CC BY
19Бисфосфонаты в терапии постменопаузального остеопороза
Белая Ж. Е., Рожинская Л. Я.
В статье обсуждаются применение азотсодержащих бисфосфонатов для терапии постменопаузального остеопороза, а также возможности назначения этой группы препаратов у пациентов с вторичным остеопорозом на фоне эндокринных заболеваний. Детально освещается химическая структура бисфосфонатов, что необходимо для понимания механизма их действия и избирательной связи с гидроксиапатитом костной ткани. Фармакокинетика препаратов (преимущественное поглощение костной тканью с возможностью повторного захвата молекулы) позволяет сделать лечение удобным для пациента. Новые бисфосфонаты можно принимать реже, что повышает удобство и комплаент-ность, а появление генерических форм алендроната понижает стоимость лечения.
Ключевые слова: бисфосфонаты, БФ, постменопаузальный остеопороз, алендронат, ибандронат, золедронат.
Bisphosphonates in the therapy of postmenopausal osteoporosis
Belaya Zh. E., Rozhinskaya L. Ya.
The article is devoted to the use of nitrogen-containing bisphosphonates in the therapy of postmenopausal osteoporosis as well as to the potential of this group of medications to be prescribed against endocrinopathy to patients with secondary osteoporosis. The chemical structure of bisphosphonates is described in detail; this is necessary in order to understand their mechanism of action and their selective contact with the hydroxyapatite of bone tissue. The pharmacokinetics of the medications (their preferential absorption by the bone tissue with the potential of a repeated molecule recapture) allows us to make the treatment convenient for patients. The new bisphosphonates can be taken more rarely, which increases convenience and complaence, and the appearance of the generic forms of alendronate reduces the cost of treatment. Key words: bisphosphonates, postmenopausal osteoporosis, alendronate, ibandronate, zoledronate.
Бисфосфонаты (БФ) в настоящее время — основная группа препаратов для лечения постменопаузального остеопороза и других заболеваний костей с повышенным разрушением костной ткани [1, 19]. Первое применение БФ успешно состоялось у пациентов с эктопической каль-цификацией (оссифицирующая прогрессирующая фибродис-плазия) и при болезни Педжета [42]. Уже тогда стало очевидно, что БФ значительно более эффективны, чем все ранее применявшиеся препараты. Кроме того, уникальное сродство БФ к костной ткани с высоким обменом позволило использовать их в качестве агентов для сканирования скелета и выявления костных метастазов. С 1970-х гг. БФ широко применяют для лечения костных поражений при множественной миеломе и метастатическом поражении скелета любой природы [28].
Химическая структура бисфосфонатов БФ представляют собой аналоги неорганических пиро-фосфатов, где атом кислорода заменен атомом углерода, что делает молекулу более стабильной. Химическая связь Р—С—Р не разлагается энзиматически. Вследствие этого в организме человека не образуется промежуточных метаболитов и молекула выводится неизмененной, что обеспечивает дополнительную безопасность. Фосфатные группы БФ имеют две основные функции: связь с костным минералом и клеточно-опосредованную антирезорбтивную активность. Радикал R1 (у БФ, используемых в России, — гидроксильная группа) улучшает хемосорбцию молекулы минералом (рис. 1) [16, 20]. Считается, что радикал R2 обеспечивает антирезорбтив-ные возможности молекулы, определяя силу ингибирования фарнезилпирофосфатсинтазы и способность к связыванию с гидроксиапатитом [29].
Механизм действия Основная клетка-мишень для воздействия БФ — остеокласт. При костной резорбции создается кислая среда, что значительно увеличивает диссоциацию БФ из гидроксиапати-та. Остеокласт захватывает БФ (вероятно, вместе с кальцием и костным матриксом). Сначала БФ находится во внутриклеточных везикулах остеокласта, затем попадает в цитозоль и перо-ксисомы, где оказывает свое биохимическое воздействие [14]. Существующие исследования позволяют считать, что все БФ попадают в остеокласт одинаково — путем эндоцитоза. Внутри
клетки БФ воздействуют в основном на мевалонатный путь. Нитроген-содержащий БФ связывается с ферментом фарне-зилпирофосфатсинтазой, что блокирует синтез фарнезилди-фосфата, необходимого для образования геранилгеранилпи-рофосфата (рис. 2). Вследствие этого останавливается модификация сигнальных белков, важных для нормальной функции остеокласта. Ухудшается работа остеокласта, уменьшается резорбтивная поверхность, что в дальнейшем может приводить к апоптозу, хотя он не является обязательным компонентом для оказания антирезорбтивного эффекта БФ [11, 24].
