CC BY
278
ОБЗОР
Благоприятные эффекты омега-3 жирных кислот при сердечнососудистых заболеваниях
К настоящему времени накоплен значительный пласт доказательств благоприятного эффекта омега-3 жирных кислот при первичной или вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у людей. Число доказательств благоприятного действия омега-3 жирных кислот у собак также постоянно растет. Противовоспалительный и противоаритмический эффект этих кислот способен предотвратить снижение мышечной массы тела и развитие аритмий при сердечной недостаточности. Кроме того, омега-3 жирные кислоты положительно влияют на энергетический обмен миокарда, функцию эндотелия, частоту сердечных сокращений и артериальное давление, а также иммунитет. Чтобы установить оптимальные показания, дозы и лекарственные формы для собак и кошек с сердечно-сосудистыми заболеваниями, необходимы дополнительные исследования.
Lisa M. Freeman
Journal of Small Animal Practice (2010) 51, 462-470
DOI: 10.1111/j.1748-5827.2010.00968.x
Accepted: 22 April 2010; Published online: 29 July 2010
Cummings School of Veterinary Medicine, Tufts University, North Grafton, MA, USA
ВВЕДЕНИЕ
Жиры заслужили репутацию «плохого» компонента корма, имеющего многочисленные нежелательные последствия для здоровья. Достаточно вспомнить такие термины, как «насыщенный жир», «холестерин», «трансжирные кислоты» и «ожирение», чтобы убедиться в репутации жиров как «нездоровых» веществ. Однако в рационе обязательно должно быть немного жира; жиры являются не только источником калорий, но и носителями жирорастворимых витаминов и источником незаменимых жирных кислот. Кроме того, жиры важны для функции иммунной системы, играют роль в воспалительных реакциях и даже гемодинамике. Жиры так или иначе влияют на все системы организма, но в наибольшей степени -на сердечно-сосудистую. Влияние жиров на состояние сердечно-сосудистой системы может быть как
положительным, так и отрицательным. Особого внимания заслуживает конкретный тип жирных кислот в связи с их значительным влиянием на сердечно-сосудистую систему - омега-3 жирные кислоты (обозначаемые также п-3 или ю-3 жирные кислоты). Польза омега-3 жирных кислот для людей известна уже много лет, потому рекомендуется включать в рацион рыбу и рыбные продукты, которые должны составлять его важную часть. Поскольку заболевания людей, наиболее подробно изучавшиеся с точки зрения профилактики с помощью омега-3 жирных кислот (ишемическая болезнь сердца, эссенциальная гипертензия), редки у собак и кошек, рекомендации по применению омега-3 жирных кислот для этих животных появились сравнительно недавно. Их благоприятное воздействие при сердечных заболеваниях у животных все еще нуждается в доказательном подтверждении.
ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ: БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ БЛАГОПРИЯТНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ
Наибольшую пропорцию пищевых жиров составляют триглицери-ды. Они состоят из короткого глицеринового «скелета», соединенного со свободными жирными кислотами. Именно эти жирные кислоты способствуют вариабельности форм и эффектов жиров. Жирные кислоты представляют собой углеводородные цепи с четным числом углеродных атомов (рис. 1). Жирные кислоты классифицируются в зависимости от количества атомов углерода (от 4 до 26), числа двойных связей (от 0 до 6) и расположения двойных связей (у третьего, шестого, седьмого или девятого углеродного атома; рис. 1). Большинство жирных кислот имеет химическое обозначение (например, С18:1 п-9 -жирная кислота с 18 углеродными атомами в цепи и одной двойной связью, расположенной у девятого атома углерода), а также общепринятые названия С18:1 п-9 - олеиновая кислота. Структурой жирных кислот определяется не только их номенклатура, но и, что еще важнее, функциональные свойства и влияние на организм.
Жирные кислоты имеют карбоксильную группу (СООН) с одного конца цепи и метильную группу (СН3) с другого конца. Это биохимическое свойство важно, так как оме-га-3 жирные кислоты имеют первую двойную связь у третьего углеродного атома от метильной группы (чем и обусловлено их название омега-3 жирные кислоты), а омега-6 жирные кислоты имеют первую двойную связь у шестого углеродного атома от метильной группы. Существует несколько омега-3 жирных кислот, самыми распространенными являются а-линоленовая (АЛК; С18:3 п-3),
Рис. 1. Структура распространенных жирных кислот с 18 углеродными атомами в цепи
эйкозапентаноевая (ЭПК; С20:5 п-3) и докозагексаноевая (ДГК; С22:6 п-3). Хотя структурные различия между омега-3 и омега-6 жирными кислотами могут показаться незначительными, они сильно влияют на состав клеточной мембраны и ее текучесть, сигнальные пути клеток и воспалительные реакции. Оба этих типа включены в клеточные мембраны [15, 80]. Кроме того, при высвобождении из клеточных мембран под действием фосфолипаз из них образуются эйкозаноиды под действием ферментов циклооксигеназы и липоксигеназы (рис. 2).
И омега-3 жирная кислота, ЭПК, и омега-6 жирная кислота, арахи-доновая (20:4 п-6), являются основными предшественниками эйкоза-ноидов.
Однако эйкозаноиды - производные арахидоновой кислоты относятся к 2 и 4 серии (например, простаг-ландин Е2, лейкотриен В4), тогда как эйкозаноиды - производные ЭПК относятся к 3 и 5 серии (простагландин Е3, лейкотриен В5). Эйкозаноиды 3 и 5 серии в целом являются менее мощными посредниками воспаления по сравнению со 2 и 4 сериями и, как результат, обладают сосудорасширяющим и антитромботическим действием, а также снижают хемотаксис [Специальная комиссия по кормлению собак и кошек, 2006; 45] (рис. 2). Известно, что сердечная недостаточность связана с воспалительными процессами и сопровождается повышенным образованием эйко-заноидов и других посредников воспаления [82]. Следовательно, одним
из ключевых полезных свойств оме-га-3 жирных кислот являются менее выраженные воспалительные свойства их производных эйкозаноидов.
Кроме образования эйкозаноидов с менее выраженными воспалительными свойствами, омега-3 жирные кислоты снижают образование посредников воспаления, повышенное содержание которых обнаруживается при сердечной недостаточности: воспалительных цитокинов фактора некроза опухолей-а (ФНО), интер-лейкина-1Ь (ИЛ-1) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора транскрипции кВ (NF-kB) и реакционноспособных групп [17, 24, 45, 51, 82]. Омега-3 жирные кислоты также образуют противовоспалительные медиаторы, называемые резольвинами, которые могут играть большую роль в противовоспалительном действии компонентов [45]. Таким образом, по-видимому, многие благоприятные эффекты омега-3 жирных кислот опосредованы их противовоспалительным действием, но, как обсуждалось ранее, возможны и другие виды благоприятного воздействия омега-3 жирных кислот на сердце.
