CC BY
104
УДК 616.3:616-006
© 2011: А.П. Козлов, ФНИ «XXI Век»
роль опухолей в эволюции многоклеточных организмов
А.П. Козлов
Биомедицинский центр и Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия Эл. почта: [email protected] Статья получена редакцией 29.07.2011, принята к печати 08.09.2011
Экспрессия эволюционно новых генов в опухолях может приводить к возникновению новых типов клеток, которые наследуются в поколениях организмов с помощью эпигенетических механизмов, аналогичных имеющим место в наследовании пред-существующих типов клеток. на определенных стадиях эволюции такие явления могли достаточно часто происходить в популяциях организмов с генетически или эпигенетически предетерминированными опухолями. таким образом, популяции организмов-опухоленосителей можно рассматривать как переходные формы между видами организмов, стоящих на различных ступенях прогрессивной эволюции.
Ключевые слова: опухоли, эволюция, клеточная дифференцировка, новые гены.
THE ROLE OF TuMORS IN EvOLuTION
of multicellular organisms
A.P. Kozlov
Biomedical Center and Saint-Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia E-mail: [email protected]
The ability of tumor cells to differentiate and loose malignancy in combination with their ability to express genes that are not expressed in normal tissues may result in the emergence of new cell types in evolution. Tumors may play an evolutionary role by providing space and resources for the expression of newly evolving genes. Genetically or epigenetically predetermined tumors at the early stages of progression, benign tumors, and some tumor-like processes in invertebrates and plants, all of which are modes of excess cell growth, which provide evolving multicellular organisms with extra cell masses, are considered as potentially evolutionarily meaningful. Malignant tumors at the late stages of progression, however, are not. We suggest that tumors could be a sort of proving ground (or reservoir) for the expression of newly evolving genes that originate in the course of genome evolution in the DNA of germ cells (i.e., not in tumor cells themselves). The cases where the expression of a newly evolving gene in tumors results in the origin of a new function would be associated with the origin of new feedback and regulatory circuits, as it occurred in the root nodules of legumes and in the macromelanophores of Xiphophorus fishes. Tumor cells would differentiate, resulting in a new cell type for the given multicellular species. This cell type would be inherited because of epigenomic mechanisms similar to those operating in preexisting cell types. Populations of tumor-bearing organisms with genetically or epigenetically programmed tumors could represent a transitionary state between established species at different stages of progressive evolution. Experimental confirmations of the predictions of the hypothesis related to the expression of evolutionarily new genes and/or silent (neutrally evolving) sequences in tumor cells are discussed. Keywords: tumors, evolution, cell differentiation, novel genes.
Введение
В настоящее время происходит синтез эволюционной биологии и наук о здоровье. Появляется новая дисциплина, которую уже назвали дарвиновской медициной, и которая пытается осуществить эволюционный подход ко всему спектру вопросов, относящихся к здоровью и болезни [66]. Эпидемиология расширяет сферу своих исследований, включая туда эволюционное направление [28].
В эволюции опухолевые процессы могут быть аналогичны мутационному процессу. Мутационный процесс, с одной стороны, приводит к «молекулярным болезням», а с другой - обеспечивает наследственную изменчивость, без которой невозможна эволюция. Опухоли, с одной стороны, приводят к болезням многоклеточности - злокачественным новообразованиям, а с другой - могут
снабжать эволюционирующие многоклеточные организмы избыточными клеточными массами для экспрессии новых генов.
Начиная с 1970-х гг. мы развиваем эволюционные представления в онкологии [4-8, 36-38]. В этой статье мы рассмотрим свидетельства в пользу возможной положительной роли опухолей в эволюции, в том числе наши собственные экспериментальные данные.
Распространенность опухолей среди многоклеточных организмов
Истоки сравнительной онкологии предшествуют открытию клетки. В 1802 г. одно из научных обществ Эдинбурга впервые сформулировало вопрос: « Встречаются ли у примитивных организмов заболевания, напоминающие рак у человека?» [23]. В 1838 г.
был установлен клеточный состав опухолей человека [48], а в 1858 г. - опухолей домашних животных [43]. До конца XIX века были обнаружены опухоли у рыб [20] и моллюсков [54, 21, 65]. В 1901 г. опухоли были описаны у оболочников [58]. В 1938 г. нашему соотечественнику С. Чахотину удалось экспериментально вызвать смертельную атипическую пролиферацию мезенхимных клеток у иглокожих, погружая оплодотворенные яйца этих животных на стадии бластулы в раствор монойод- или монобромуксусной кислоты [62]. Опухоли были обнаружены у ископаемых динозавров [47, 53]. Эпидемиологическое исследование более чем 10 000 позвонков динозавров с помощью флуороскопии выявило опухоли у гадро-завров, обитавших в меловом периоде. У других семейств динозавров в этом исследовании опухоли выявлены не были, что предполагает специфичность предрасположенности к новообразованиям у различных групп динозавров [53].