Исследования показали, что важной клеткой-мишенью для БФ может быть остеоцит. Низкие концентрации БФ предупреж-
Рис. 1. Химическая структура бисфосфонатов. Механизм связи с кальцием гидроксиапатита. Фосфатные группы и гидроксильная группа в положении Я1 обеспечивают высокое сродство к гидроксиапатиту и связь с атомами кальция в костной ткани. Р-С-Р-связь устойчива к энзиматическому разложению, не расщепляется фосфатазами и позволяет молекуле оказать антирезорбтивный эффект. Я2-радикалувеличивает связь с гидроксиапатитом у азотсодержащих БФ и определяет антирезорбтивный потенциал молекулы
дают апоптоз остеоцитов, вызываемый воздействием глюкокор-тикоидов in vitro [34]. На клеточных линиях и животных моделях остеоциты подвергались апоптозу вследствие воздействия глюкокортикоидов, чрезмерной механической нагрузки, микротравмы или отсутствия нагрузки [31]. Фармакологические исследования на животных моделях показали способность БФ предупреждать гибель остеоцитов вследствие воздействия глюкокортикоидов и циклической механической нагрузки [37]. Считается, что БФ увеличивают выживаемость остеоцита, открывая коннексин-43-гемиканал, что приводит к активации экстрацеллюлярной сигнал-регулирующей киназы [33]. Соответственно, БФ способствуют уменьшению частоты активаций и предупреждению потери костной ткани у женщин в постменопаузе и при вторичном остеопорозе. Экспериментальные данные свидетельствуют, что способность различных БФ увеличивать выживаемость остеоцита не зависит от их антире-зорбтивной активности [33]. Теоретически воздействия БФ на остеоцит могут зависеть от их распределения в гидроксиапати-те и от доступности по отношению к остеоциту.
Ранние исследования in vitro показали, что в минимальных концентрациях БФ могут оказывать стимулирующее действие на остеобласты. Однако в дальнейших исследованиях с ис-
пользованием терапевтических доз препаратов эти данные не подтвердились [40]. Подавление маркеров костного формирования в ходе лечения БФ обусловлено непрямым воздействием на костное ремоделирование. Поскольку в норме костный обмен жестко сопряжен, уменьшение костной резорбции приводит к снижению необходимости в костеоб-разовании [28].
Наконец, взаимодействие БФ с кристаллами гидрокси-апатита может иметь другие биологические последствия. На сегодняшний день рассматривается возможность влияния БФ на рост кристаллов, их размер и агрегацию, а также на взаимодействие с коллагеном и другими молекулами матрик-са — это предмет дальнейших исследований [8].
Фармакокинетика
При поступлении в кровь приблизительно 2/3 БФ связываются с гидроксиапатитом в костной ткани, остальная часть выводится почками в течение 24 часов [20]. Препараты не метаболизируются в печени и поэтому, несмотря на блокирование мевалонатного пути, не обладают гиполипидемическими свойствами; напротив, из-за особенностей фармакокинети-ки статины не оказывают выраженного антирезорбтивного эффекта. Степень выведения препарата зависит от аффин-
Рис. 2. Механизм действия азотсодержащих бисфосфонатов.
Блокирование фермента мевалонатного пути внутри клетки остеокласта ведет к прекращению синтеза белков, важных для нормальной жизнедеятельности остеокласта. Вследствие этого ухудшается работа клетки, сокращается продолжительность жизни остеокласта и, таким образом, уменьшается резорбтивная поверхность и достигается антирезорбтивный эффект
ности БФ к гидроксиапатиту. Исследования показали, что в течение первых 24 часов выводится 38% от введенной дозы золедроновой кислоты, 44% — алендроновой кислоты, 65% — ризедроната и 73% — клодроната. Вместе с тем небольшое количество БФ может определяться в моче через много месяцев и лет после прекращения приема препарата [12]. Высвобождение БФ из костной ткани осуществляется как путем диффузии, так и более активно — при разрушении костного матрикса остеокластом. Чем выше способность БФ связываться с гидроксиапатитом, тем меньше препарата высвобождается и выводится и тем больше возвращается в костную ткань, что определяет возможность более редкого приема лекарственного средства и использования его в меньшей дозе [15]. Исследования с применением БФ для сцинтиграфии в онкологии показали, что препарат активнее поступает в те участки скелета, где более высокий костный обмен, и захват БФ у людей с повышенным костным ремоделированием выше, чем у тех, кто имеет нормальный костный обмен [45].
Накопление препарата в костной ткани заставляет задуматься о состоянии костного обмена в случае длительного непрерывного использования БФ. В многочисленных исследованиях на животных и человеке показано, что в течение нескольких дней достигается стабильное дозозависимое подавление костного разрушения, которое не усиливается при дальнейшем применении терапевтической дозы препарата [44].