ПИЩЕВЫЕ ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
И омега-3, и омега-6 жирные кислоты считаются незаменимыми, так как не синтезируются в организме млекопитающих и должны поступать с кормом [Специальная комиссия по кормлению собак и кошек, 2006]. Кроме того, поступление с кормом одного типа кислот не устраняет потребность в другом, так как омега-3 и омега-6 жирные кислоты не могут превращаться друг в друга, например у-линоленовую кислоту нельзя превратить в АЛК. Типичные рационы собак, кошек и людей содержат преимущественно омега-6 жирные кислоты. Однако изменение рациона и добавка омега-3 жирных кислот способно значительно увеличить концентрацию омега-3 жирных кислот в крови и тканях, поскольку омега-3 и омега-6 кислоты конкурируют друг с другом за ферменты, необходимые для их метаболизма. Таким образом, чем больше
Арахидоновая кислота (С20:4 п-6)
Циклооксигеназа i
Липоксигеназа 1
Простагландины, тромбоксаны (серии 2 и 4) Лейкотриены (серии 2 и 4)
Сужение сосудов ® Агрегация тромбоцитов
Хемотаксис
VAA^ch,
Эйкозапентаноевая кислота (С20:5 п-3)
Циклооксигеназа i Липоксигеназа '
- Простагландины, тромбоксаны (серии 3 и 5)
- Лейкотриены (серии 3 и 5)
Рис. 2. Пути биосинтеза эйкозаноидов из омега-3 и омега-6 жирных кислот
) Расширение сосудов
0о ° Снижение агрегации о ° тромбоцитов
Снижение хемотаксиса
омега-3 жирных кислот в рационе, тем больше будет их усвоение и встраивание в клеточные мембраны.
И у собак, и у людей 18-углерод-ные омега-3 жирные кислоты могут превращаться в более длинно-цепочечные (20 или 22 углеродных атома) путем серии реакций деса-турации и удлинения цепи. Сходным образом 18-углеродная омега-3 жирная кислота АЛК может превращаться в ДГК, но процент конверсии низок (< 5 %) [6, 10].
У кошек из-за низкой активности фермента Д6-десатуразы в печени реакции удлинения цепи омега-3 и омега-6 жирных кислот в сколько-нибудь значительной степени невозможны (поэтому линолевая и арахи-доновая кислоты считаются незаменимыми для кошек, в отличие от большинства других видов, которым требуется только линоленовая кислота). Следовательно, собаки и кошки должны получать достаточно длинноцепочечных омега-3 жирных кислот ЭПК и ДГК с кормом.
ЭФФЕКТЫ ОМЕГА-3 ЖИРНЫХ КИСЛОТ ПРИ СЕРДЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Сердечные заболевания - одни из самых распространенных у собак и кошек; они возникают у 11 % собак, а в некоторых популяциях кошек их распространенность достигает 20 % [14, 19, 66]. Хотя возможности медикаментозной терапии сердечных заболеваний усовершенствовались с появлением новых более эффек-
тивных препаратов, лечение остается паллиативным и направлено на облегчение клинических проявлений, замедление прогресса болезни и улучшение качества жизни. Поддержание хорошего качества жизни особенно важно для собак и кошек, владельцы которых предпочитают качество жизни ее продолжительности [65].
Питание имеет решающую роль для оптимального лечения сердечных болезней и должно быть его неотъемлемой частью. Цели диетотерапии при сердечных заболеваниях у животных включают поддержание оптимальной кондиции тела, профи-
лактику дефицитов или избытка питательных веществ и потенциальный благоприятный эффект лечебных доз определенных компонентов. По-видимому, омега-3 жирные кислоты играют роль в достижении каждой из этих важных целей.
Оптимальная кондиция: синдром сердечной кахексии
Сердечная кахексия представляет собой потерю мышечной массы тела при сердечной недостаточности (рис. 3) [30, 34, 82]. Кахексия сильно ухудшает состояние сердечных пациентов и является независимым фактором риска смерти у
Рис. 3. Собака с тяжелой сердечной недостаточностью и кахексией. Врачу следует тщательно следить за массой тела и мышечной массой, чтобы обнаружить кахексию на более ранней и менее выраженной стадии, когда введение в рацион омега-3 жирных кислот будет эффективнее
людей с сердечной недостаточностью [3, 4].
Кахексия развивается примерно у половины людей с сердечной недостаточностью; похожие результаты были получены при исследовании на собаках с сердечной недостаточностью [34, 82].
У здоровых животных снижение массы тела происходит преимущественно за счет жировой ткани, а безжировая масса остается относительно неизменной. Однако необычной особенностью кахексии является снижение преимущественно метаболически активной мышечной массы. Кахексия характерна не только для сердечной недостаточности, она развивается также при раке, хронических обструктивных легочных заболеваниях, ревматоидном артрите, хронических почечных и других заболеваниях. Несмотря на некоторые незначительные различия проявлений кахексии при этих заболеваниях, отличительной чертой всех форм является потеря мышечной массы тела.
Результаты недавних исследований подчеркнули неблагоприятные последствия кахексии и роль поддержания нормальной массы тела и состава тканей при сердечной недостаточности. Хотя ожирение считается фактором риска развития сердечных заболеваний у людей, фактически при наличии сердечного заболевания ожирение может играть защитную роль - это явление известно как «парадокс ожирения». По недавно опубликованным результатам метаанализа данных от 28 тыс. людей на тему данного феномена, можно заключить, что при уже имеющейся сердечной недостаточности ожирение и избыточный вес связаны с меньшей смертностью по сердечным и другим причинам, в то время как среди пациентов с недостаточным весом риск смерти был неизменно выше [64]. По-видимому, благоприятный эффект ожирения связан с отсутствием кахексии, а не с ожирением самим по себе, учитывая нежелательные явления при кахексии. Обычно при ожирении 75 % массы тела приходится на жировую ткань, а
25 % - на остальные ткани. Следовательно, у людей с ожирением также выше объем безжировых тканей, что обеспечивает больший резерв при катаболическом состоянии, сопровождающем сердечную недостаточность. Парадокс ожирения показан также у собак и кошек при спонтанно развившейся сердечной недостаточности [73, неопубликованные данные]. Эти результаты, полученные при исследованиях на собаках и людях, подчеркивают важность профилактики потери веса (и мышечной массы) при сердечной недостаточности.
Кахексия любого типа сопровождается усилением воспалительных реакций, и сердечная недостаточность не является исключением [29, 70, 82]. Известно, что сердечная недостаточность связана с воспалительными реакциями; при этом сердечная кахексия сопровождается даже более сильным воспалением, чем сердечная недостаточность сама по себе [2, 3, 82]. Таким образом, противовоспалительное действие омега-3 жирных кислот делает их объектом повышенного внимания в качестве средств лечения кахексии на протяжении многих лет. К механизмам воспаления и связанного с ним снижения мышечной массы при сердечной недостаточности в настоящее время приковано пристальное внимание, что обусловлено большой распространенностью сердечной недостаточности у людей и значительными неблагоприятными эффектами кахексии. Воспалительные цитоки-ны, особенно ФНО и ИЛ-1, являются основными медиаторами кахексии, поскольку подавляют аппетит, усиливают энергетический обмен и ускоряют распад мышечного белка (катаболизм) по пути NF-kB, дезактивируют белок шуо^ и миогенин, замедляют регенерацию мышц и подавляют дифференциацию мышечной ткани [57]. Уже давно известно, что омега-3 жирные кислоты способны уменьшать катаболизм белка, подавляя действие ФНО и ИЛ-1 [43]. Полная блокада действия ФНО и других посредников воспаления может иметь неблагоприятные последствия, однако существуют другие
сердечно-сосудистые препараты (например, ангиотензин-превращающий фермент, бета-блокаторы) [37, 77], ан-тиоксиданты и омега-3 жирные кислоты, позволяющие успешнее противостоять кахексии. Это может быть обусловлено только противовоспалительным эффектом подавления ФНО, ИЛ-1 и воспалительных эйкозаноидов, однако возможно участие и других механизмов [29].