Самые разнообразные влияния внешней среды могут вызвать в тканях растений длительную про-лиферативную реакцию, приводящую к возникновению опухолеподобных наростов [10]. Более того, некоторые опухоли растений, в частности так называемые «корончатые галлы», возникающие под влиянием «опухолеобразующих» бактерий А^го-Ьа^втшт tumefaciens [59], по своей природе близки к истинным опухолям животных [10].
Достижения сравнительной онкологии по изучению новообразований у беспозвоночных и низших позвоночных были подытожены в соответствующей монографии, изданной Национальным раковым институтом США в 1969 г. [25]. В результате систематизации и обобщения большого количества наблюдений и экспериментальных фактов сравнительная онкология сформулировала представление о широкой распространенности опухолей у многоклеточных организмов, включая беспозвоночных и растения. Была отмечена также относительно более высокая частота возникновения новообразований у более высоко организованных многоклеточных, например у насекомых и позвоночных, и у эволюци-онно более успешных групп организмов, например у костистых рыб по сравнению с хрящевыми [24].
Широкая распространенность опухолей среди многоклеточных организмов позволила нам предположить, что опухоли могли играть какую-то роль в эволюции организмов.
Активация генов и способность к дифференцировке с потерей злокачественности - свойства опухолей, которые могли использоваться в эволюции
Давно известно, что многие опухоли и полученные из них клеточные линии способны продуцировать белки, нехарактерные для тканей или клеточных типов, из которых произошли упомянутые опухоли. Это явление получило название «эктопических синтезов». К ним относится, например, синтез гормонов некоторыми опухолями.
В последнее время употребляют термин «пластичность опухолевых клеток», под которой понимается утрата специфической генной экспрессии с одновременной аберрантной экспрессией ге-
нов, в норме экспрессирующихся в других клеточных типах. Пластичность в особенности присуща злокачественным опухолевым клеткам. Васкуло-генная мимикрия, при которой опухолевые клетки экспрессируют гены, в норме экспрессирующиеся в эндотелиальных клетках, является примером такой пластичности [34].
Молекулярно-биологическими методами были получены данные, свидетельствующие о том, что в опухолях может активироваться большое число генов, неактивных в нормальных клетках [3, 39, 61].
Активация транскрипции в опухолях связана с ги-пометилированием ДНК и гистонов и декомпак-тизацией хроматина. Эти процессы не обладают жесткой специфичностью и затрагивают обширные участки генома [44]. Изменения в метилировании ДНК приводят к активизации транскрипции не только генов, связанных с опухолевой прогрессией, но также к неспецифической активации транскрипции последовательностей, расположенных в близких участках генома.
Другим свойством опухолевых клеток, которое могло использоваться в эволюции, является способность опухолевых клеток к дифференциров-ке с одновременной потерей злокачественности. Имеющиеся данные свидетельствуют, что генетическая информация, ответственная за терминальную дифференцировку опухолевых клеток, присутствует в них и способна к фенотипической экспрессии [30, 34, 46].
Опухоли могут принимать участие в морфогене-тических процессах, как, например, в случае оро-говевающих непигментированных папиллом, или «кожных рогов» [67]. Другим примером могут быть своеобразные «шапочки», образующиеся на головах некоторых рыб [57] (рис. 1). Можно предположить, что своеобразные разрастания на морде у бородавочника Phacochoerus aethiopicus, являющиеся его систематическим признаком, также произошли в результате каких-то опухолеподобных процессов.
Способность опухолевых клеток дифференцироваться в различных направлениях вместе с утратой злокачественности и экспрессией в опухолях генов, не экспрессирующихся в нормальных тканях (но присутствующих в геноме), в том числе эволю-ционно новых генов, может в принципе приводить в эволюции к возникновению новых типов клеток.
Рис. 1. Шапочка-опухоль золотой рыбки.
Примеры опухолевых процессов, сыгравших роль в эволюции
Существуют примеры патологий и патогенов, имеющих адаптивное и/или положительное эволюционное значение. Так, вирусы могут играть положительную роль в эволюции, перенося гены между различными группами организмов [16, 52, 68].
Признак серповидноклеточности эритроцитов связан с некоторой устойчивостью к малярийному плазмодию Plazmodium falciparum, вызывающему малярию [14, 45]. Это пример молекулярной патологии, имеющей адаптивное значение.
Наиболее разительным примером патологического процесса, играющего важную роль в эволюции, является мутационный процесс. Эволюция невозможна без мутационного процесса, хотя значительная часть мутаций является вредной для индивидуальных организмов. Мутационный процесс имеет две стороны. С одной - он приводит к нарушениям в сбалансированных молекулярных механизмах и работает как генератор разнообразных молекулярных болезней. С другой - он поставляет новый генетический материал для отбора и работает как мотор эволюции.
Аналогичный парадокс может быть справедлив для опухолей. Опухоли можно представить как мутационный процесс на многоклеточном уровне. С одной стороны, опухолевые процессы приводят к различным злокачественным патологиям, вредным для индивидуальных организмов. С другой стороны, опухолевые процессы поставляют избыточные клеточные массы, характеризующиеся высоким уровнем биосинтезов, и это может использоваться в прогрессивной эволюции организмов для возникновения новых клеточных типов. Можно привести примеры, когда это действительно происходило в эволюции.