Это значит, что препарат в связанном состоянии с гидроксиапатитом неактивен и может оказывать свое действие только при высвобождении. Таким образом, в терапевтических дозах создается постоянная концентрация препарата в отдельных участках скелета, необходимая для поддержания нового уровня костного обмена, и дальнейшее подавление костного ремоделирования не происходит [28].
В настоящее время в России для лечения постменопаузаль-ного остеопороза доступны следующие азотсодержащие БФ:
• алендроновая кислота — табл. 70 мг 1 раз в неделю;
• ризедронат - табл. 35 мг 1 раз в неделю;
• ибандроновая кислота — табл. 150 мг 1 раз в месяц или р-р 3 мг 1 раз в 3 месяца в/в струйно (15-20 сек.);
• золедроновая кислота — р-р 5 мг 1 раз в год в/в капельно (15-20 мин.).
Зарегистрированные в России БФ отличаются только строением радикала R2 (рис. 3). Они имеют одинаковый механизм действия, описанный выше, но разную частоту и дозу введения — главным образом благодаря различной антирезор-бтивной активности (силе связывания с фарнезилпирофос-фатсинтазой) и сродству к гидроксиапатиту, в том числе возможности обратного захвата препарата из циркуляции [28].
Эффективность бисфосфонатов в предупреждении низкотравматичных переломов
Эффективность всех доступных в России БФ была доказана результатами многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РКИ). Сравнительных исследований двух БФ с конечной точкой перелома не проводилось, поэтому прямое сравнение эффективности этих препаратов было бы некорректным. С позиций доказательной медицины важно уделять внимание критериям включения пациентов, поскольку риск низкотравматичного перелома выше у больных более старшего возраста с уже имеющимися переломами в анамнезе. С одной стороны, подобная популяция доказывает клиническую эффективность препарата даже при тяжелом остеопорозе, с другой — при включении в исследование пациентов с высоким риском перелома легче достичь статистически значимого результата благодаря высокой частоте переломов в группе плацебо. Для клинициста важно обращать внимание на то, какие пациенты были отобраны в клинические исследования, чтобы выбрать соответствующих больных в реальной врачебной практике и добиваться результата, приближенного к полученному в идеальных условиях РКИ. Критерии включения в клинические исследования и эффективность препаратов по снижению риска низкотравматичных переломов представлены в таблице.
е он о
I II
но—Р—с — р—он но
I I I
он си j он см,
ИМ
.н.пеид^'Ннт
0 ОН О
II I I
-F1—с—р-ОН НО-
1 I I
ОН {И; он
си,
I
N- ,\.П,
I I
LH,
llfolflpOitST
Рис. 3. Химическая структура зарегистрированных в Российской Федерации азотсодержащих бисфосфонатов. Препараты отличаются строением боковой цепи R2, что определяет их антирезорбтивный потенциал, сродство к гидроксиапатиту и позволяет принимать per os 1 раз в неделю (алендронат 70 мг), 1 раз в месяц (ибандронат 150 мг) или внутривенно 1 раз в 3 месяца (ибандронат 3 мг), 1 раз в год (золедронат 5 мг)
Основные рандомизированные контролируемые исследования эффективности бисфосфонатов, зарегистрированных в Российской Федерации
Таблица
Исследование
(препарат,
доза)
FITI
(алендронат10 мг ежедневно) [35]
FITII
(алендронат 10 мг ежедневно) [17]
BONE
(ибандронат 2,5 и 20 мг, 12 доз в 3 месяца) [18]
Horizon PFT
(золедроновая кислота 5 мг в/в 1 раз в год) [30]
Horizon RFT
(золедроновая кислота 5 мг в/в 1 раз в год) [48]
Количество
пациентов.
Включенный
возраст.
Длительность
исследования.
Процент плацебо
2027 женщин. Средний возраст — 71 год (54-81), 25 лет
в постменопаузе. Длительность исследования — 3 года. Плацебо — 50%
4432 женщины. Средний возраст — 68 лет (54-81), 22 года в постменопаузе. Длительность исследования — 4,2 года. Плацебо — 50%
2946 женщин.
Средний возраст — 69 лет (55-80), 20,8 года в постменопаузе. Длительность исследования — 3 года. Плацебо — 975 человек
7765 женщин.
Средний возраст — 73 года
(65-89).
Длительность наблюдения — 3 года.
Плацебо — 50%
2127 человек, в том числе 508 мужчин. Средний возраст — 74,5 года.