Несмотря на значительный пласт данных исследований других форм кахексии (например, при онкологических заболеваниях), опубликовано лишь немного данных о влиянии омега-3 жирных кислот на пациентов с сердечной недостаточностью. В исследовании на собаках с дилата-ционной кардиомиопатией (ДКМ) и сердечной недостаточностью Freeman and others (1998) показали, что добавка омега-3 жирных кислот (25 мг/кг ЭПК и 18 мг/кг ДГК) значительно снижала образование ИЛ-1 и простагландина Е2, а также замедляла потерю мышечной массы по сравнению с плацебо. Кроме того, выявлена значительная отрицательная корреляция между снижением образования ИЛ-1 и временем выживания. У людей с сердечной недостаточностью добавка омега-3 жирных кислот (61 мг/кг в сутки ЭПК и 33 мг/кг в сутки ДГК) снижала образование ФНО и ИЛ-1, а также способствовала повышению содержания жировой ткани в организме [56]. Не все исследования омега-3 жирных кислот при других формах кахексии у людей (например, при раке, СПИД) показали положительные результаты [22]. Однако последние исследования на людях, больных раком, показали возможность успешного сочетания омега-3 жирных кислот с противовоспалительным действием с энергетическими и белковыми добавками (для обеспечения достаточного количества субстрата) [7, 27, 28]. Это подчеркивает важность достаточного поступления энергии и белка в сочетании с оме-га-3 жирными кислотами для животных с сердечными заболеваниям.
Сниженное поступление энергии с пищей - значительная проблема у многих видов животных с сердеч-
ной недостаточностью, которая может сильно способствовать сердечной кахексии [29, 30, 34]. Анорексия с полной или частичной потерей аппетита - исключительно распространенное явление при сердечных заболеваниях, особенно у собак с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН); ее распространенность у собак и кошек с сердечными заболеваниями составляет 34-84 % [33, 54, 79]. У некоторых животных полная анорексия не развивается, но наблюдается снижение аппетита, изменение пищевых предпочтений или «циклический» аппетит (т. е. животное хорошо ест корм на протяжении нескольких дней, а затем отказывается от него). При кахексии изменяется контроль аппетита нервной системой, поэтому нормальные факторы, побуждающие животное есть, снижаются, а факторы, вызывающие чувство сытости, повышаются [49].
Такой дисбаланс обусловлен, в первую очередь, усилением воспалительных реакций, особенно за счет воспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-1 [49]. В то время как для лечения анорексии решающее значение имеет оптимизация медикаментозной терапии, в т. ч. изменение рациона, снижение образования цитоки-нов также может способствовать повышению аппетита [31].
Добавка омега-3 жирных кислот способна повысить аппетит за счет снижения образования воспалительных цитокинов, тем самым сведя к минимуму потерю мышечной массы у животных с сердечной недостаточностью [34].
Профилактика дефицитов
Показано, что у собак с сердечной недостаточностью относительное содержание ЭПК и ДГК в плазме ниже, чем у здоровых собак (Freeman and others 1998). Результаты одного исследования на собаках с сердечной недостаточностью вследствие ДКМ показали, что добавка рыбьего жира в рацион собак на протяжении 8 недель приводила к нормализации содержания этих жирных кислот в плазме [34]. Еще одно исследование на собаках показало многочисленные различия в плазменной концен-
трации жирных кислот у боксеров и доберман-пинчеров [75]. Например, у боксеров была выше плазменная концентрация у-линоленовой кислоты, но ниже - арахидоновой кислоты и общая концентрация омега-6 жирных кислот по сравнению с доберманами [75].
Для установления характера изменений в содержании жирных кислот у разных пород и лежащих в основе форм сердечных заболеваний необходимы дополнительные исследования; эти изменения могут играть важную роль в функции сердца. Во внутриутробном периоде основным источником энергии для кардиомиоцитов служит глюкоза, а после рождения эта роль переходит к жирным кислотам, которые становятся основным источником энергии для сердца у взрослых [62, 76]. Однако при развитии сердечной недостаточности сердце возвращается к фетальному метаболическому фенотипу, и глюкоза снова становится главным источником энергии для миоцитов, при этом возможности использования глюкозы при сердечной недостаточности ограничены. Таким образом, это может привести к дефициту энергии в миокарде [62, 76]. Одним из многообещающих подходов к улучшению энергетического обмена и функции митохондрий миокарда является применение омега-3 жирных кислот [23]. Таким образом, добавка омега-3 жирных кислот может способствовать энергетическому обмену за счет коррекции дефицита или других эффектов более фармакологического характера.
«Фармакологические» эффекты омега-3 жирных кислот
Аритмия. Результаты многих исследований на людях, в том числе последний мета-анализ, показали благоприятный эффект потребления рыбы для снижения риска ишемиче-ской болезни сердца и инфаркта миокарда [1, 5, 20, 42, 44, 48]. Кроме того, были проведены различные исследования влияния омега-3 жирных кислот из добавок, а не из рыбной пищи, на разных популяциях людей, например с имплантированны-
ми водителями ритма [12, 13, 50, 53, 69] и с ДКМ [63], при этом получены разные результаты. Например, мета-анализ данных по людям с водителями ритма не показал какого-либо благоприятного эффекта омега-3 жирных кислот [13]. Однако исследование GISSI-HF на почти 7000 людей с сердечной недостаточностью с медианным периодом наблюдения 3,9 лет показало, что добавка омега-3 жирных кислот в дозе 1 г/сут снижала смертность и частоту госпитализации по сердечно-сосудистым причинам по сравнению с плацебо [78]. Предметом большинства исследований на людях было изучение влияния на желудочковые аритмии, однако недавние публикации показали также благоприятные эффекты омега-3 жирных кислот при фибрилляции предсердий [16, 53, 59, 71, 81]. Результаты одного из этих исследований, проведенного на собаках с экспериментально индуцированной предсердной тахикардией [71], позволяют предположить, что омега-3 жирные кислоты способны уменьшить фибрилляцию предсердий. Два эпидемиологических исследования показали связь большего содержания рыбы в рационе или повышения концентрации омега-3 жирных кислот в циркулирующей крови с меньшей частотой фибрилляции предсердий [59, 81]. И наконец, рандомизированное контролируемое исследование эффекта омега-3 жирных кислот после операции коронарного шунтирования на 160 людях показало значительное снижение частоты послеоперационной фибрилляции предсердий [16]. Одно крупное исследование по оценке эффектов оме-га-3 жирных кислот при рецидивирующей фибрилляции предсердий у людей пока еще не завершено [67].