Азотфиксирующие клубеньки на корнях бобовых, симбиотично ассоциированные с бактериями рода Rhizobium, являются примером ситуации, когда опухоли приобретают функцию в организме и становятся новыми органами. Существенным отличием клубеньков от опухолей, вызываемых A. tumefaciens, является то, что восстановленный в клубеньках азот используется самим растением, поэтому возникает регулируемая функция и новый орган растения -клубеньки. Напротив, в случае опухолей, индуцируемых A. tumefaciens, синтезируемые в них опины используются только бактериями, т.е. имеет место паразитизм, вредный для растения.
Следующий пример роли опухолей, реализовавшейся в эволюции, можно найти у рыб рода Xiphophorus. У этого рода рыб имеются макро-меланофоры, представляющие собой гигантские меланоциты, локализованные по бокам тела. Они играют роль маскировки. В классических экспериментах Gordon и Kosswig [31, 35] было показано, что в потомстве, полученном при скрещивании X. mac-ulatus и X. helleri, у некоторых рыбок возникают ме-ланомы. Андерс с коллегами предложил генетическую модель, объясняющую эти и другие подобные эксперименты по гибридизации [12, 15]. Была предложена простая двухлокусная система, где X. macu-latus является носителем «опухолевого локуса» Tu, расположенного на половой хромосоме, и аутосом-
ного регуляторного локуса R, подавляющего активность опухолевого гена. У X. helleri отсутствуют как Ти, так и К При удалении в результате скрещивания аутосом, несущих R, локус Ти выходит из-под контроля, что приводит к усилению его экспрессии и увеличению размеров темных пятен на теле у гетерозиготных особей. Отсутствие обеих копий R в потомстве F2, содержащем ген Ти, которое получено обратным скрещиванием F1 гетерозигот с X. he¡-¡еп, приводит к развитию злокачественных меланом.
Мы предполагаем, что в эволюции имел место обратный процесс. Сначала могла возникнуть популяция рыб с высокой предрасположенностью к развитию меланом вследствие возникновения локуса Ти. После этого мог возникнуть ген R, который блокировал развитие меланом, что в конечном итоге привело к возникновению макромеланофоров.
Оказывается, что локус Ти включает в себя два гена: Mdl, определяющий различные фенотипы макромеланофорного (пигментного) паттерна, и онкоген Хтгк. Оба гена относительно эволюци-онно новы и возникли незадолго до возникновения рода Xiphophorus (5-6 млн лет назад) [64].
Было показано, что самки Xiphophorus отдают предпочтение самцам с повышенной экспрессией меланина, связанной с присутствием онкогена Хтгк. Таким образом, половой отбор, по-видимому, поддерживает присутствие функционального онкогена у Xiphophorus [29].
Макромеланофоры оказались эволюционно выгодны, так как приобрели функцию, которая закрепилась естественным отбором. Таким образом, макромеланофоры у X. шасЫМш являются меланомой, стабилизировавшейся в результате удачной комбинации онкогена, гена-супрессора и возникновения функции, связанной с геном МШ.
У мышей, полевок и леммингов описано заболевание злокачественным папилломатозом, который приводит к разрастанию роговой выстилки эпителия желудка, где появляются многочисленные ворсинки - папиллы. Такие животные в конце концов гибнут, однако обычно успевают дать несколько пометов и передать этот ген потомству. У африканского хомяка МузШшуз (подсемейство СпсеИпае), азиатских роющих грызунов - цокоров Myoзpa-¡ах, африканских роющих грызунов Та^уогу^ез и представителей совсем другого подотряда грызунов - африканских землекопов Cryptoшyз - было обнаружено существование ворсинчатого эпителия в желудке, полностью копирующего злокачественные новообразования при папилломато-зе. Ворсинки способствуют развитию в желудке симбиотических микроорганизмов, участвующих в расщеплении клетчатки до моносахаридов. Таким образом, папилломатоз, при котором формирование ворсинок сдвинулось на ранние этапы онтогенеза, смог зафиксироваться у неродственных видов грызунов, обеспечив морфологическую основу для симбиоза с микроорганизмами, что способствовало биологическому прогрессу данных групп [2].
Таким образом, мы видим, что опухоли и/или опухолеподобные процессы могли играть положительную роль в прогрессивной эволюции организмов, в частности при возникновении новых типов клеток и новых органов.
Гипотеза возможной эволюционной роли опухолей в происхождении новых клеточных типов
Начиная с 1970-х гг. нас привлекала проблема эволюционной роли опухолей и взаимосвязи процессов, протекающих на разных уровнях организации - макромолекулярном, клеточном и многоклеточном. В результате была развита гипотеза об эволюционной роли опухолей в происхождении новых клеточных типов, опубликованная в серии статей [4-8, 36-38].