Длительность исследования — 3 года; средний период наблюдения —1,9 года. Плацебо — 50%
сл оо
о
о 3=1
Тяжесть остеопороза
Все пациентки имели переломы тел позвонков; Т-критерий в шейке бедра <-2,5 БО у 53% женщин
Все пациентки без переломов позвонков; 1631 — с низкой МПК в шейке бедра, < -2,5 Б0 по Т-критерию
1 перелом позвонка в 93% случаев,
2 перелома позвонка у 43% женщин; средний Т-критерий в шейке бедра -2,0, в целом в бедре--1,7
35,8% пациенток без переломов позвонков, но в этом случае Т-критерий в шейке бедра < 2,5; 64,2% больных с переломами позвонков в анамнезе. У 70% Т-критерий в шейке бедра -2,5 Б0 и более
Пациенты в течение 90 дней после хирургического вмешательства (протезирования) по поводу перелома проксимального отдела бедра
Первичная цель
Новые переломы тел Новые переломы тел поз-позвонков вонков
Новые переломы тел позвонков
Новые переломы тел позвонков и переломы проксимального отдела бедра
Новые клинически выраженные переломы
Результат (снижение относительного риска переломов позвонков)
-47% (р < 0,001); -44% (р = 0,002);
морфометрические переломы позвонков: 8% (алендронат) vs 15% (плацебо)
морфометрические переломы позвонков: 2% (алендронат) уэ 4% плацебо, только среди пациенток с низкой МПК (2027 + 1631)
-62% (р = 0,0001); морфометрические переломы позвонков: 4,7% (весь ибандронат) vs 9,6% (плацебо)
-70% (р <0,001); морфометрические переломы тел позвонков: 3,3% (золедронат) vs 10,9% плацебо)
-46% (р = 0,02); клинически значимые переломы позвонков: 1,7% (золедронат) vs 3,8% (плацебо)
Результат (снижение относительного риска переломов бедра)
-51% (р = 0,047); переломы проксимального отдела бедра: 1% vs 2% плацебо
Из-за низкого риска перелома бедра в данной популяции (молодой возраст) статистически значимых различий не получено
Из-за крайне низкого риска перелома бедра в данной популяции (молодой возраст, нет снижения МПК в бедре) статистически значимых различий не получено
-41% (р = 0,002); переломы проксимального отдела бедра: 1,4% (золедронат) vs 2,5% (плацебо)
Статистически значимый результат не достигнут, возможно, из-за маленькой выборки;
2,0% (золедронат) 3,5% (плацебо), р = 0,18
Результат (снижение риска внепозвоночных переломов)
-27% (р < 0,001), анализ в субпопуляции с имеющимися переломами позвонков и у пациенток с МПК в шейке бедра < -2,5 по Т-критерию. Внепозвоночные переломы: 2027 и 1631 соответственно
-34,4%, метаанализ всех исследований с перерасчетом на различные дозы препарата [23]. 69% (р = 0,0012) и 60% (р = 0,037), анализ в субпопуляции с Т-критерием в шейке бедра < -3,0 и у пациенток с переломами в анамнезе и Т-критерием в позвонках <-2,5 соответственно [18]
-25% (р <0,001);
8,0% (золедронат) vs 10,7%
(плацебо)
-27% (р = 0,03);
7,6% (золедронат) vs 10,7%
(плацебо)
Таким образом, БФ доказали свою эффективность в предупреждении переломов позвонков и внепозвоночных переломов у более молодых пациенток с переломами и без переломов в анамнезе (ибандронат, алендронат) и в более старшей возрастной группе с переломами позвонков и выраженным снижением МПК (алендронат, ибандронат, золедронат), в том числе у больных (мужчин и женщин) с уже имеющимся переломом бедра (золедронат). БФ продемонстрировали эффективность также в предупреждении переломов бедра в популяции больных с высоким риском этих переломов — у пациенток старше 65 лет с переломами в анамнезе и/или со снижением МПК в шейке бедренной кости менее -2,5 (алендронат, золедронат). По результатам РКИ, у больных, перенесших хирургическое вмешательство по поводу низкотравматичного перелома проксимального отдела бедра, применение золедроната 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет позволило не только снизить риск новых переломов, но и повысить выживаемость [48]. Исследования половинной (35 мг) дозы алендроната показали ее эффективность в увеличении МПК у женщин в постменопаузе с остеопенией [46].