Хотя собак иногда используют для экспериментального изучения эффекта омега-3 жирных кислот при аритмиях, было опубликовано только одно исследование по оценке их эффекта у собак со спонтанно развившимся заболеванием. По результатам исследования на боксерах с желудочковыми аритмиями, проведенного Smith and others (2007), добавление в рацион рыбьего жира на
протяжении 6 недель сопровождалось снижением частоты аритмий по сравнению с контролем (подсолнечное масло). Такой эффект не наблюдался при добавлении такой же дозы льняного масла, хотя, возможно, размер выборки недостаточен. Поскольку это исследование проводилось только на боксерах, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, сохраняются ли эти эффекты в большей популяции собак, а также у других пород. Как упоминалось выше, у боксеров и доберман-пинчеров обнаружены некоторые различия концентрации жирных кислот в плазме, поэтому возможны также различия во взаимоотношениях между плазменной концентрацией жирных кислот и развитием аритмий [75]. Несмотря на положительные результаты, влияние омега-3 жирных кислот на аритмии представляется умеренным, поэтому для собак с выраженной аритмией их следует рассматривать только как средство, дополняющее медикаментозную терапию.
В большинстве исследований оценивались долговременные эффекты омега-3 жирных кислот, связанные с их включением в клеточные мембраны; однако показаны также кратковременные благоприятные эффекты у многих видов, включая человека [8, 9, 21, 72]. Например, у лабораторных собак с экспериментально индуцированными желудочковыми аритмиями инфузии ЭПК, ДГК и АЛК защищали от фибрилляции желудочков [8, 9]. По-видимому, про-тивоаритмическое действие омега-3 жирных кислот многофакторно по природе и включает значительное влияние на натриевые, калиевые и кальциевые каналы [53].
Прочие сердечно-сосудистые эффекты омега-3 жирных кислот. Полагают, что большинство благоприятных эффектов омега-3 жирных кислот у людей с сердечной недостаточностью является результатом уменьшения аритмий. Однако в последних исследованиях начинают прорисовываться дополнительные положительные эффекты. Например, результаты одного исследования показали связь потребления
рыбьего жира со снижением частоты сердечной недостаточности [60]; другое недавно проведенное исследование показало сходные тенденции, однако их статистическая значимость была небольшой [52]. Некоторые исследования показали лучшую выживаемость при потреблении омега-3 жирных кислот людьми [78] и собаками [73] с сердечной недостаточностью. Например, ретроспективное исследование на 108 собаках с сердечной недостаточностью вследствие ДКМ или хронического поражения клапанов показало значительное влияние оме-га-3 жирных кислот на выживание (Р = 0,009) [73]. Эта связь может быть обусловлена вышеупомянутыми противовоспалительными эффектами, профилактикой кахексии, улучшением аппетита или противо-аритмическим действием. Однако омега-3 жирные кислоты обладают также рядом других эффектов, которые заслуживают дальнейшего изучения. Например, омега-3 жирные кислоты уменьшают ремодели-рование сердечных камер и последующую дисфункцию, снижают частоту сердечных сокращений и артериальное давление, улучшают функцию эндотелия и усиливают функцию барорецепторов и вариабельность сердечного ритма [36, 58, 61, 68]. Омега-3 жирные кислоты способны изменять функцию иммунной системы [25, 32, 39, 46], что, возможно, способствует их действию на сердечно-сосудистую систему. И наконец, омега-3 жирные кислоты уменьшают агрегацию тромбоцитов в результате образования менее активного тромбоксана В5 [11]. Последний эффект может быть особенно благоприятным для кошек с сердечными заболеваниями и повышенным риском тромбоза; следует также принимать во внимание возможность применения омега-3 жирных кислот для животных с коагулопатиями (см. ниже).
Согласно текущим рекомендациям Американской кардиологической ассоциации, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у людей в рацион необходимо включать 0,5-0,8 г/сут жирной рыбы или до-
бавок [47]. Так как ишемическая болезнь сердца не актуальна в ветеринарной медицине, профилактическая роль этих добавок для собак и кошек меньше. Тем не менее автор полагает, что получено достаточно доказательств, оправдывающих применение омега-3 жирных кислот для собак и, вероятно, кошек при сердечной недостаточности или определенных типах аритмий для вторичной профилактики. Кроме того, омега-3 жирные кислоты могут быть полезны на ранних стадиях сердечных заболеваний (например, ДКМ, хроническом поражении клапанов, гипертрофической кар-диомиопатии - ГКМ) благодаря их многочисленным положительным эффектам для сердечно-сосудистой системы, однако это требует дальнейшего изучения. Несмотря на многообещающие результаты, остается много вопросов, касающихся применения омега-3 жирных кислот у животных с сердечными заболеваниями, например выбор пациентов, время начала применения омега-3 жирных кислот и то, является ли их действие у кошек настолько же благоприятным. Таким образом, для установления оптимального режима применения омега-3 жирных кислот у животных с сердечными заболеваниями необходимы дальнейшие исследования.
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ПРИМЕНЕНИЯ ДОБАВОК ОМЕГА-3 ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Сравнение результатов разных исследований омега-3 жирных кислот сложно в связи с огромными различиями в организации исследований, в том числе различиями видов животных, использованием животных со спонтанным или экспериментально индуцированным заболеванием, различием сопутствующих заболеваний, общей дозы омега-3 жирных кислот, их типа (например, АЛК по сравнению с ЭПК + ДГК) и соотношения ЭПК и ДГК. При оценке опубликованных результатов исследований омега-3 жирных кислот, как и при планировании новых исследований на со-
баках и кошках с сердечными заболеваниями, важно учитывать все эти факторы. Хотя необходимы дополнительные исследования, много собак и кошек могут воспользоваться преимуществами добавок с омега-3 жирными кислотами уже сегодня. При их назначении лечащему врачу следует учитывать ряд важных вопросов.
Доза
Оптимальная доза омега-3 жирных кислот для людей, а также собак и кошек пока не установлена. Разработанные нашей группой рекомендации основаны на исследованиях на собаках с использованием двух доз омега-3 жирных кислот: 25 мг/кг ЭПК + 18 мг/кг ДГК и 40 мг/кг ЭПК + 25 мг/кг ДГК [34, 35, 74]. Хотя при применении таких доз были показаны некоторые значительные благоприятные эффекты, пока неясно, являются ли эти дозы оптимальными для всех животных с сердечными заболеваниями, при всех стадиях сердечных заболеваний, а также для кошек в той же степени, что и для собак. Проводились также исследования на других видах с использованием более низких и более высоких доз, давшие разные результаты. Таким образом, для установления оптимальной дозы для всех стадий и типов сердечных заболеваний требуются дальнейшие исследования. Хотя некоторые авторы обсуждают «оптимальное» соотношение омега-3 и омега-6, результаты исследований показали, что плазменная концентрация омега-3 жирных кислот в плазме определяется только общей их дозой, независимо от соотношения [40].
