CC BY
26
'3 (104) апрель 2017 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 43
УДК 617.735-002.4-08
е.в. бобыкин, с.а. коротких
Уральский государственный медицинский университет, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3
Ближайшие результаты смены ингибитора ангиогенеза при лечении неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации в условиях реальной клинической практики
Бобыкин Евгений Валерьевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры офтальмологии, тел. +7-912-240-03-63, e-mail: oculist.ev@gmail.com
Коротких Сергей Александрович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой офтальмологии, тел. (343) 214-86-67, e-mail: med@usma.ru
Представлены ранние результаты замены («переключения») ранибизумаба на афлиберцепт у 23 пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией. Показана высокая клиническая эффективность и безопасность ранибизумаба и афлиберцепта, проявляющаяся в статистически достоверном (p<0,05) улучшении показателей остроты зрения и анатомии макулы. Установлены статистически подтвержденные большая продолжительность подавления активности хориоидальной неоваскуляризации (афлиберцепт — 2,91±0,17 месяца; ранибизумаб — 2,65±0,14 месяца; p<0,05), более выраженное уменьшение центральной толщины сетчатки (до 246,9±12,5 мкм и 288,7±18,0 мкм соответственно; p<0,05) и объема макулы (до 6,74±0,15 мм3 и 7,14±0,19 мм3 соответственно; p<0,05) через 4 недели после интравитреального введения при использовании афлиберцепта, демонстрирующие возможные преимущества смены антиангиогенных препаратов.
Ключевые слова: неоваскулярная («влажная») возрастная макулярная дегенерация, ранибизумаб, афлиберцепт, переключение.
e.v. bobykin, s.a. korotkikh
Ural State Medical University, 3 Repin Str., Ekaterinburg, Russian Federation, 620028
Immediate results of a change in angiogenesis inhibitor in the treatment of neovascular age-related macular degeneration in clinical practice
Bobykin E.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Ophthalmology Department, tel. +7-912-240-03-63, e-mail: oculist.ev@gmail.com Korotkikh S.A. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Ophthalmology Department, tel. (343) 214-86-67, e-mail: med@usma.ru
Early results of the switching from ranibizumab to aflibercept in 23 patients with neovascular age-related macular degeneration are presented. The high clinical efficacy and safety of ranibizumab and aflibercept are shown by the statistically significant (p<0.05) improvement in visual acuity and macular anatomy. The authors have statistically confirmed the longer duration of inhibition of choroidal neovascularization (aflibercept — 2.91±0.17 months, ranibizumab — 2.65±0.14 months, p<0.05), the more pronounced decrease of the central thickness of the retina (up to 246.9±12.5 ym and 288.7±18.0 ym, respectively, p<0.05) and the volume of the macula (up to 6.74±0.15 mm3 and 7.14±0.19 mm3, respectively, p<0.05) 4 weeks after intravitreal introduction of aflibercept, which demonstrates the possible benefits of the antiangiogenic drugs changing. Key words: neovascular («wet») age-related macular degeneration, ranibizumab, aflibercept, switching.
В современных условиях роль терапии первой линии неоваскулярной («влажной») формы возрастной макулярной дегенерации (нВмД) отводится антиангиогенным средствам. Первым препаратом, зарегистрированным в РФ для анти-VEGF (от англ. vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов) терапии нВМД в 2008 году, был ранибизумаб. На сегодняшний день накоплен значительный международный и отечественный опыт его применения, включая отдаленные результаты [1-3]. Появление на рынке в 2016 году еще одного средства, подавляющего неоангиогенез, — раствора афлиберцепта для внутриглазного введения — создало принципиально новые условия, связанные с возможностью выбора лекарственного препарата. Естественным образом возникает целый ряд вопросов, связанных со сравнением эффективности ранибизумаба и афлиберцепта, а также разработки алгоритмов для их максимально эффективного применения.