Сравнить эффективность различных БФ в предупреждении переломов в рандомизированном контролируемом исследовании на сегодняшний день не представляется возможным. Выборка больных в подобное исследование должна быть чрезвычайно большой, вероятность найти различие крайне невысока ввиду высокой эффективности каждого БФ. Проводились ретроспективные сравнительные исследования пероральных БФ (алендроната, ризедроната и ибандроната) по базам данных страховых компаний, в которых фиксировалась выдача препарата. Выборку составили 64 182 пациентки, получавшие еженедельные БФ (алендронат или ризедронат). Различий в частоте переломов бедра или внепозвоночных переломов между этими больными и теми, кто ежемесячно принимал ибандронат, не было выявлено, а частота переломов позвонков при приеме ибандроната 1 раз в месяц была ниже [21]. Однако подобные исследования имеют целый ряд ограничений и высока вероятность, что различие по частоте переломов позвонков было обусловлено другими причинами, в частности отсутствием слепой рандомизации. Лучшая приверженность к лечению также может повысить эффективность терапии.
Одинаковый механизм действия нитроген-содержащих БФ позволил провести метаанализ их эффективности по данным всех РКИ. Таким образом удалось охватить максимально широкий спектр пациентов разного возраста с различной степенью тяжести остеопороза [7]. Интегральный анализ данных РКИ БФ (препарат по сравнению с плацебо, общее количество пациентов — 23 769) показал снижение риска переломов позвонков (-59%; ОШ = 0,413, ДИ = 0,279-0,612), переломов бедра (-29%; ОШ = 0,711, ДИ = 0,616-0,820), внепозвоночных переломов (-21%; ОШ = 0,796, ДИ = 0,7390,858). Сходные результаты были получены при интегральном анализе баз данных страховых компаний (общее количество пациентов — 113 459), где сравнивалась эффективность лечения пациентов, получивших 80% и более от назначенного врачом препарата и использовавших менее 80% лекарственного средства (не обращавшихся за ним далее). У больных, приверженных к лечению, было выявлено снижение клинически выраженных переломов позвонков (-32%; ОШ = 0,680, ДИ = 0,592-0,780), переломов бедра (-38%; ОШ = 0,622, ДИ = 0,462-0,837), внепозвоночных переломов (-19%;
ОШ = 0,812, ДИ = 0,733-0,900) по сравнению с показателями пациентов с низкой комплаентностью. Таким образом, хорошая приверженность к применению БФ позволяет добиться эффективности, сопоставимой с результатами РКИ.
Показано, что более редкое назначение препарата (Бонвива 150 мг 1 раз в месяц per os или 3 мг 1 раз в 3 месяца в/в, Акласта 5 мг 1 раз в год в/в капельно) позволяет улучшить приверженность пациентов и тем самым добиться более высокой эффективности и в целом существенно сократить затраты на лечение осложнений остеопороза [4, 10]. Появление генерических препаратов алендроновой кислоты (Теванат, Осталон, Фороза 70 мг 1 раз в неделю per os) значительно удешевило лечение и оптимально для мотивированных и приверженных пациентов.
Чрезвычайно важно адекватное потребление кальция и витамина D в течение всего периода лечения БФ. Исследование с участием 1515 женщин в постменопаузе показало, что даже при приверженности свыше 75% назначение антирезорбтивной терапии в течение года более эффективно у пациенток с оптимальным содержанием витамина D, чем у больных с его недостаточным (< 50 нмоль/л) содержанием. Оценка эффективности проводилась в отношении как прибавки МПК, так и предупреждения переломов [47]. В этой связи перспективны комбинированные препараты алендроновой кислоты и витамина D (Фосаванс). Интересны результаты комбинированного лечения алендронатом и активным метаболитом витамина D — альфакальцидолом. Прием алендроновой кислоты 70 мг 1 раз в неделю в сочетании с альфакальци-долом в дозе 1 мкг ежедневно и 500 мг кальция позволил добиться лучшего прироста МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра сравнительно с традиционным назначением алендроната и нативного витамина D с кальцием у пожилых мужчин и женщин. Кроме того, в группе комбинированного лечения имелась тенденция к снижению риска падений и переломов [43].
Применение бисфосфонатов при эндокринных заболеваниях
Крупные РКИ, доказывающие эффективность применения различных БФ для лечения постменопаузального остеопороза, необходимы для регистрации субстанции в мире и отдельно взятых странах. Подобные исследования ведутся одновременно в сотнях центров по всему миру; в РФ одним из них является ФГУ «Эндокринологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГУ ЭНЦ). На базе ФГУ ЭНЦ также проводятся исследования IV фазы с уточнением дополнительных показаний к применению БФ, в частности при вторичном остеопорозе.