До получения дальнейшей информации автор рекомендует дозу ЭПК 40 мг/кг и ДГК 25 мг/кг и для собак, и для кошек с сердечными заболеваниями.
График
Хотя при определенных состояниях эффекты омега-3 жирных кислот могут проявляться очень резко [9, 21, 72], большая часть полезных эффектов добавки омега-3 жирных кислот проявляется только после
достижения пика концентрации в плазме и тканях. Плазменные концентрации значительно возрастают в течение недели после начала добавления омега-3 жирных кислот к рациону, однако для достижения пика требуется от 4 до 6 недель [40, 41]. С клинической точки зрения это означает, что наиболее выраженный эффект проявляется только через некоторое время после начала применения омега-3 жирных кислот.
Формы омега-3 жирных кислот
Омега-3 жирные кислоты, ЭПК и ДГК, можно давать с кормом или в виде добавки. За исключением нескольких специально разработанных лечебных кормов для животных, готовые корма обычно не содержат ЭПК и ДГК в рекомендованной высокой концентрации. Для получения дозы 40 мг/кг ЭПК + 25 мг/кг ДГК корм должен был бы содержать от 80 до 100 ккал ПК + ДГК, в зависимости от размера животного и количества съеденного корма. При недостаточно высоком содержании ЭПК и ДГК в рационе автор рекомендует добавлять рыбий жир, обычно выпускающийся в форме капсул или жидкости. Важно учитывать, что имеющиеся в продаже добавки на основе рыбьего жира сильно различаются по содержанию ЭПК и ДГК. Таким образом, врач должен порекомендовать конкретную торговую марку добавки оме-га-3 жирных кислот с точно известной их концентрацией. Рыбий жир в капсулах 1 г общераспространенного состава содержит примерно 180 мг ЭПК и 120 мг ДГК, и такие капсулы можно приобрести без рецепта в большинстве аптек и магазинов здоровой пищи. При такой концентрации для получения рекомендованной автором дозировки ЭПК и ДГК необходимо давать одну капсулу рыбьего жира на 4,5 кг массы тела. Однако в продаже появляются препараты с более высокой концентрацией, требующие меньшего количества капсул или объема раствора в день.
Иногда в качестве источника омега-3 жирных кислот дают жир
печени трески. Однако по сравнению с рыбьим жиром он содержит ЭПК и ДГК в меньшей концентрации и другом соотношении. В отличие от рыбьего жира, содержащего ЭПК и ДГК в соотношении 1,5:1, жир печени трески содержит всего 69 мг ЭПК и 110 мг ДГК, т. е. их соотношение оставляет 0,6:1. Еще важнее то, что жир печени трески богат витаминами А и D (1 г содержит 1000 МЕ витамина А и 100 МЕ витамина D), поэтому при рекомендованной дозе ЭПК и ДГК доза витаминов может оказаться токсической. Лён и льняное масло -продукт, рекомендуемый за высокое содержание омега-3 жирных кислот, однако они находятся в форме АЛК. Как упоминалось ранее, превращение короткоцепочечной омега-3 жирной кислоты, АЛК, в ЭПК и ДГК различается от недостаточно эффективного (у собак и людей) до почти отсутствующего (у кошек). Таким образом, применение льняного масла в качестве источника ЭПК и ДГК для собак и кошек не рекомендуется.
Возможные нежелательные явления омега-3 жирных кислот
Хотя эта статья посвящена благоприятным эффектам омега-3 жирных кислот, врачи должны быть осведомлены и об их возможных нежелательных эффектах. Последние могут включать изменения гемостаза в результате подавления агрегации тромбоцитов, недостаточности витамина Е и пероксидное окисление липидов, а также легкую диарею [38]. Большинство исследований не показало клинической значимости этих результатов [11, 51, 55], но важно учитывать индивидуальные особенности животных перед тем, как рекомендовать добавку омега-3 жирных кислот. Например, животные с тромбоцитопенией не относятся к идеальным кандидатам для их назначения. За животными, получающими высокие дозы омега-3 жирных кислот, необходимо следить на случай появления нежелательных явлений. Если животные получают большое количество омега-3 жирных кислот в составе сухих кормов,
Таблица. Клинические рекомендации по назначению добавок омега-3 жирных кислот собакам и кошкам с сердечными заболеваниями
• Следует решить, в каком виде давать омега-3 жирные кислоты: с кормом или в форме добавок.
• При использовании специального корма он должен содержать от 80 до 150 мг/100 ккал ЭПК + ДГК. Если корм обогащен ЭПК и ДГК, но концентрация другая, можно дополнить его добавками, но в меньшей дозе.
• Если используется добавка, нужно порекомендовать конкретный продукт, хорошее качество которого точно известно и который содержит ЭПК и ДГК в нужных концентрациях, а также другие компоненты.
• Нужно порекомендовать конкретную дозу добавки этой торговой марки, подходящую пациенту.
• 40 мг/кг эйкозаментаноевой кислоты (ЭПК) и 25 мг/кг докозагексаноевой кислоты (ДГК).
• Соотношение ЭПК и ДГК примерно 1,5:1.
• Для уменьшения окисления в состав продукта должен быть включен витамин Е (а-токоферол) в составе корма или в виде добавки.
• Продукты (корма или пищевые добавки), содержащие другие компоненты в дополнение к ЭПК и ДГК, необходимо тщательно оценить индивидуально, чтобы гарантировать оптимальную дозу прочих компонентов для конкретного животного.
• Продукт должен быть привлекательным для животного.
важно помнить, что рационы с большим содержанием длинноцепочеч-ных жирных кислот чувствительнее к окислению, поэтому владельцам (особенно кошек и маленьких собак, так как при этом корм дольше стоит в открытом пакете) нужно порекомендовать покупать корм в достаточно маленьких пакетах, чтобы собака съедала его в течение 4-6 недель, а также правильно хранить неиспользованный корм (до истечения срока годности, в оригинальном пакете, удалив избыток воздуха). Многим собакам и кошкам нравится вкус рыбьего жира, и они с удовольствием едят его в качестве добавки или в смеси с кормом, однако некоторые животные его не любят. Так как рыбий жир обладает резким запахом, следует соблюдать осторожность, чтобы избежать стресса у животного, если добавка ему не нравится или заставляет отказываться от корма. И наконец, важный вопрос, связанный с безопасностью добавки омега-3 жирных кислот - это контроль качества. В США и многих других странах для пищевых добавок не требуется доказательств безопасности, эффективности или результатов контроля качества [18, 26]. Так как пищевые добавки контролируются иначе, чем лекарства, недостаточный контроль качества этих продуктов может представлять серьезную проблему, поскольку содержание компонентов может не соответствовать указанному на этикетке, либо продукт может содержать инородные примеси.