Суть гипотезы состоит в следующем. По мере эволюции генома и увеличения числа новых генов в геномах эволюционирующих организмов должны были иметь место усиление генной конкуренции и возникновение отношений несовместимости между генами на уровне экспрессии закодированной в них генетической информации. Поэтому предшествующие клеточные типы многоклеточных организмов не обладали достаточной способностью обеспечивать экспрессию эволюционно новых генов. Под эволюционно новыми генами мы понимаем гены, возникшие относительно недавно в клетках зародышевой плазмы данного вида многоклеточных организмов и поэтому передающиеся потомству. Из-за генной конкуренции они некоторое время могут не экспресси-роваться в клетках данного организма, т.е. быть «молчащими» или «спящими» генами.
Для экспрессии эволюционно новых и/или «спящих» генов и появления новых клеточных типов многоклеточному организму необходимы избыточные клеточные массы. Предсуществую-щие клеточные типы не могут давать избыточные клеточные массы из-за регуляции и наличия достаточно жестких ограничений числа возможных делений [33, 60]. Именно опухоли могли снабжать эволюционирующие многоклеточные организмы избыточными клеточными массами для экспрессии эволюционно новых и / или спящих генов.
Таким образом, мы полагаем, что опухоли могли быть полигоном (или резервуаром) экспрессии эволюционно новых и/или спящих генов, возникающих в процессе эволюции генома в клетках зародышевой плазмы (но не в клетках опухолей). В тех случаях, когда экспрессия эволюционно нового гена в клетках опухоли приводила к возникновению новой функции, полезной для организма, одновременно возникали новые обратные связи и регуляция. Определенное число клеток опухоли дифференцировалось в новом направлении, и возникал
новый тип клеток для данного вида многоклеточных организмов. Отбор организмов с новой функцией должен поддерживать её усиление, поскольку это выгодно организму. Отбор на усиление функции нового гена связан с более высокой скоростью аминокислотных замен в эволюционирующем белке (Ka/Ks > 1) в ряду поколений родственных организмов (это так называемый положительный отбор).
Стволовые опухолевые клетки приобретали механизмы онтогенетической и гомеостатичес-кой регуляции, определяемые новой функцией. Эти контрольные механизмы совершенствовались параллельно с усилением новой функции в поколениях организмов. Аналогичным способом в эволюции усиливается взаимосвязь между симбиотическими партнерами (так называемая partner fidelity feedback) [26].
Новый тип клеток наследовался благодаря эпигеномным механизмам, отвечающим за установление и поддержание дифференциальной транскрипции генов, лежащей в основе диффе-ренцировки клеток.
Эпигенетическая информация сохраняется в процессе мейоза и формирования гамет у многоклеточных организмов и может передаваться последующим поколениям организмов. Наследование эпигенетических сигналов может приводить к фиксации нового типа клеток у потомков. Новый тип клеток наследовался благодаря тем же механизмам, как и все предсу-ществующие типы клеток многоклеточных организмов1 (рис. 2).
Популяции организмов-опухоленосителей, у которых опухоли были генетически или эпигенетически детерминированы, могли представлять переходные формы между видами организмов, находящимися на разных ступенях прогрессивной эволюции (рис. 3). Примером такого рода популяций опухоленосителей могут быть гадрозавры, обсуждавшиеся выше.
В определенные периоды филогенеза диффе-ренцировка опухолевых клеток в новых направлениях в популяциях опухоленосителей давала популяции организмов с новым типом клеток. Организмы с новым клеточным типом затем подвергались отбору на приспособленность, конкурентоспособность и усиление новой функции. Примером могут служить рыбы рода Xi-phophorus и бобовые растения.
Новые типы клеток могли принимать участие в образовании новых тканей и органов. Примером могут служить клубеньки у бобовых, которые иногда называют новыми органами.
1 Дифференциальная транскрипция генов, которая поддерживается при помощи обратных связей и сетей транскрипционных факторов (TF), является наиболее распространенным типом эпигенетической регуляции (транс). После каждого клеточного деления наследуемые Т^ включая некоторые малые РНК, возобновляют свое транс-взаимодействие с регуляторными участками ДНК. Цис-эпигенетические сигналы физически ассоциированы с хромосомой - это метилирование ДНК или модификации гистонов. Возникновение многоклеточности расширило репертуар цис-эпигенетических сигналов. Эпигенетические состояния, которые связаны с цис-регуляцией, устанавливаются раз и навсегда и поддерживаются ограниченным набором молекулярных механизмов, в отличие от необходимости вводить в действие контуры обратной связи для каждой генной сети в случае трансрегуляции. Эпигенетические модификации могут осуществлять краткосрочное (митотическое) и долгосрочное (мейотическое) сохранение активного или молчащего состояния гена без изменения первичной последовательности ДНК [18]. Эпигенетические сигналы сохраняются при мейозе, включая материнские TF и piРНК [19], участвующие в парамутациях у мышей [51], модификации гистонов в хроматине сперматозоидов [32] и метилирование ДНК у растений [56].
