CC BY
162
БИВАЛОС (СТРОНЦИЯ РАНЕЛАТ) - НОВОЕ ПОКОЛЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА
Л. И. Беневоленская ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Остеопороз (ОП) — системное метаболическое заболевание скелета, для которого характерны снижение прочности кости и повышенный риск переломов. Определено, что сегодня свыше 200 млн. человек во всем мире имеют ОП [1]. В связи с удлинением продолжительности жизни и увеличением числа лиц пожилого возраста данная проблема становится особенно важной. Социальная значимость ОП определяется его последствиями — переломами позвонков и костей периферического скелета, обусловливающих значительный подъем заболеваемости, инвалидности и смертности среди лин пожилого возраста, снижением качества жизни и, отсюда, большими материальными затратами на лечение и профилактику заболевания. По данным Европейского Союза, число переломов вследствие ОП в 2000г. достигло в Европе 3,79 млн., а прямая цена лечения переломов составила 32 млрд. евро [1]. У 20% пациентов с ОП в течение 1 года после перелома возникал второй. В России, по данным эпидемиологический исследований, число переломов вследствие ОП ежегодно может достигать 3,6 млн.[2 ].
Несмотря на разработку в большинстве стран Европы, в том числе и в России, клинических рекомендаций по диагностике, профилактике и лечению ОП и внедрению их в практику, организация конкретной помощи больным ОП в практической медицине представляет определенные трудности. Несмотря на эффективность существующих медицинских препаратов, остается потребность в создании новых лекарств с более высоким эффектом и лучшей переносимостью. Поэтому появление лекарственных препаратов, не только формально альтернативных существующим, но и с новым механизмом действия, каким является Бивалос (стронция ранелат), о чем свидетельствуют прекли-нические исследования, представляет несомненный интерес.
Восприимчивость кости, а также системных и местных гормонов к фармакологическим препаратам предоставляет целый ряд возможностей для создания лекарств, благоприятно воздействующих на костную ткань.
Адрес: Москва, 115522, Каширское шоссе, 34а, ГУ Институт ревматологии РАМН Тел.: 114-42-81 Факс: 114-44-68
Используемые в настоящее время для профилактики и лечения ОП препараты обладают одним из трех механизмов действия: подавление резорбции кости (антирезорбтивные или антикатаболические препараты); стимуляция костеобразования («анаболические» препараты), например, терипаратид и другие формы паратиреоидного гормона; и препараты нового поколения, которые комбинируют оба механизма. Таким средством двойного действия (DABA- dual-acting agents) является стронция ранелат (Бивалос).
Бивалос проявляет высокую клиническую эффективность в предотвращении и позвоночных и периферических переломов, включая переломы эпифиза бедра [3]. Его уникальное действие отличается от других лекарств, используемых при ОП. Бивалос оказывает антирезорбтивный и остеогенный эффекты на костные клетки in vitro, а также в экспериментах на животных in vivo. Исследования, направленные на раскрытие точного механизма действия Бивалоса, продолжаются.
В настоящее время доказано, что Бивалос индуцирует синтез новой костной ткани путем стимуляции репликации преостеобластов (предшественников остеобластов), которые образуются в костном мозге. Благодаря такому эффекту, препарат начинает действовать уже на этапе образования клеток, что приводит к увеличению их числа и, соответственно, повышению активности синтеза костного матрикса.
Одновременно с этим Бивалос предотвращает разрушение костной ткани остеокластами. Препарат уменьшает дифференцировку преосте-окпастов (клеток-предшественниц остеокластов) в зрелые остеокласты, приводя к снижению их активности и, следовательно, подавлению костной резорбции [2,4,5].
Комбинация двух механизмов действия Бивалоса, направленных на образование и резорбцию костной ткани, проводит к смещению костного обмена в пользу образования костной ткани.
Каков же механизм влияния стронция ранелата на костные клетки? Было предположено несколько вариантов действия, и все они в настоящий момент тщательно изучаются. Обнаружено, что Бивалос активирует рецепторы (CaSR — calcium-sensing receptor), чувствительные к кальцию в клетках, не относящихся к костной системе. Другие
рецепторы, не относящиеся к CaSR, могут, однако, тоже быть чувствительными к стронцию. Недавно установлено, что рецепторы, не относящиеся к CaSR, участвуют в стимулирующем влиянии стронция ранелата на репродукцию преостеобластов у мышей, не имеющих CaSR [6,7].
Кроме того, в недавно опубликованном исследовании Т. Brennan с соавт. (2006) было доказано, что Бивалос одновременно повышает пролиферацию остеобластов и экспрессию в них остеопротегерина.