Клинические рекомендации
В связи со значительной вариабельностью концентраций и контроля качества при применении препаратов омега-3 жирных кислот без специфических рекомендаций животные могут получить чрезмерную или недостаточную их дозу либо препарат плохого качества. Врач должен тщательно собрать анамнез кормления животного, узнать, какие типы кормов оно получает и содержат ли они омега-3 жирные кислоты, а также получает ли животное пищевые добавки. На основании этих данных можно разработать план обогащения
рациона омега-3 жирными кислотами и дать специфические рекомендации владельцу конкретного животного (см. таблицу).
Заключения
По-видимому, омега-3 жирные кислоты обладают многими потенциальными преимуществами для собак и кошек с сердечными заболеваниями. При их назначении лечащему врачу следует дать владельцу специфические рекомендации. Дополнительные исследования необходимы и оправданы для установления оптимальных показаний, доз и лекарственных форм для крупной популяции собак и кошек с сердечными заболеваниями.
Конфликт интересов
Д-р Фриман получил вознаграждение за эту статью от компании Берингер Ингельхайм.
Литература
1. Albert C.M., Campos H., Stampfer M.J., Ridker PM., Manson J.E., Willett WC. & MA J. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death // New England Journal of Medicine. 2002, 346, 1113-1118.
2. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P., Harrington D., Swan J.W., KoxW.J., Poole-Wilson PA. & Coats A.J. Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia // Circulation. 1997, 96, 526-534.
3. Anker S.D., Ponikowski P, Varney S., Chua TP, ClarkA.L., Webb-Peploe K.M., Harrington D., KoxW.J., Poole-Wil-son PA. & Coats A.J. Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure // Lancet, 1997,
349, 1050-1053.
4. Anker S.D., Negassa A., Coats A. J.S., Afzal R., Poole-Wilson P.A., Cohn J.N. & Yusuf S. Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and the effect of treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitors: an observational study // Lancet, 2003, 361, 1077-1083.
5. Ascherio A., Rimm E.B., Stampfer M.J., Giovannuc-ci E.L. & Willett W.C. Dietary intake of marine n-3 fatty acids, fish intake, and the risk of coronary disease among men // New England Journal of Medicine, 1995, 332, 977-982.
6. Bauer J.E. Responses of dogs to dietary omega-3 fatty acids // Journal of American Veterinary Medical Association, 2007, 231, 1657-1661.
7. Bayram I., Erbey F, Celik N., Nelson J.L. & Tanyeli A. The use of a protein and energy dense eicosapen-taenoic acid containing supplement for malignancy-related weight loss in children // Pediatric Blood Cancer ,2009, 52, 571-574.
8. Billman G.E., Hallaq H. & Leaf A. Prevention of ischemia-induced ventricular fibrillation by omega 3 fatty acids // Proceedings of National Academy of Sciences USA, 1994, 91, 4427-4430.
9. Billman G.E., Kang J.X. & Leaf A. Prevention of sudden cardiac death by dietary pure omega-3 polyunsaturated fatty acids in dogs // Circulation, 1999, 99, 2452-2457.
10. Brenna J.T Efficiency of conversion of alphalinolenic acid to long chain n-3 fatty acids in man // Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, 2002, 5, 127-132.
11. Bright J.M., Sullivan PS., Melton S.L., Schneider J.F & McDonald T.P The effects of n-3 fatty acid supplementation on bleeding time, plasma fatty acid composition, and in vitro platelet aggregation in cats // Journal of Veterinary Internal Medicine, 1994, 8, 247-252.
12. Brouwer I.A., Zock P.L., Camm A.J., Bocker D., Hauer R.N., Wever E.F, Dullemeijer C., Ronden J.E., Katan M.B., Lubinski A., Buschler H. & Schouten E.G.
Effect of fish oil on ventricular tachyarrhythmia and death in patients with implantable cardioverter defibrillators: the Study on Omega-3 Fatty Acids and Ventricular Arrhythmia (SOFA) randomized trial // Journal of the American Medical Association, 2006, 295, 2613-2619.
13. Brouwer I.A., Raitt M.H., Dullemeijer C., KraemerD.F, Zock P.L., Morris C., Katan M.B., Connor W.E., CammJ.A., Schouten E.G. & McAnulty J. Effect of fish oil on ventricular tachyarrhythmia in three studies in patients with implantable cardioverter defibrillators // European Heart Journal, 2009, 30, 820-826.
14. Buchanan J.W. Prevalence of cardiovascular disorders / Textbook of Canine and Feline Cardiology. 2nd edn. Eds P.R. Fox, D. Sisson and N.S. Moise. W.B. Saunders, Philadelphia, PA, USA. 1999, pp 457-470.
15. Calder P.C. The relationship between the fatty acid composition of immune cells and their function // Prostaglandins Leukotrienes & Essential Fatty Acids, 2008, 79, 101-108.
16. Calo L., Bianconi L., Colivicchi F, Lamberti F., Loric-chio M.L., De Ruvo E., Meo A., Pandozi C., Staibano M. & Santini M. N-3 Fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial // Journal of American College of Cardiology, 2005, 45, 1723-1728.
17. Caughey G.E., Mantzioris E., Gibson R.A., Cleland L.G. & James M.J. The effect on human tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 beta production of diets enriched in n-3 fatty acids from vegetable oil or fish oil // American Journal of Clinical Nutrition, 1996, 63, 116-122.
18. Coppens P., Da Silva M.F. & Pettman S. European regulations on nutraceuticals, dietary supplements and functional foods: a framework based on safety // Toxicology, 2006, 221, 69-74.
19. Cote E., Manning A.M. & Emerson D. Assessment of the prevalence of heart murmurs in overtly healthy cats // Journal of American Veterinary Medical Association, 2004, 225, 384-388.
20. Daviglus M.L., Stamler J., Orencia A.J., Dyer A.R., Liu K., Greenland P., Walsh M.K., Morris D. & Shekelle R.B. Fish consumption and the 30-year risk of fatal myocardial infarction // New England Journal of Medicine, 1997, 336, 1046-1053.
21. Den Ruijter H.M., Berecki G., Verkerk A.O., Bakker D., Baartscheer A., Schumacher C.A., Belterman C.N., De Jonge N., Fiolet J.W., Brouwer I.A. & Coronel R. Acute administration of fish oil inhibits triggered activity in isolated myocytes from rabbits and patients with heart failure // Circulation, 2008, 117, 536-544.
22. Dewey A., Baughan C., Dean T, Higgins B. & Johnson I. Eicosapentaenoic acid (EPA, an omega-3 fatty acid from fish oils) for the treatment of cancer cachexia // Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, CD004597.
23. Duda M.K., O'Shea K.M. & Stanley W.C. Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for the treatment of heart failure: Mechanisms and clinical
potential // Cardiovascular Research, 2009, 84, 33-41.
24. Endres S., Ghorbani R., Kelley V.E., Georgilis K., Lonnemann G., Van Der Meer J.W., Cannon J.G., RogersTS., Klempner M.S. & Weber P.C. The effect of dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids on the synthesis of interleukin-1 and tumor necrosis factor by mononuclear cells // New England Journal of Medicine, 1989, 320, 265-271.
25. Farabaugh A.E., Freeman L.M., Rush J.E. & George K.L. Lymphocyte subpopulations and hematologic parameters in dogs with congestive heart failure // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2004, 18, 505-509.