Рис. 2. Экспрессия эволюционно нового гена в клетках наследственно детерминированной опухоли приводит к возникновению нового типа клеток. (Толстые стрелки соединяют разные поколения организмов.)
Популяции опухоленосителей могут быть переходными формами между видами организмов, стоящими на разных ступенях прогрессивной эволюции
Вид, приобретший новый ароморфоз
Популяция опухоленосителей
' О О 1
' О О 1 >_' (001
Популяция опухоленосителей -переходная форма между двумя видами
Исходный вид
Рис. 3. Популяция опухоленосителей - переходная форма между двумя видами.
У различных видов обсуждавшихся выше гадро-завров встречаются необычные костные разрастания на голове, имеющие форму гребня и участвовавшие в издавании различных звуков [13].
Образование нового типа клеток является относительно редким эволюционным событием и связано с прогрессивной эволюцией. В частности, у млекопитающих насчитывается только от 200 до 500 специализированных клеточных типов [37, 63]. Таким образом, если опухоли действительно играли роль в происхождении новых клеточных типов у многоклеточных животных, это должно было быть достаточно редким эволюционным явлением.
Результаты экспериментального подтверждения некоторых нетривиальных предсказаний гипотезы
Гипотеза о положительной эволюционной роли опухолей не только позволяет объяснить и систематизировать большое количество наблюдений и экспериментальных фактов, но и сделать неочевидные экспериментально проверяемые предсказания.
Так, нами был описан пример искусственного отбора доброкачественной опухоли у золотых рыбок (рис. 1). В данном случае декоративность своеобразной «шапочки» на голове у некоторых рыбок, которая является папилломой по данным гистологического анализа [57], была причиной отбора и успеха в размножении у популяции рыбок, обладающих этим признаком. Насколько нам известно, это первый описанный в литературе пример искусственного отбора доброкачественной опухоли. Отсюда, в частности, следует возможность естественного отбора аналогичных опухолей в эволюции организмов.
Другим предсказанием является утверждение об активации в опухолях эволюционно новых и/ или спящих генов. Начиная с 1980-х гг. [3] мы работали над экспериментальным доказательством этого предсказания. Методами молекулярной гибридизации нам удалось показать, что в опухолях млекопитающих экспрессируются последовательности, не экспрессирующиеся ни в одной экспериментально доступной нормальной ткани [27, 39]. К концу 1990-х гг. накопилось большое количество библиотек кДНК из самых разнообразных нормальных и опухолевых тканей, последовательности кДНК которых были доступны через соответствующие базы данных. Мы осуществили глобальное сравнение всех опухолевых последовательностей, т.е. последовательностей кДНК из всех описанных в литературе опухолевых библиотек кДНК и всех нормальных последовательностей, т.е. последовательностей кДНК из всех доступных кДНКовых библиотек, полученных из нормальных тканей. Результаты сравнения были описаны в статьях А.В. Барановой и соавт. [1, 17].
Как мы и предсказывали, в опухолях действительно была обнаружена экспрессия десятков и сотен последовательностей, не экспрессирую-щихся в нормальных тканях.
Мы также предприняли эксперименты по подтверждению специфичности опухолевой экс-
прессии этих последовательностей. Всего нами было изучено экспериментально 56 последовательностей из описанных в работах [1, 17]. Для девяти из них была подтверждена специфичность опухолевой экспрессии [9, 42, 49]. Затем мы предприняли изучение их эволюционной новизны. С использованием молекулярно-биологических методов, методов сравнительной геномики и анализа эволюционной консервативности последовательностей нам удалось показать, что шесть из этих девяти последовательностей являются эволюционно новыми: две из них возникают у человека, одна - у приматов, а другие три имеют ор-тологов только у млекопитающих и эволюционируют нейтрально, о чем свидетельствуют скорость нуклеотидных замен и отсутствие консервативных фрагментов и консервативных участков вторичной структуры в их составе. Еще две последовательности также имеют признаки эволюционной новизны, а одна из них кодирует микро-РНК, возникающую только у приматов [11, 40, 41, 50, 55].
Обратный подход - изучение специфичности экспрессии эволюционно новых генов - показал, что некоторые эволюционно новые гены экспрессируются преимущественно в опухолях [38].
Таким образом, нетривиальное предсказание нашей гипотезы об активации экспрессии эволюционно новых и/или спящих последовательностей в опухолях получило экспериментальное подтверждение в наших работах.
Позитивный отбор большого количества экс-прессирующихся в опухолях генов в эволюции приматов [22] подтверждает предсказание нашей гипотезы об отборе на новую функцию в опухолях. Если эволюционно новый ген экспрессиру-ется в опухолях, или последовательность, которая эволюционирует нейтрально и экспрессируется в опухолях, обретает функцию, полезную для организма, и становится эволюционно новым геном, то, как следует из гипотезы, должен иметь место отбор в поколениях организмов на усиление этой новой функции. Такой отбор называется позитивной селекцией и связан с более высокой скоростью замещения аминокислот в эволюционирующих белках (Ка/К >1) в поколениях организмов. Именно это явление было обнаружено в исследовании, упомянутом выше, в котором описывается эволюция белков в различных группах приматов, а не соматическая эволюция опухолевых клеток.
