в возрасте от 19 до 23 лет. Точные показатели летальности при ББ неизвестны, поскольку больные госпитализируются часто экстренно в разные стационары в зависимости от преобладающей клинической картины заболевания (перфорация кишечника, тромбозы).
Поражение ЦНС в сравниваемых группах встречалось одинаково часто.
Орхит чаще (но недостоверно) развивался у пациентов из дагестанской когорты.
Тенденция к более высокой частоте ББ среди мужчин в регионах Средиземноморья и Иране хорошо известна. В табл. 3 представлен ряд клинических проявлений ББ в зависимости от пола и этнической принадлежности больных.
По частоте выявления рецидивирующего АфС как облигатного признака заболевания сравниваемые группы не различались.
Язвы половых органов и АС с высокой степенью достоверности встречались чаще у мужчин дагестанской популяции (р=0,01 и р=0,00 соответственно). Число больных с акнеподобной сыпью среди русских мужчин составило 28% против 7% у женщин ^=0,03). Других достоверных различий по сравниваемым группам не выявлено.
В 1982 г. японские ученые обнаружили тесную ассоциацию между лейкоцитарным антигеном HLA-B51 и ББ
Таблица 1. Частота выявления больших критериев ББ у больных в сравниваемых группах
Большие критерии ББ 1-я группа (жители Дагестана; п=85) 2-я группа (русские; п=58)
абс. % абс. % р
Рецидивирующий АфС 82 96 58 100 н/д
Язвы половых органов 67 78 49 84 н/д
Поражение глаз:
увеит 45 53 21 36 0,04
передний увеит 20 24 12 21 н/д
задний увеит 26 47 17 29 н/д
панувеит 24 29 9 16 0,02
АС 29 34 10 17 0,02
Кожные проявления:
акнеподобная сыпь 17 21 10 18 н/д
псевдопустулы 37 45 33 60 н/д
узловатая эритема 40 48 31 53 н/д
тест патергии (+) 25 30 30 55 0,00
Примечание. Здесь и в табл. 2—4 н/д — недостоверно.
Таблица 2. Частота выявления малых критериев ББ у больных в сравниваемых группах
Малые критерии ББ 1-я группа (жители Дагестана; п=85) 2-я группа (русские; п=58) р
абс. % абс. %
Поражение суставов: 60 71 44 76 н/д
артралгии 53 62 30 52 н/д
артрит 44 53 32 55 н/д
Поражение ЖКТ 19 22 21 36 н/д
Поражение сосудов:
венозное русло 27 32 11 19 0,04
глубокие вены нижних конечностей 19 23 2 3 0,00
поверхностные вены 16 19 10 17 н/д
артериальное русло 4 7 1 2 н/д
Поражение ЦНС: 8 10 9 16 н/д
Орхит/эпидидимит 16 21 5 10 н/д
Таблица 3. Частота выявления критериев ББ в зависимости от пола больных в исследуемых группах
1-я группа (жители Дагестана; п=85) 2-я группа (русские; п=58)
Критерии ББ м ж Р м ж Р
63 % 22 % 29 % 29 %
Язвы половых органов 54 86 13 59 0,01 26 90 23 79 н/д
Поражение глаз:
передний увеит 17 27 3 14 н/д 8 28 4 14 н/д
панувеит 20 32 4 18 н/д 4 14 5 17 н/д
АС 27 43 2 9 0,00 7 24 3 10 н/д
Кожные проявления: 52 83 12 55 0,01 27 93 24 83 н/д
акнеподобная сыпь 2 24 3 14 н/д 8 28 2 7 0,03
псевдопустулы 31 52 6 27 0,04 19 70 14 50 н/д
узловатая эритема 31 50 9 41 н/д 13 45 18 62 н/д
тест патергии (+) 20 33 5 23 н/д 17 63 13 46 н/д
[11]. Позже этот факт был подтвержден в серии других исследований, поэтому его рассматривают как универсальный маркер заболевания.