26. Food And Drug Administration (FDA). (2010).Dietary supplements. http://www.fda.gov/Food/Dietar ySup-plements/default.htm. Accessed January 25, 2010.
27. Fearon K.C. Cancer cachexia: developing multimodal therapy for a multidimensional problem // European Journal of Cancer, 2008, 44, 1124-1132.
28. Fearon K.C., Barber M.D., Moses A.G., AhmedzaiS.H., Taylor G.S., Tisdale M.J. & MurrayG.D. Double-blind, placebo-controlled, randomized study of eicosapentaenoic acid diester in patients with cancer cachexia // Journal of Clinical Oncology, 2006, 24, 3401-3407.
29. Freeman L.M. The pathophysiology of cardiac cachexia // Current Opinion in Supportive and Palliative Care, 2009,3,276-281.
30. Freeman L.M. & Roubenoff R. The nutrition implications of cardiac cachexia // Nutrition Reviews, 1994, 52, 340-347.
31. Freeman L.M. & Rush J.E. Nutritional modulation of heart disease / Textbook of Veterinary Internal Medicine. 7th edn. Eds S.J. Ettinger and E.C. Feldman. Saunders Elsevier, St Louis, MO. 2010, pp 691-696.
32. Freeman L.M. & Rush J.E. Relationship between cachexia and lymphocyte subpopulations and hematologic parameters in dogs with spontaneously-occurring congestive heart failure. Third Cachexia Conference, Rome, Italy. 2005, p 82.
33. Freeman L.M., Rush J.E., Cahalane A.K., Kaplan PM. & Markwell PJ. Dietar y patterns in dogs with cardiac disease // Journal of American Veterinary Medical Association, 2003, 223, 1301-1305.
34. Freeman L.M., Rush J.E., Kehayias J.J., Ross J.N. JR., Meydani S.N., Brown D.J., Dolnikowski G.G., Marmor B.N., White M.E., Dinarello C.A. & Roubenoff R. Nutritional alterations and the effect of fish oil supplementation in dogs with heart failure // Journal of Veterinary Internal Medicine, 1998, 12, 440-448.
35. Freeman L.M., Rush J.E. & Markwell P.J. Effects of dietary modification in dogs with early chronic valvular disease // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2006, 20, 1116-1126.
36. GeleijnseJ.M., Giltay E.J., Grobbee D.E., DondersA.R. & Kok F.J. Blood pressure response to fish oil supplementation: metaregression analysis of randomized trials // Journal of Hypertension, 2002, 20, 1493-1499.
37. Gullestad L., Aukrust P., Ueland T, Espevik T, Yee G.,
Vagelos R., Froland S.S., Fowler M. Effect of high-versus low-dose angiotensin converting enzyme inhibition on cytokine levels in chronic heart failure // Journal of the American College of Cardiology, 1999, 34, 2061-2067.
38. Hall J.A. Potential adverse effects of long-term consumption of (n-3) fatty acids // Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian, 1996, 18, 879-895.
39. Hall J.A., Tooley K.A., Gradin J.L., Jewell D.E. & Wander R.C. Effects of dietary n-6 and n-3 fatty acids and vitamin E on the immune response of healthy geriatric dogs // American Journal of Veterinary Research, 2003, 64, 762-772.
40. Hall J.A., Picton R.A., Skinner M.M., Jewell D.E. & Wander R.C. The (n-3) fatty acid dose, independent of the (n-6) to (n-3) fatty acid ratio, affects the plasma fatty acid profile of normal dogs // Journal of Nutrition, 2006, 136, 2338-2344.
41. Hansen R.A., Ogilvie G.K., Davenport D.J., Gross K.L., Walton J.A., Richardson K.L., Mallinckrodt C.H., Hand M.S. & Fettman M.J. Duration of effects of dietary fish oil supplementation on serum eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid concentrations in dogs // American Journal of Veterinary Research, 1998, 59, 864-868.
42. He K., Song Y, Daviglus M.L., Liu K., Van Horn L., Dyer A.R. & Greenland P. Accumulated evidence on fish consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of cohort studies // Circulation, 2004, 109, 2705-2711.
43. Hirschberg Y, Pomposelli J.J., Blackburn G.L., Istfan N.W., Babayan V. & Bistrian B.R. The effects of chronic fish oil feeding in rats on protein catabo-lism induced by recombinant mediators // Metabolism, 1990, 39, 397-402.
44. Iso H., Kobayashi M., Ishihara J., Sasaki S., Okada K., Kita Y, Kokubo Y & Tsugane S. Intake of fish and n3 fatty acids and risk of coronary heart disease among Japanese: the Japan Public Health Center-Based (JPHC) Study Cohort I // Circulation, 2006, 113, 195-202.
45. Kang J.X. & Weylandt K.H. Modulation of inflammatory cytokines by omega-3 fatty acids // Subcellular Biochemistry, 2008, 49, 133-143.
46. Kearns R.J., Hayek M.G., Turek J.J., Meydani M., Burr J.R., Greene R.J., Marshall C.A., Adams S.M., Borgert R.C. & Reinhart G.A. Effect of age, breed and dietary omega-6 (n-6): omega-3 (n-3) fatty acid ratio on immune function, eicosanoid production, and lipid peroxidation in young and aged dogs // Veterinary Immunology and Immunopathology, 1999, 69, 165-183.
47. Kris-Etherton P.M., Harris W.S. & Appel L.J. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2003, 23, e20-e30.
48. Kromhout D., Bosschieter E.B. & De Lezenne Coulan-der C. The inverse relation between fish consump-
tion and 20-year mortality from coronary heart disease // New England Journal of Medicine, 1985, 312, 1205-1209.
49. Laviano A., Inui A. & Marks D.L. Neural control of the anorexia-cachexia syndrome // American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 2008, 295, E1000-E1008.
50. Leaf A., Albert C.M., Josephson M., Steinhaus D., Kluger J., Kang J.X., Cox B., Zhang H. & Schoenfeld D. Prevention of fatal arrhythmias in highrisk subjects by fish oil n-3 fatty acid intake // Circulation, 2005, 112, 2762-2768.
51. Leblanc C.J., Horohov D.W., Bauer J.E., Hosgood G. & Mauldin G.E. Effects of dietary supplementation with fish oil on in vivo production of inflammatory mediators in clinically normal dogs // American Journal of Veterinary Research, 2008, 69, 486-493.
52. Levitan E.B., Wolk A. & Mittleman M.A. Fish consumption, marine omega-3 fatty acids, and incidence of heart failure: a population-based prospective study of middle-aged and elderly men // European Heart Journal, 2009, 30, 1495-1500.
53. London B., Albert C.M., Anderson M.E., Giles W.R., Van Wagoner D.R. & Balk E. Omega-3 fatty acids and cardiac arrhythmias: prior studies and recommendations for future research: a report from the National Heart, Lung, and Blood Institute and Office Of Dietary Supplements Omega-3 Fatty Acids and their Role in Cardiac Arrhythmogenesis Workshop // Circulation, 2007, 116, e320-e335.