Как известно, остеопротегерин - белок, который вырабатывается остобластами и блокирует взаимодействие RANK с лигандом RANK, тем самым ингибируя активность и синтез остеокластов [8].
Следовательно, Бивалос оказывает антирезорб-тивный эффект, т.к. уменьшает дифференцировку преостеокластов в остеокласты, повышает формирование костной ткани за счет стимуляции репликации преостеобластов и увеличения количества остеобластов, повышает экспрессию остеопротегерина в остеобластах и таким образом снижает активность и синтез остеокластов, восстанавливает баланс ремоделирования в пользу образования костной ткани за счет ее формирования, с одной стороны, и уменьшения резорбции кости — с другой.
Исследования с использованием современных технологий: компьютерной рентгеновской гисто-морфометрии, магнитного резонанса показали, что Бивалос при длительном применении улучшает микроархитектуру трабекулярной и кортикальной кости: увеличивает толщину трабекул (+18%) и объем трабекул, уменьшает пространство между трабекулами (-16%).
Основным показателем эффективности лечебного препарата при ОП является снижение частоты переломов. В двух многоцентровых проспективных рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (SOTI и TROPOS), в которых участвовали женщины из 75 центров в 12 странах (SOT1 - 1649 и TROPOS- 5091 пациенток), было получено достоверное снижение переломов в
3-х и 5-и летнем исследованиях. Как видно из табл.
1, снижение относительного риска (RR) новых переломов позвонков отмечалось уже после первого года лечения, достигая 32% после 3-х лет терапии и 31% после 5 лет. Сходная картина наблюдалась в отношении периферических переломов, где риск переломов снизился на 31% и 26% соответственно (табл.2). Следует подчеркнуть важность снижения риска переломов бедра у женщин 74 лет и старше с Т-критерием = -2,4SD, имеющих высокий риск переломов, на 36% через 3 года лечения Бивалосом. Анализ 5-летних результатов указывает на эффективность Бавалоса в профилактике позвоночных и внепозвоночниых переломов при длительном ежедневном приеме препарата: снижение частоты переломов позвонков на 24 % и переломов бедра на 15% (рис.) [9].
За 3 года лечения минеральная плотность костной ткани (МПКТ) повысилась в позвоночнике на 14,4% (SOTI), в шейке бедра на 8,2%. В эксперименте в компрессионных тестах на образцах позвонков и средней трети бедра выявлено дозозависимое увеличение предельного сопротивления перелому, а также увеличение прочности кости на месте микротрещин.
Объединенные результаты SOTI и TROPOS демонстрируют способность Бивалоса предотвращать переломы в различных возрастных группах: как в пожилом возрасте, в случаях тяжелого ОП, так и в более молодом у пациентов с остеопенией [10].
Показана способность Бивалоса снижать частоту переломов независимо от факторов риска переломов, таких как пожилой возраст, МПКТ, переломы в анамнезе, семейная предрасположенность к ОП, низкий индекс массы тела, курение. Бивалос уменьшал жалобы на боль в спине и демонстрировал положительное влияние на качество жизни пациентов, которое оценивалось с помощью международного опросника QUALIOST [12].
Отмечается достаточно удовлетворительная переносимость препарата. Вместе с тем ¡шели место
Таблица 1
СНИЖЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНОГО РИСКА НОВЫХ ПЕРЕЛОМОВ ПОЗВОНКОВ
Через 1 год lRR-59% р = 0,002
Через 3 года ÍRR - 32% р = 0,013
Через 5 лет |RR-31% р = 0,010
Таблица 2
СНИЖЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНОГО РИСКА НОВЫХ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ
Через 1 год 4-RR -41% р = 0,027
Через 2 года |RR-31% р = 0,011
Через 5 лет J.RR - 26% р = 0,019
Рисунок
СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ ПЕРЕЛОМОВ ПРИ 5-ЛЕТНЕМ ЛЕЧЕНИИ БИВАЛОСОМ
Частота переломов
4. -24% і -15%
** *: 1 □ плацебо Шбивалос
1
1 р - 0.033 **р< 0,0|
0-5 лет 0-5 лет
переломы переломы
позвонков шейки бедра
п=3646 п=4935
желудочно-кишечные симптомы (тошнота у 7,2%, на — плацебо — 4,43%; диарея 6,7% против 5,0%, гастрит 2,3% и 2,7%), головная боль — 3,4% против 2,42%, дерматит - 5,5% и 4,1%. Различия между основной и плацебо группами в основном отмечались в первые 3 месяца лечения. На фоне терапии наблюдались также преходящий подъем уровня креатинкиназы, транзиторное снижение кальция и паратиреоидного гормона в сыворотке крови, подъем фосфора, что может объясняться активацией стронцием кальций чувствительных рецепторов, как было показано в эксперименте in vitro. Эти изменения были клинически незначимыми и не приводили к неблагоприятным последствиям. Обнаружено значимое увеличение тромбоэмболий в основной группе по сравнению с плацебо, однако пока нет рационального объяснения этому явлению, поскольку препарат не влияет на гемостаз. Это несоответствие исчезло, когда женщины, имевшие в анамнезе тромбоэмболические нарушения, были исключены из подсчета [13].