Эффективность алендроновой кислоты изучалась у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом (функциональная автономия щитовидной железы без манифестного тиреотоксикоза в анамнезе, болезнь Грейвса на фоне приема тиреостатиков). У пациенток отмечались статистически значимое снижение МПК во всех отделах скелета и более высокий уровень маркеров костного обмена, чем в группе контроля без нарушения функции щитовидной железы. 30 пациенток со снижением МПК до -2,5 SD и ниже по данным двухэнергетической рентгеновской денситомет-рии были рандомизированы на группы: группу А (n = 14)
с применением алендроната 35 мг в неделю в комплексе с кальцием (500 мг) и витамином D (400 МЕ) и группу Б (п = 16) с использованием только кальция (1000 мг) и витамина Р (800 МЕ). У всех женщин был достигнут эутиреоз. Через год наблюдения, благодаря компенсации тиреотоксикоза, в обеих группах пациенток снизился уровень маркеров костного обмена, однако у получавших профилактическую дозу алендроната снижение было более выраженным при статистически значимой разнице в показателях. Так, в группе А уровень
остеокальцина (ОК) снизился на 63,5% (р = 0,001) и С-кон-цевого телопептида коллагена 1-го типа (Р-СТх) — на 80,5% (р = 0,001), а в группе Б ОК снизился только на 28,9% (р < 0,001) и Р-СТх — на 21,3% (р = 0,017) (рис. 4).
Прибавка МПК в поясничных позвонках в группе А стала статистически значимо (р = 0,001) выше, чем в группе Б. В процентном отношении результаты применения профилактической дозы алендроната у пациенток на фоне достижения эутиреоза были сопоставимы с полученными в РКИ у женщин
Рис. 4. Снижение маркера костного разрушения на фоне приема профилактической дозы алендроновой кислоты в комплексе с кальцием и витамином Р (группа А) и применения только кальция и витамина Р (группа Б) у женщин с патологией щитовидной железы при достижении эутиреоза.
Пациентки группы А имели статистически значимо большее снижение С-концевого телопептида коллагена 1-го типа по сравнению с больными группы Б
с постменопаузальным остеопорозом без нарушений функции щитовидной железы, принимавших алендронат в дозе 70 мг в неделю: +6,7% (р < 0,001) в L1-L4, +2,6% (р = 0,013) в шейке бедра, +3,6% (р = 0,012) в целом в бедре и +3,0% (р = 0,047) в лучевой кости [2]. Скорее всего, это можно объяснить исходно более высокой скоростью костного обмена у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом сравнительно с женщинами в постменопаузе и, соответственно, хорошим захватом препарата костной тканью и комбинацией лечения с нормализацией функции щитовидной железы.
Безусловный интерес вызывает применение БФ у больных с костными формами гиперпаратиреоза, когда хирургическое вмешательство по ряду причин не проводится. В настоящее время в ФГУ ЭНЦ наблюдаются 8 женщин с костными формами первичного гиперпаратиреоза, которым не проводилось хирургическое вмешательство и была назначена золедроновая кислота в дозе 5 мг 1 раз в год. Медиана возраста — 67 лет (от 58 до 75 лет); Т-критерий в L1-L4 — 2,8 (мин. — 6,4; макс. — 1,2), в шейке бедра — 2,7 (мин. — 3,3; макс. — 1,8), в лучевой кости — 3,0 (мин. — 5,2; макс. — 2). Помимо повышения МПК, терапия в данной ситуации направлена на снижение уровня кальция в сыворотке крови. Статистически значимое снижение уровня кальция наблюдается уже на 7-10-й день после введения препарата. Кроме того, исчезает корреляционная зависимость уровня паратгормона (ПТГ) и кальция в сыворотке крови. До введения препарата R (Са-ПТГ) = 0,52 (р = 0,006), на 7-10-й день после введения R (Са-ПТГ) = 0,28 (р = 0,18), затем уровень кальция постепенно повышается, но остается ниже исходного значения.
Интересно сравнить реакцию костного обмена у лиц с первичным гиперпаратиреозом и с постменопаузальным остеопорозом в ответ на введение золедроновой кислоты. В группе контроля из 21 женщины в постменопаузе, которые не отличались по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), продолжительности менопаузы и Т-критерию во всех отделах по данным двухэнергетической рентгеновской остеоденсито-метрии (абсорбциометрии) от пациенток с первичным гипер-паратиреозом, выполнялась внутривенная инфузия золе-дроновой кислоты в дозе 5 мг в год в сочетании с добавками кальция и витамина D.