Наряду с крупнейшими международными исследованиями VIEW 1 и VIEW 2, показавшими сопоставимую эффективность и безопасность применения обоих препаратов у пациентов с нвМд, представляют интерес данные о результатах перевода пациентов, получавших лечение раниби-зумабом, наафлиберцепт. Смена антиангиогенных средств, определяемая как «Switching» (от англ. Switch — переключение), обсуждается в зарубежной литературе. Например, мета-анализ данных семи ретроспективных и проспективных исследований показал, что после переключения на афли-берцепт пациенты (ранее не показавшие хороших результатов на фоне применения ранибизумаба и бевацизумаба) имели значительное уменьшение центральной толщины сетчатки (ЦТС) в сочетании со стабилизацией или даже некоторым улучшением максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) [4]. Схожие результаты продемонстрированы в обзоре 28 исследований, авторы которого оценили переключение на афлиберцепт с частым контролем как подходящий вариант для пациентов, устойчивых к предшествующей терапии [5]. Менее оптимистичные результаты были получены при переключении на афлиберцепт пациентов с нВМД и персистирующей отслойкой пигментного эпителия: несмотря на уменьшение высоты отслойки и снижение ЦТС, острота зрения продолжала ухудшаться [6]. Таким образом, на сегодняшний день смена антиангиогенных препаратов представляется перспективным направлением, требующим дальнейшего изучения для определения рациональной стратегии лечения пациентов.
Также известно, что результаты клинических исследований и реальная практика не вполне соответствуют друг другу. В частности, в клинической практике пациенты получают меньшее количество инъекций антиангиогенных препаратов и имеют менее продолжительный прирост остроты зрения, чем в клинических испытаниях [7]. Поэтому, не умаляя значимости рандомизированных исследований, результаты лечения, получаемые в условиях практического здравоохранения, представляют существенный интерес.
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения афлиберцеп-та у пациентов с нВМД и сравнить результаты интравитреального применения ранибизумаба
(0,5 мг) и афлиберцепта (2,0 мг) у пациентов с нВМД, получающих лечение в режиме PRN («по потребности», от лат. «prorenata») в условиях реальной клинической практики.
Материал и методы исследования
Проведено открытое проспективное контролируемое исследование. Исследуемую группу составили 23 глаза 23 пациентов (1б женщин, 7 мужчин в возрасте от 50 до 89 лет, средний 70,5±2,3 года) с нвМд. Во всех случаях до начала исследования применялось лечение ранибизумабом в режиме PRN, включавшее 3 последовательных «нагрузочных» интравитреальных введения (ИВВ) препарата с последующим ежемесячным мониторингом состояния хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) и возобновлением терапии в виде однократных дополнительных ИВВ при рецидивах ее экссуда-тивной активности. Продолжительность предшествующей антиангиогенной терапии составляла от 5 до 57 (в среднем 24,1±3,5) месяцев, количество ИВВ ранибизумаба варьировало от 4 до 21 (в среднем 8,7±1,1).
Все пациенты в ходе лечения ранибизумабом имели отчетливую положительную динамику (выражавшуюся в улучшении зрительных функций и анатомии макулярной области) как в фазе инициации, так и в фазе поддерживающего лечения. При этом, во всех случаях развивались рецидивы активности заболевания, выражавшиеся в снижении остроты зрения и увеличении толщины сетчатки за счет суб- и/или интраретинальных скоплений жидкости. Основанием для смены терапии было желание уменьшить количество инъекций или недостаточная (по мнению пациентов) эффективность предшествующего лечения.
Исследовали результаты однократного ИВВ аф-либерцепта (начало исследования), в качестве контроля использовали результаты последнего к моменту начала исследования ИВВ ранибизумаба. Окончанием исследования являлся момент, когда диагностировали рецидив активности заболевания после введения афлиберцепта. Показания к началу и возобновлению терапии, динамика патологического процесса оценивались с помощью стандартных методов исследования (авторефрактометрия, визометрия и определение МКОЗ вдаль-по таблицам Снеллена, биомикроскопия, биоми-кроофтальмоскопия в условиях медикаментозного мидриаза, тонометрия, исследование полей зрения), а также оптической когерентной томографии (ОКТ; OptovueRTVue 100) и флюоресцентной ангиографии (Topcon TRC-50DX, Carl Zeiss FF 450 plus).
Всем пациентам выполняли интравитреаль-ные введения/инъекции препаратов ранибизумаб («Луцентис», в дозировке 0,5 мг/0,05 мл) и афлиберцепт («Эйлеа», по 2,0 мг/0,05 мл), выполнявшиеся амбулаторно в условиях стерильной операционной с интервалом между процедурами не менее 1 месяца в соответствии с инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств [8, 9]. Во всех случаях применяли оригинальную технику проведения процедуры [10].