54. Mallery K.F, Freeman L.M., Harpster N.K. & RushJ.E. Factors contributing to the euthanasia decision in dogs with congestive heart failure // Journal of American Veterinary Medical Association, 1999, 214, 1201-1204.
55. McNiel E.A., Ogilvie G.K., Mallinckrodt C., Richardson K. & Fettman M.J. Platelet function in dogs treated for lymphoma and hemangiosarcoma and supplemented with dietary n-3 fatty acids // Journal of Veterinary Internal Medicine, 1999, 13, 574-580.
56. Mehra M.R., Lavie C.J., Ventura H.O. & Milani R.V. Fish oils produce anti-inflammatory effects and improve body weight in severe heart failure // Journal of Heart and Lung Transplantation, 2006, 25, 834-838.
57. Moresi V., Pristera A. & Scicchitano B.M. Tumor necrosis factor-a inhibition of skeletal muscle regeneration is mediated by a caspasedependent stem cell response // Stem Cells, 2008, 26, 997-1008.
58. Morgan D.R., Dixon L.J., Hanratty C.G., El-Sherbee-nyN., Hamilton PB., McGrath L.T., Leahey W.J., Johnston G.D. & McVeigh G.E. Effects of dietary omega-3 fatty acid supplementation on endothelium-depend-ent vasodilation in patients with chronic heart failure // American Journal of Cardiology, 2006, 97, 547-551.
59. Mozaffarian D., Psaty B.M., Rimm E.B., LemaitreR.N., Burke G.L., Lyles M.F, Lefkowitz D. & Siscovick D.S. Fish intake and risk of incident atrial fibrillation // Circulation, 2004, 110, 368-373.
60. Mozaffarian D., Bryson C.L., Lemaitre R.N., Burke G.L. & Siscovick D.S. Fish intake and risk of incident heart failure // Journal of the American College of Cardiology, 2005, 45, 2015-2021.
61. Mozaffarian D., Geelen A., Brouwer I.A., GeleijnseJ.M., Zock PL. & Katan M.B. Effect of fish oil on heart rate in humans: a meta-analysis of randomized controlled trials // Circulation, 2005, 112, 1945-1952.
62. Neubauer S. The failing heart - an engine out of fuel // New England Journal of Medicine, 2007, 356, 1140-1151.
63. Nodari S., Metra M., Milesi G., Manerba A., Cesana B.M., Gheorghiade M. & Dei Cas L. The role of n-3 PUFAs in preventing the arrhythmic risk in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Cardiovascular Drugs and Therapy, 2009, 23, 5-15.
64. Oreopoulos A., Padwal R. & Kalantar-Zadeh K. Body mass index and mortality in heart failure: a metaanalysis // American Heart Journal, 2008, 156, 13-22.
65. Oyama M.A., Rush J.E. & O'Sullivan M.L. Perceptions and priorities of owners of dogs with heart disease regarding quality versus quantity of life for their pets //Journal of American Veterinary Medical Association, 2008, 233, 104-108.
66. Paige C.F., Abbott J.A., Elvinger F & Pyle R.L. Prevalence of cardiomyopathy in apparently healthy cats // Journal of American Veterinary Medical Association, 2009, 234, 1398-1403.
67. Pratt C.M., Reiffel J.A., Ellenbogen K.A., Naccarelli G.V & Kowey PR. Efficacy and safety of prescription omega-3-acid ethyl esters for the prevention of recurrent symptomatic atrial fibrillation: a prospective study // American Heart Journal, 2009, 158, 163-169, e161-e163.
68. Radaelli A., Cazzaniga M., Viola A., Balestri G., Janet-ti M.B., Signorini M.G., Castiglioni P., Azzellino A., Mancia G. & Ferrari A.U. Enhanced baroreceptor control of the cardiovascular system by polyunsaturated Fatty acids in heart failure patients // Journal of the American College of Cardiology, 2006, 48, 1600-1606.
69. Raitt M.H., Connor WE., Morris C., Kron J., Halperin B., Chugh S.S., McClelland J., Cook J., Macmurdy K., Swenson R., Connor S.L., Gerhard G., Kraemer D.F, Oseran D., Marchant C., Calhoun D., Shnider R. & McAnulty J. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators: a randomized controlled trial // Journal of the American Medical Association, 2005,293, 2884-2891.
70. Ross J.A., Moses A.G. & Fearon K.C. The anti-cata-bolic effects of n-3 fatty acids. Current Opinion Clinical Nutrition and Metabolic Care, 1999, 2, 219-226.
71. Sakabe M., Shiroshita-Takeshita A., Maguy A., Dumes-nil C., Nigam A., Leung T.K. & Nattel S. Omega-3 polyunsaturated fatty acids prevent atrial fibrillation associated with heart failure but not atrial tachycardia remodeling // Circulation, 2007, 116, 2101-2109.
72. Schrepf R., Limmert T., Claus Weber P., Theisen K. & Sellmayer A. Immediate effects of n-3 fatty acid infusion on the induction of sustained ventricular tachycardia // Lancet, 2004, 363, 1441-1442.
73. Slupe J.L., Freeman L.M. & Rush J.E. Association of body weight and body condition with survival in dogs with heart failure // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2008, 22, 561-565.
74. Smith C.E., Freeman L.M., Rush J.E., CunninghamS.M. & Biourge V. Omega-3 fatty acids in Boxer dogs with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2007, 21, 265-273.
75. Smith C.E., Freeman L.M., Meurs K.M., Rush J.E. & Lamb A. Plasma fatty acid concentrations in Boxers and Doberman Pinschers // American Journal of Veterinary Research, 2008, 69, 195-198.
76. Stanley W.C., Recchia FA. & Lopaschuk G.D. Myocar-dial substrate metabolism in the normal and failing heart // Physiological Reviews, 2005, 85, 1093-1129.
77. Tatli E., Kurum T., Aktoz M., Buyuklu M. Effects of carvedilol on right ventricular ejection fraction and cytokine levels in patients with systolic heart failure // International Journal of Cardiology, 2008, 125, 273-276.
78. Tavazzi L., Maggioni A.P, Marchioli R., Barlera S., Fran-zosi M.G., Latini R., Lucci D., Nicolosi G.L., Porcu M. & Tognoni G. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet, 2008, 372, 1223-1230.
79. Torin D.S., Freeman L.M. & Rush J.E. Dietary patterns of cats with cardiac disease // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2007, 230, 862-867.
80. Torrejon C., Jung U.J. & Deckelbaum R.J. n-3 Fatty acids and cardiovascular disease: actions and molecular mechanisms // Prostaglandins Leukotrienes & Essential Fatty Acids, 2007, 77, 319-326.
81. Virtanen J.K., Mursu J., Voutilainen S. & TuomainenTP Serum long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and risk of hospital diagnosis of atrial fibrillation in men // Circulation, 2009, 120, 2315-2321.
82. Von Haehling S., Lainscak M., Springer J. & Anker S.D. Cardiac cachexia: a systematic overview // Pharmacology & Therapeutics, 2009, 121, 227-252.