Исходно уровень костного обмена был статистически выше у пациенток с гиперпаратиреозом. Уже на 7-10-й день после введения препарата уровень СТх статистически значимо снизился на 90% как у женщин с постменопаузальным остеопоро-зом, так и у больных с первичным гиперпаратиреозом. Однако через 3 месяца после инфузии уровень СТх, оставаясь ниже исходного уровня, был статистически значимо выше у пациенток с первичным гиперпаратиреозом, и эта тенденция сохранялась в течение всего года терапии (рис. 5). Уровень ОК снизился в обеих группах к 3-му месяцу, что отражает сопряженность костного обмена, и был несколько выше у пациенток с гиперпаратиреозом. Небольшое повышение уровня ПТГ наблюдалось в первые 3 месяца после инфузии, однако изменения на данной выборке не были статистически значимы. Исследование продолжается, окончательные результаты ожидаются.
Безопасность и переносимость терапии бисфосфонатами
Противопоказаниями для терапии любым БФ являются:
• гиперчувствительность к препарату;
• гипокальциемия;
• снижение скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин. (35 мл/мин. для золедроновой кислоты);
• беременность;
• грудное вскармливание.
Действие БФ мало изучено у больных до 18 лет. Абсолютное противопоказание для назначения пероральных БФ — заболевания пищевода (например, ахалазия или стриктура). Кроме того, следует с осторожностью применять перораль-ные БФ у лиц с поражением верхних отделов ЖКТ и избегать их назначения у больных острыми заболеваниями верхних отделов ЖКТ.
С высокой вероятностью более редкое раздражение слизистой ЖКТ (ибандронат 1 раз в месяц) благоприятнее, чем еженедельный прием препарата. В исследовании у пациентов, испытывавших неприятные ощущения со стороны верхних отделов ЖКТ (изжога и т. д.) на фоне приема БФ 1 раз в неделю, отмечалось улучшение при переводе на ежемесячный прием [3]. Внутривенные БФ не влияют на ЖКТ и могут стать препаратами выбора у пациентов с любыми проблемами ЖКТ или непереносимостью пероральных форм.
На фоне терапии БФ, чаще после приема первой дозы препарата, могут появиться реакции ответа острой фазы (повышение температуры тела, боли в мышцах, суставах, астения). В большинстве случаев они встречаются при внутривенном введении БФ. Нежелательные явления связаны с блокадой мевалонатного пути в макрофаге, в который БФ может попасть за первые 24 часа в циркуляции. Накопление изопентонилдифосфата в макрофаге приводит к активации Т-хелперов и развитию реакции ответа острой фазы. Симптомы снимаются НПВС (ибупрофен, парацетамол) или проходят самостоятельно в течение 3 дней, редко могут сохраняться до 7 дней.
В исследовании ибандроновой кислоты 4,1% больных отмечали реакции ответа острой фазы, что статистически значимо превышало их частоту в группе, принимавшей ибандронат 2,5 мг per os [26]. В исследовании золендроновой кислоты частота реакций была выше — до 31,6% [30]. Реакции ответа острой фазы реже встречаются при повторном введении препарата [26, 30].
Ряд нежелательных явлений (остеонекроз челюсти, фибрилляции предсердий, почечные нарушения и развитие низкоэнергетических чрезвертельных переломов) активно обсуждаются, однако их связь с БФ не доказана.
Остеонекроз челюсти — состояние, которое определяется как открытый участок некротизированной кости в зоне верхней или нижней челюсти, не заживающий в течение 6-8 недель, что было зафиксировано врачом [9, 36]. Отдельные случаи остеонекроза челюсти описаны у пациентов, получавших БФ, в том числе алендронат, по поводу лечения остеопороза, однако подавляющее большинство эпизодов связано с назначением внутривенных БФ для терапии костных метастазов у онкологических больных [13, 27, 32]. Описаны случаи некроза челюсти у пациентов, не получавших лечения БФ [41].
Повышение частоты фибрилляции предсердий зафиксировано только в исследовании применения золедроновой кислоты для предупреждения переломов у женщин в постменопаузе [30]. Нарушения ритма наблюдались, когда препарата уже не было в сыворотке крови. В многочисленных исследованиях других БФ такое нежелательное явление не описано и, более того, в другом исследовании золедроно-
вой кислоты, где все пациенты предварительно получали витамин D в дозе 50 000-125 000 ЕД, случаи фибрилляции предсердий не фиксировались [48]. Почечные нарушения на фоне приема внутривенных БФ описаны исключительно у онкологических пациентов, получавших большие дозы препаратов с редким интервалом. В отношении влияния на функцию почек у ибандроновой кислоты отмечена лучшая
переносимость, чем у золедроновой кислоты, при применении у онкологических больных [39].
В настоящее время широко обсуждается вопрос о продолжительности приема БФ. Исследование с участием 9063 женщин в постменопаузе показало, что среди пациенток, получавших лечение БФ менее 2 лет, случаи переломов бедра составили 8,43 на 1000 пациенто-лет, а среди больных,
Рис. 5. Динамика маркера костного разрушения (СТх) в течение года после внутривенной инфузии 5 мг золедроновой кислоты у пациенток с первичным гиперпаратиреозом (красный график) и постменопаузальным остеопорозом (синий график).