Результаты изучения Н!ЬЛ-В51 у больных ББ дагестанского происхождения представлены в табл. 4. Н!ЬЛ-В5(51) выявлен у дагестанцев в 70% у мужчин и только в 40% случаев у женщин. В когорте русских с ББ и у мужчин, и у женщин позитивность по Н1А-В5(51) ниже — 58 и 33% соответственно. Согласно данным табл. 4 язвы половых органов, панувеит и АС, а также узловатая эритема ассоциировались с позитивностью по Н!ЬЛ-В51 (р=0,01; р=0,02 и р=0,04 соответственно). По другим критериям ББ (поражение суставов, ЖКТ, ЦНС, сосудов) связь с НЬЛ-В51 не прослеживается.
Обсуждение
Сравнительные исследования при ББ остаются важными для регистрации типа и тяжести органных повреждений у больных в разных географических зонах [12]. Клинический полиморфизм может зависеть и от этнической принадлежности пациентов с ББ. Исследователи из Бразилии показали, что частота выявления признаков ББ в их популяции сходна с таковой в странах Средиземноморья [13].
Артрит и узловатая эритема чаще наблюдались у женщин, а папулопустулезные высыпания — у мужчин. В отличие от других параметров частота тяжелых проявлений ББ у мужчин и женщин была сходной.
Наши данные по сравнительному изучению заболевания в двух этнических когортах показали, что среди дагестанцев мужчины страдали ББ чаще, чем женщины — 2,9:1 против 1:1 у женщин. Сходная закономерность наблюдается в Турции и Иране [14, 15]. В то же время распределение по половому признаку среди русских было одинаковым (1:1); эти данные сопоставимы с таковыми в Корее — 0,6:1 [16].
Замечено, что тяжесть ББ зависит от этнической принадлежности пациента. У мужчин дагестанского происхождения заболевание протекает тяжелее, чем у женщин, особенно это касается поражения глаз и некоторых проявлений ББ, таких как легочные аневризмы и тромбоз крупных сосудов.
Связь между клинической картиной ББ и Н!ЬЛ-В51 остается предметом интенсивного изучения. Недавно
Таблица 4. Частота выявления ^А-В5(51) у дагестанцев с ББ (п=85)
Критерии ББ В5(51) +, % + - В5(51) + -, % Р
Рецидивирующий АфС 96 4 96 4 н/д
Язвы половых органов 87 13 61 39 0,01
Поражение глаз:
передний увеит 29 71 17 83 н/д
задний увеит 46 54 35 65 н/д
панувеит 37 63 22 78 0,02
АС 56 44 26 74 0,02
Кожные проявления: 81 19 48 52 н/д
акнеподобная сыпь 27 73 9 91 н/д
псевдопустулы 41 41 33 60 н/д
узловатая эритема 56 44 30 70 0,04
тест патергии (+) 33 67 27 73 н/д
был проведен анализ 72 исследований в репрезентативных 74 популяциях с ББ. Как и в наших наблюдениях, авторами замечена ассоциация HLA-B51 с язвами половых органов, поражением глаз и кожи у мужчин. Вместе с тем ряд тяжелых проявлений, среди которых тромбоз крупных сосудов, не зависел от позитивности по ^Л-В51 [17].
В пользу генетической природы ББ, кроме, НЬЛ-В51, приводят случаи семейной агрегации ББ [18]. В нашем наблюдении частота повторных случаев заболевания в дагестанских семьях составила 20%, в русских — 3%. В Иране этот показатель равен 15,5%, в Турции колеблется от 8 до 34% в зависимости от региона страны. В Японии частота случаев семейной агрегации составляет 2—3% [19], что сопоставимо с числом случаев семейной агрегации у русских.
Заключение
Следует еще раз подчеркнуть, что ББ у пациентов мужского пола протекает тяжелее, проявляется в более молодом возрасте тяжелой глазной патологией (вплоть до слепоты) и системностью процесса.