Заключение
Мы видим, что опухоли могут играть положительную роль в эволюции, предоставляя эволюционирующим многоклеточным организмам избыточные клеточные массы для экспрессии эволюционно новых генов. Популяции организ-мов-опухоленосителей могли быть переходными формами между существующими видами организмов на различных ступенях прогрессивной эволюции.
Гипотеза эволюции путем дифференцировки опухолевых клеток в новых направлениях объясняет возможные механизмы возникновения новых клеточных типов в многоклеточных орга-
низмах, что не может быть связано только с возникновением эволюционно новых генов. Эта гипотеза объясняет парадокс позитивной селекции экспрессирующихся в опухолях генов в поколениях приматов, что невозможно объяснить никаким другим способом. Гипотеза дает возможность сформулировать нетривиальные пред-
положения, планировать новые эксперименты и получать оригинальные данные.
Теория возможной роли опухолей в эволюции новых типов клеток как новая научная парадигма может значительно расширить наше понимание природы опухолей и возможностей для влияния на опухолевые процессы.
Литература
1. Баранова А.В., Лобашев А.В., Иванов Д.В., Янковский Н.К., Козлов А.П. Опухолеспеци-фически экспрессирующиеся нуклеотидные последовательности генома человека: поиск in silico // Русс. ж. ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. - 2001. - Т. 5, № 2. - С. 45-50.
2. Воронцов Н.Н. Развитие эволюционных идей в биологии. - М.: УНЦ ДО МГУ, 1999. -639 с.
3. Евтушенко В.И., Хансон К.П., Барабиц-кая О.В., Емельянов А.В., Решетников В.Л., Козлов А.П. Определение верхнего предела величины экспрессии генома крысы // Мол. биол. - 1989. - Т. 23. - С. 663-675.
4. Козлов А.П. Регуляторные механизмы как выражение и результат эволюции конкурентных отношений между генами // Соленост-ные адаптации водных организмов. - Л.: Наука, 1976. - С. 237-248.
5. Козлов А.П. Принципы многоуровневого развития организмов // Проблемы анализа биологических систем / Ред. В.Н. Максимов. - М.: Изд-во МГУ, 1983. - С. 48-62.
6. Козлов А.П. Генная конкуренция и возможная эволюционная роль опухолей и клеточных онкогенов // Теоретические и математические аспекты морфогенеза / Ред. Е.В. Преснов, Е.В. Маресин, А.И. Зотин. - М.: Наука, 1987. - С. 136-140.
7. Козлов А.П. Принципы сохранения в системе молекулярно-биологических законов // Тр. Ленинградского об-ва естествоиспытателей. - 1988. - Т. 87. - Вып. 1. - С. 4-21.
8. Козлов А.П. Опухоли и эволюция / / Вопросы онкологии. - 2008. - Т. 54. -С.695-705.
9. Круковская Л.Л., Носова Ю.К., Полев Д.К., Баранова А.В., Галачьянц Ю.П., Саму-сик Н.А., Козлов А.П. Изучение экспрессии девяти ассоциированных с опухолями нук-леотидных последовательностей в нормальных и опухолевых тканях человека // Русс. ж. СПИД, рак и общественное здоровье. - 2007 -Т. 11, № 1. - С. 85-86.
10. Петров Н.Н. Руководство по общей онкологии. - Л.: Медгиз, 1961. - 376 с.
11. Самусик Н.А., Галачьянц Ю.П., Козлов А.П. Сравнительно-геномный анализ опухо-леспецифически транскрибируемых последовательностей человека // Русс. ж. СПИД,
рак и общественное здоровье. -2006. - Т. 10, № 2. - С. 30-32.
12. Ahuja M.R., Anders F. A genetic concept of the origin of cancer, based in part upon studies of neoplasms in fishes // Progr. Exper. Tumor Res. - 1976. - Vol. 20. - P. 380-397.
13. Alexander R. McN. Dinosaur biomechanics // Proc. Roy. Soc. B: Biol. Sci. - 2006. -Vol. 273. - P. 1849--1855.
14. Allison A.C. Genetic factors in resistance to malaria. // Annals of the New York Academy Sciences. - 1961. - Vol. 91. - P. 710-729.
15. Anders F. Contributions of Gordon-Koss-wig melanoma system to the present concept of neoplasia // Pigment Cell Res. - 1991. - Vol. 4. - P. 7-29.
16. Anderson N.G. Evolutionary significance of virus infection / / Nature. - 1970. - Vol. 227. -P. 1346-1347.
17. BaranovaA.V., LobashevA.V., IvanovD.V., Krukovskaya L.L., Yankovsky N.K., Kozlov A.P. In silico screening for tumor-specific expressed sequences in human genome // FEBS. Lett. -2001. - Vol. 508. - P. 143-148.