Результатом удовлетворительной переносимости, по мнению исследователей, является
достаточно высокая приверженность к лечению. Комплаентность Бивалоса достигала 83% в сравнении с 85% в группе плацебо [ 14] в 3-х летнем исследовании SOT1 и 82% в исследовании TROPOS [15]. Это значительно выше, чем при использовании других лечебных препаратов (25% при гормонозаместительной терапии, ралоксифене, бисфосфона-тах - 50-70%).
Конечным результатом отказа от лечения ОП конкретным препаратом является снижение МП КТ и рост риска переломов.
В заключение следует подчеркнуть доказанную эффективность Бивалоса в лечении ОП. Бивалос повышает МПКТ и снижает риск переломов, в первую очередь позвонков и бедренной кости. Экспериментальные и клинические исследования показали, что препарат обладает двойным действием: снижает при ОП резорбцию и повышает образование костной ткани, что обусловливает его преимущество перед другими лекарствами. Препарат показал вполне удовлетворительную переносимость и безопасность. Бивалос — препарат нового поколения для лечения постменопаузального ОП.
ЛИТЕРАТУРА
1. Reginster J-Y., Burlet N. Osteoporosis: a still increasing prevalence. Bone, 2006, 38 (suppl.l),
4-9.
2. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение Под ред. Л.И.Беневоленской, О.М. Лесняк. М., ГЭОТАР-Медиа, 2005, 175 с.
3. Meunier P.J., Slosman D.O., Delmas PD. et al. Strontium ranelate: dosedependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis a 2-year randomized placebo controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab.,2000, 87, 2060-2066.
4. Russell R.G.G. Pathogenesis of osteoporosis. Rheumatology, 3 rd New York. Mosby, 2003, 20752147.
5. Cooper C., Westlake S., Harvey N. et al. Review: developmental origins of osteoporotic fracture. Osteoporos. Int., 2006, 17, 337-345.
6. Ralston S.H. Genetic control of susceptibility of osteoporosis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002, 87, 2460-2466.
7. Riggs B.L., Parfitt A.M. Drugs used to treat osteoporosis: The critical need for a uniform nomenclature based on their action on bone remodeling. J. Bone Miner. Res., 2005, 20, 177184.
8. Brennan T. Calcif. Int. 2006, 78 (suppl 1), S129, p 356.
9. Reginster J-Y., Meunier P.L., Roux C. Strontium ranelate:anantiosteoporotictreatmentdemonstrated
vertebral and nonvertebral antifracture efficacy over 5 years in postmenopausal osteoporotic women. Osteoporos. Int., 2006, 17 (suppl. 1), SI 1, OC 31.
10. Sawicki A., Reginster J-Y., Roux C. et al. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral fracture in postmenopausal women with osteopenia. Osteoporos. Int., 2004, 15, 19-20.
11. Roux C., Reginster J-Y., Fechtenbaum J. et al. Vertebral fracture risk reduction with strontium ranelate in women with postmenopausal osteoporosis is independent of baseline risk factors. J. Bone Miner. Res., 2006, 21, 536- 542.
12. Marquis P., Cialdella P., De La Loge C. Development and validation of specific quality of life module in postmenopausal women with osteoporosis: the QUALIOST. Qual. Life Res. ,2001, 10, 555-566.
13. Proteios: summary of product characteristics. European Medicines Agency. Available at: www. emea.eu.int/human-docs/Humans/EPAR/ protelos.htm. Accessed: 26 January 2006.
14. Meunier P.J., Roux C., Seeman E. et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N. Engl. J. Med., 2004,350, 459-468.
15. Reginster J-Y., Seeman E., De Vernejou! M.C. et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J.Clin. Endocrinol. Metab., 2005, 90, 2816-2822.
Поступила 20.01.07