С учетом нормального характера распределения изучаемых данных для сравнительного анализа использовали парный t-критерий Стьюдента. Вывод о статистической значимости различий между сравниваемыми величинами (p<0,05) делали в случаях, когда рассчитанное значение t-критерия было равно или больше критического.
| ОФТАЛЬМОЛОГИЯ
'3 (104) апрель 2017 г._ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^__45
Таблица.
Динамика функциональных и анатомических показателей на фоне применения ранибизумаба и афлиберцепта
Группа Показатель Ранибизумаб (0,5 мг) Афлиберцепт (2,0 мг)
До ИВВ Через 4 недели после ИВВ Динамика До ИВВ Через 4 недели после ИВВ Динамика
1 2 3 4 5 6 7
Максимальная корригированная острота зрения 0,40 ±0,05 0,46 ±0,06(1) 0,06 ±0,02 0,40 ±0,05 0,47 ±0,06(2) 0,06 ±0,01
Центральная толщина сетчатки, мкм 348,3 ±22,1 288,7 ±18,0(1) -59,7 ±18,6 323,1 ±18,5 246,9 ±12,5(2) (3) -76,2 ±15,8(4)
Объем макулы, мм3 7,81 ±0,30 7,14 ±0,19(1) -0,68 ±0,25 7,71 ±0,26 6,74 ±0,15(2) (3) -0,97 ±0,21
Продолжительность ремиссии активности ХНВ, мес. 2,65 ±0,14(5) 2,91 ±0,17(5)
(1) — статистически значимое (р<0,05)
(2) — статистически значимое (р<0,05)
(3) — статистически значимое (р<0,05)
(4) — статистически значимое (р<0,05)
(5) — статистически значимое (р<0,05)
изменение показателя, изменение показателя, изменение показателя, изменение показателя, изменение показателя.
относительно относительно относительно относительно
столбца 2; столбца 5; столбца 3; столбца 4;
Результаты
Оценивали динамику следующих показателей (перед и через 4 недели после ИВВ ранибизумаба, перед и через 4 недели после ИВВ афлиберцепта, а также ежемесячно после процедур до момента выявления рецидива активности ХНВ): МКОЗ, параметров макулы по данным ОКТ (ЦТС и объема макулы — ОМ), а также продолжительность отсутствия признаков экссудативной активности ХНВ по данным ежемесячных осмотров.
На момент начала исследования значения изучаемых параметров (МКОЗ, ЦТС и ОМ) не имели достоверных различий с таковыми перед предшествовавшим введением ранибизумаба (см. табл., столбцы 2 и 5).
Во время и после введений ранибизумаба и аф-либерцепта значимых местных и системных побочных эффектов не выявлено. Применение обоих лекарств позволило достичь статистически достоверного улучшения всех исследуемых параметров (см. табл.). Через 4 недели после ИВВ препаратов изменения были следующими:
• увеличение МКОЗ (афлиберцептс 0,40 до 0,47, р<0,05; ранибизумаб — с 0,40 до 0,46, р<0,05);
• уменьшение ЦТС (афлиберцептс 323,1 до 246,9 мкм, р<0,05; ранибизумаб — с 348,3 до 288,7 мкм, р<0,05);
• снижение Ом (афлиберцептс 7,71 до 6,74 мм3, р<0,05; ранибизумаб — с 7,81 до 7,14мм3, р<0,05).
При этом анатомические параметры, зафиксированные через 4 недели после ИВВ афлиберцепта, достоверно превосходили результаты, полученные после введения ранибизумаба:
• ЦТС составила 246,9±12,5 мкм и 288,7±18,0 мкм (р<0,05); соответственно;
• выявлено уменьшение ЦТС на 76,2±15,8 мкм против 59,7±18,6 (р<0,05);
• показатели ОМ 6,74±0,15 мм3 и 7,14±0,19 мм3 (р<0,05).