Проблема этноса сохраняет свою актуальность и многие вопросы, включая половые и генетические, нуждаются в дальнейших сравнительных исследованиях при ББ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Seyachi E, Melikoglu M, Yazici H. Clinical features and diagnosis of Behcet's sindrome. Intern J Advanc Rheumatol 2007; 5 (1): 8—13.
2. Feigenbaum A. Discription of Behcet's syndrome in the Hippocratic third book of endemic disease. Br J Ophthalmol 1956; 40: 355—357.
3. Yazici H, Fresco I., Stuebiger N. Behcet syndrome, relapsing polyhondritis and eye involvement in rheumatic disease. EULAR Compendium 2011: 357—364.
4. Zouboulis Ch., Kotler J., Djawani D. et al. Epidemiological fealures of Adamantiades Behcet's disease in Germany and Europe. Jonsei Med J 1997; 38: 411—422.
5. Hirohata T., Kuratsune M., Nomura A. et al. Prevalence of Behcet's syndrome in Hawaii with particular reference to the comparison of the Japanise in Hawaii and Japan. Hawaii Med J 1957; 34: 244—246.
6. Calamia K, Wilson F., Ycen M. et al. Epidemiology and clinical characteristics of Behcet's Disease un the us: population Based study Arthr Rheum 2009; 01 (5): 600—604.
7. Davatchi F., Shahram F., Chams C. et al. Epidemiology of Behcet's disease in Iran. In 8 th International congress on Behcet's disease. Reggio Emilia 1998; 96 abst 3.
8. Lewis K, Graham E., Stanford M. Systematic review of ethnic variation in the phenotype of Behcet's disease. Clin Exp Rheum 2009; 27 (suppl 2): S48—51.
9. Kobayashi T., Kishimoto M., Swearingen C. et al. The difference of concordance rates between two major criteria of Behcet's syndrome in the United States and Japan. Ann Rheum Dis 2011; 70 (suppl 3): 160.
10. Ohno S., OhguchiM., Hirose S. et al. Close association of HLA BW 51 with Behcet's disease. Arch Ophtalmol 1982; 100: 1455—1458.
11. International Study group for Behcet's disease: Criteria for Behcet's. Lancet 1990; 335: 1078—1080.
12. Hatemi G., Seyahi E., Fresco J., Hamuryudan V. Behcet's syndrome: a critical digest of the recent literature. Clin Exper Rheumatol 2012; 30 (suppl 72): S80—89.
13. Oliveira A.C., Buosi A.L., Dutra L.A et al. Behcet's disease: clinical features and management in Brazilian tertiary hospital. J Clin Rheumatol 2011; 17: 416—420.
14. Shahram F., Chams C., Davatchi F. et al. Behcet's disease, analysis of 1242 patients. 8th Intern Congress on Behcet's disease. Reggio Emilia. 1998; 103 abst 9.
15. Hamuryudan V., Hatemi G., Sut N. et al. Frequent oral ulceration during early Resease may predict a severe disease course in males with Behcet's syndrome Clin Exper Rheumatol 2012; 30 (suppl 72): S32—34.
16. Lee S, Bang D, Lee E.-S. et al. Behcet's disease. Springer 2001: 12—13.
17. Maldini C, Lavalley M.P., Cheminant M. et al. Relationships of HLA B51 or B5 genotype with Behcet's disease Clinical characteristics: Systemic review and meta analyses of observavational studies. Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 887—900.
18. Gul A., Jnanc M, Ocul L. et al. Familial aggregation on Behcet's disease in Turkey Ann Rheum Dis 2000; 59: 622—625.
19. Ydeguchi H., Suda A., Takeno M. et al. Characteristics of vascular involvement in Behcet's disease in Japan: a retrospective cohort study. Clin Exp. Rheum 2011; 29 (suppl 67): S47—53.
nocTynnna 29.11.2012