18. Bonasio R., Tu S., Reinberg D. Molecular signals of epigenetic states // Science. - 2010. -Vol. 330. - P. 612-616.
19. Brennecke J., Malone C.D., Aravin A.A., Sachidanandam, Stark A., Hannon G.J. An epigenetic role for maternally inherited piRNAs in transposon silencing // Science. - 2008. -Vol. 322. - P. 1387-1392.
20. Bugion E. Ein Fall von Sarcoma beim Fische // Deutsch. Zs. Tiermed. Vergl. Path. -1875. - Vol. 1. -S. 132-134.
21. Collinge W.E. Note on a tumor in Ana-donta cygnea Linn // J. Anat. Physiol. Norm. Pathol. - 1891. - Vol. 25. - P. 154.
22. Crespi B.J., Summers K. Positive Selection in the Evolution of Cancer / / Biol. Rev. - 2006. -Vol. 81. - P. 407-424.
23. Dawe C.J. Phylogeny and Oncogeny // Natl. Cancer Ins. Monograph. - 1969. - Vol. 31. - P. 1-41.
24. Dawe C.J. Comparative neoplasia // Cancer Medicine / Eds. J.F. Holland, E. Frei. - Philadelphia: Lead & Febiger, 1973. - P. 193-240.
25. Dawe C.J., Harshbarger J.C. (eds). Neoplasms and Related Disorders of Invertebrate and Lower Vertebrate Animals // National Can-
cer Institute Monograph. 1969. - V. 31. XVI. -772 p.
26. Dethlefsen L, McFall-Ngai M. and Rel-man D.A. An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease. - Nature. - 2007. - Vol. 449. - P. 811-818.
27. Evtushenko V.I., Hanson K.P., Barabitska -ya O.V., et al. Determination of the upper limit of rat genome expression. - Molecular Biology. - 1989. - Vol. 23. - P. 663-75.
28. Ewald P.W. Evolution of Infectious Disease. - Oxford, New York: Oxford Univ. Press, 1994. - P. 1-298.
29. Fernandez A.A., Morris M.R. Mate choice for more melanin as a mechanism to maintain functional oncogene // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2008. - Vol. 105. - P. 13503-13507.
30. Friend C, Scher W., Holland J.G., Sato T. Hemoglobin synthesis in murine virus-induced leukemic cells in vitro: stimulation of ery-throid differentiation by dimethyl sulfoxide // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1971. - Vol. 68. -P. 378-382.
31. Gordon M. The genetics of viviparous top-minnow Platypoecilus: the inheritance of two kinds of melanophores // Genetics. - 1927. -Vol. 12. - P. 253-283.
32. Hammoud S.S., Nix D.A., Zhang H., et al. Distinctive chromatin in human sperm packages genes for embryo development // Nature. -2009. - Vol. 460. - P. 473-478.
33. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains // Exper. Cell Res. - 1961. - Vol. 25. - P. 585-621.
34. Hendrix M.J.C., Seftor E.A., Seftor R.E.B., et al. Reprogramming metastatic tumor cells with embryonic microenvironments / / Nat. Rev. Cancer. - 2007. - Vol. 7. - P. 246-255.
35. Kosswig C. Über bastarde der teleostier Platypoecilus und Xiphophorus // Zs. der Induktive. Abstammungs - Vererbungslehre. -1928. - Bd. 44. - P. 150-158.
36. Kozlov A.P. Evolution of living organisms as a multilevel process // J. Theor. Biol. -1979. - Vol. 81. - P. 1-17.
37. Kozlov A.P. Gene competition and the possible evolutionary role of tumors / / Medical Hypotheses. - 1996. - Vol. 46. - P. 81-84.
38. Kozlov A.P. The possible evolutionary role of tumors in the origin of new cell types // Medical Hypotheses. - 2010. - Vol. 74. -P. 177-185.
39. Kozlov A.P., Emeljanov A.V., Barabits-kaja O.V., Evtushenko V.I. The maximal expression of mammalian genome, the complexity of tumor-specific transcripts and the cloning of tumor-specific cDNAs // Abstr. Annu. Meet. Sponsored by Laboratory of Tumor Cell Biology. Bethesda, 1992.
40. Kozlov A.P., Galachyants Y.P., Dukhov-linov I.V., et al. Evolutionarily new sequences expressed in tumors // Infect. Agent Cancer. -2006. - Vol. 1, No. 8. doi: 10.1186/1750-93781-8.
41. Kozlov A., Krukovskaya L., Baranova A., Tyezelova T., Polev D. Transcriptional activation of evolutionary new genes in human tumors // Russ. J. HIV/AIDS and Related Problems. -2003. - Vol. 7. - №. 1. - P. 30-39.
42. Krukovskaya L.L., Baranova A., Tyezelova T., Polev D., Kozlov A.P. Experimental study of human expressed sequences newly identified in silico as tumor specific // Tumor Biology. -2005. - Vol. 26. - P. 17-24.