Оценивали также продолжительность подавления препаратами активности ХНВ (показатель определялся по срокам выявления рецидива экссудатив-
ной активности в ходе ежемесячного мониторинга), установлена статистически достоверно (р<0,05) более длительная ремиссия при применении аф-либерцепта: 2,91±0,17 мес. против 2,65±0,14 мес. при использовании ранибизумаба. При повторных признаках неоваскулярной активности предлагалось возобновление терапии (повторное ИВВ анти-ангиогенного препарата).
Всем пациентам рекомендовано продолжать ежемесячное наблюдение в клинике (с целью мониторинга течения заболевания и оценки отдаленных результатов лечения).
Таким образом, полученные результаты позволяют высоко оценить эффективность и безопасность применения раствора ранибизумаба и афлиберцеп-та для внутриглазного введения с целью антианги-огенного лечения нВМД в режиме РЯЫ. Переход на афлиберцепт может давать дополнительные преимущества (в частности, более выраженный проти-воотечный эффект и более продолжительное анти-ангиогенное действие), в том числе у пациентов позитивно отвечающих на терапию ранибизумабом. В той связи, мы считаем возможным рекомендовать препарат для широкого применения в клинической практике, а также расцениваем изучение оптимальных режимов его применения как приоритетное направление будущих исследований.
Заключение
Продемонстрирована высокая клиническая эффективность и безопасность аниангиогенного лечения нВМД в режиме РЯЫ ранибизумабом и афлибер-цептом. При этом, ближайшие результаты перевода пациентов в фазе поддерживающего лечения на новый препарат афлиберцепт (интравитреально, 2,0 мг) не уступали показателям использования более изученного препарата ранибизумаб: в обоих случаях достигнуты статистически достоверные (р<0,05) улучшения показателей остроты зрения и анатомиимакулы. Установлены статистически подтвержденные (р<0,05) большая продолжительность подавления активности ХНВ и более выраженный
ология I
ТАЯ
ЬМ
противоотечный эффект (уменьшение центральной толщины сетчатки и объема макулы в сроки 4 недели после интравитреального введения) после применения афлиберцепта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rofagha S., Bhisitkul R.B., Boyer D.S., et al. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP) // Ophthalmology. - 2013. - №120. - P. 2292-2299.
2. Jacob J., Brie H., Leys A., et al. Six-year outcomes in neovascular age-related macular degeneration with ranibizumab // Int. J. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 10, №1. - P. 81-90. DOI: 10.18240/ijo.2017.01.14
3. Коротких С.А., Бобыкин Е.В., Назарова Н.С., Мелехина Е.Е. Антиангиогенная терапия неоваскулярных заболеваний маку-лярной области (отдаленные результаты) // Вестник офтальмологии. - 2016. - Т. 132, №1. - С. 76-84. DOI: 10.17116/ oftalma2016132176-84.
4. Seguin-Greenstein S., Lightman S., Tomkins-Netzer O. A meta-analysis of studies evaluating visual and anatomical
outcomes in patients with treatment resistant neovascular age-related macular degeneration following switching to treatment with aflibercept // J. Ophthalmol. - 2016. - 2016:4095852. - 8 p. http://dx.doi.org/10.1155/2016/4095852.
5. Spooner K., Hong T., Wijeyakumar W., et al. Switching to aflibercept among patients with treatment-resistant neovascular age-related macular degeneration: a systematic review with meta-analysis // Clinical Ophthalmology. - 2017. - №11. - P. 161-177.
6. He L., Silva R.A., Moshfeghi D.M., et al. Aflibercept for the treatment of retinal pigment epithelial detachments // Retina. — 2016. — Vol. 36, №3. — P. 492-498.
7. Holz F.G., Tadayoni R., Beatty S., et al. Multi-Country Real-Life Experience of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy for Wet Age-Related Macular Degeneration // Br. J. Ophthalmol. — 2014. — Vol. 99, №2. — P. 220-226. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2014-305327.
8. Инструкция по медицинскому применению препарата «Лу-центис». Регистрационный номер: ЛСР-004567/08-020310.
9. Инструкция по медицинскому применению препарата «Эй-леа». Регистрационный номер: ЛП-003544-200117.
10. Бобыкин Е.В. Способ интравитреального введения лекарственных средств в офтальмологии. Патент на изобретение РФ №2581219. Бюлл. №11 от 11.03.2016.
WWW.PMARCHIVE.RU
САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
| ОФТАЛЬМОЛОГИЯ