43. LeblancM.U. Recherches sur le cancer des animaux // Recueil de Medecine Veterinaire. -1858. - Vol. 35. - P. 769-783.
44. Lin C.H., Hsieh S.E, Sheen I.S., et al. Genome-wide hypomethylation in hepatocellular carcinogenesis // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. -P. 4238-4243.
45. Livingstone F.B. Aspects of the population dynamics of the abnormal hemoglobin and glucoses-phosphate dehydrogenase deficiency genes / / Am. J. Hum. Genet. - 1964. - Vol. 16. - P. 435-450.
46. Mintz B., Illmensee K. Normal genetically mosaic mice produced from malignant teratocar-cinoma cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1975. - Vol. 72. - P. 3585-3589.
47. Moodie R.L. Studies of paleopathology. I. General consideration of the evidences of pathological conditions found among fossil animals // Ann. Med. History. - 1917. - Vol. 1. - P. 374393.
48. Muller J. Ueber den feinern Bau und die Formen der Krankhaften Geschwulster. - Berlin: G. Reimer, 1838.
49. Palena C, Polev D.E., Tsang K. Y, et al. The human T-box mesodermal transcription factor Brachyury is a candidate target for T-cell - mediated cancer immunotherapy // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. - P. 2471-2478.
50. Polev D., Krukovskaya L., Kozlov A.P. Transcribed locus Hs.633957: A new tumor-associated primate-specific gene with possible mi-croRNA function // 102nd AACR Annual Meeting. - Orlando, 2011.
51. Rassoulzadegan M., Grandjean V., Gou-non P et al. RNA-mediated non-mendelian inheritance of an epigenetic change in the mouse // Nature. - 2006. - Vol. 441. - P. 469-474.
52. Reanney D.C. Viruses and evolution // Int. J. Cytol. - 1974. - Vol. 37. - P. 21-52.
53. Rothschild B.M., Tanke D.H., Helbling M., Martin L.D. Epidemiologic study of tumors in dinosaurs // Naturwissenschaften. - 2003. -Vol. 90. - P. 495-500.
54. Ryder J.A. On a tumor in the oyster // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1887. - Vol. 44. - P. 25-27.
55. Samusik N.A., Galachyants Y.P. and Kozlov A.P. Analysis of evolutionary novelty of tu-mor-specifically expressed sequences / / Russ. J. Genet. - 2011. - Vol. 1. - P. 138-148.
56. Saze H. Epigenetic memory transmission through mitosis and meiosis in plants // Semin. Cell Dev. Biol. - 2008. - Vol. 19. - P. 527-536.
57. Shilov E.S., Murashev B.V., Popovich I.G., Zabezhinskiy M.A., Kozlov A.P. The perspec-
А.П. козлов
tive novel model of fish tumors // Russ. J. AIDS, Cancer Public Health. - 2009. - Vol. 13. - P. 7. http: //www.aidsconference.spb.ru/articles/ arc9UuPPc.pdf.
58. Siedlecki M. Sur les rapports des grega-rines avec l'epithelium intestinal // Compt. Rend. Seances Soc. Biol. (Paris). - 1901. - Vol. 53. - P. 81-83.
59. Smith E.F., Townsend C.O. A plant-tumor of bacterial origin / / Science. - 1907. - Vol. 25. -P. 671-673.
60. Stranger B.Z., Tanaka A.J, Melton D.A. Organ size is limited by the number of embryonic progenitor cells in the pancreas but not in the liver // Nature. - 2007. - Vol. 445. - P. 886-891.
61. Supovit S.C., Rosen J.M. Tumor-specific polyadenylated RNAs from 7,12-dymethyl benz(a)anthracene-induced mammary tumors revealed through hybridization with fractionated single copy DNA // Cancer Res. - 1981. - Vol. 41. - P. 3827-3834.
62. Tchakhotine S. Cancerisation experimental des elements embryonnaires obtenus sur les larves d'oursins // Compt. Rend. Seances So-
ciete Biol. (Paris). - 1938. - Vol. 127. - P. 11951197.
63. Vickaryous M.K., Hall B.K. Human cell type diversity, evolution, development, and classification with special reference to cells derived from neural crest // Biol. Rev. Cambr. Phil. Soc. - 2006. - Vol .81. - P. 425-455.
64. Weis S, Schartl M. The macromelano-phore locus and the melanoma oncogene Xmrk are separate genetic entities in the genome of Xi-phophorus // Genetics - 1998. - Vol. 149. - P. 1909-1920.
65. Williams J.W. A tumor in the fresh-water mussel, Anodonta cygnea Linn. // J. Anat. Physiol. Norm. Pathol. - 1908. - Vol. 24. -P. 307-308.
66. Williams G.C, Nesse R.M. The dawn of Darwinian medicine // Quart. Rev. Biol. -1991. - Vol. 66. - P. 1-22.
67. Willis R.A. Pathology of Tumors. 4th edn. London: Butterworth, 1967.
68. Zhdanov V.M., Tikhonenko T.I. Viruses as a factor of evolution: exchange of genetic information in the biosphere // Adv. Virus. Res. -1974. - Vol. 19. - P. 361-394.