Уровень СТх статистически значимо снижался уже через 7-10 дней после инфузии золедроновой кислоты, одинаково у пациенток с первичным гиперпаратиреозом и постменопаузальным остеопорозом. Однако с 3-го месяца наблюдения уровень СТх был статистически значимо выше у больных первичным гиперпаратиреозом
лечившихся 2 года, — лишь 4,67 на 1000 пациенто-лет (р = 0,016) [38]. Вместе с тем описаны единичные случаи чрез-вертельных переломов у больных, получавших лечение ален-дронатом более 5 или 6 лет. Эти переломы отличаются характерной рентгенологической картиной: простые поперечные или косые переломы с утолщением кортикального слоя вокруг перелома [5]. Случаи таких переломов чрезвычайно редки, их связь с БФ не доказана, и частота несопоставима с количеством переломов, которых удается избежать благодаря применению БФ. Тем не менее после 5 лет непрерывного лечения продолжение применения БФ показано только тем пациентам, у которых риск перелома остается высоким.
В заключение обзора следует подчеркнуть, что БФ — эффективные препараты первого выбора для лечения пост-менопаузального остеопороза, хорошо переносятся и удобны в применении. Алгоритм выбора внутривенных или пер-оральных форм БФ представлен на рисунке 6.
На сегодняшний день в РФ алендронат, ибандронат и зо-ледронат зарегистрированы для лечения постменопаузаль-ного остеопороза, а алендронат и золедронат, кроме того, — для лечения остеопороза у мужчин и глюкокортикоидно-го остеопороза. Ибандронат доказал свою эффективность в предупреждении переломов позвонков у пациентов с глю-кокортикоидным остеопорозом, но данное показание к его применению в РФ не зарегистрировано [25]. Золедронат является препаратом выбора у пациентов после хирургического вмешательства по поводу низкотравматичного перелома проксимального отдела бедра и позволяет увеличить выживаемость в этой группе больных [48]. Все БФ следует назначать с препаратами кальция и витамина Р (нативными или активными метаболитами). Продолжительность непрерывного лечения определяется индивидуально и составляет в среднем от 2 до 5 лет, однако имеется хороший опыт и 10-летнего применения алендроната [1, 44].
Литература
1. Лесняк О. М. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / О. М. Лесняк, Л. И. Беневоленская. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 74-81.
2. Опыт применения профилактической дозы алендроната (Фосамакс 35 мг) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом / Ж. Е. Белая [и др.] // Остеопороз и остеопатии. 2007. № 1. С. 12-19.
3. Adherence to and Gastrointestinal Tolerability of Monthly Oral or Quarterly Intravenous Ibandronate Therapy in Women with Previous Intolerance to Oral Bisphosphonates: a 12-month, open-label, prospective evaluation / E. M. Lewiecki [et al.] // Clin. Therapeutics.
2008. Vol. 30. Iss. 4. P. 605-621.
4. Adherence to weekly oral bisphosphonate therapy: cost of wasted drugs and fractures/ O. Sheehy [et al.] // J. Osteoporosis Int.
2009. Published online.
5. Association of low-energy femoral fractures with prolonged bisphosphonate use: a case control study/ B. A. Lenart [et al.] // J. Osteoporosis Int. 2008. Published online ahead of printing.
6. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention and treatment / R. E. Marx [et al.] // J. Oral. Maxillofac Surg. 2005. Vol. 63. Iss. 11. Р. 1567-1575.
7. Bisphosphonates and osteoporotic fractures: a cross-design synthesis of results among compliant/persistent postmenopausal women in clinical practice versus randomized controlled trials/ M. M. Wilkes [et al.] // Osteoporosis Int. 2009. Published online.
8. Bone material properties in trabecular bone from human iliac crest biopsies after 3 and 5 year treatment with risendronate / E. Durchschlag [et al.] // J. Bone Miner. Res. 2006. Vol. 21. Р. 1581-1590.
9. Burr D. B. Summary of ASBMR Task Force on NJ// J. Musculoskelet. Neuronal Interact. 2007. Vol. 7. № 4. Р. 354-355.
10. Cooper A. Treatment persistent with once-monthly ibandronate and patient support vs. once-weekly alendronate: results from the
Рис. 6. Алгоритм выбора оптимального бисфосфоната
persist study/ A. Cooper, J. Drake, E. Brankin // Int. J. Clinical Practice. 2006. Vol. 60. P. 896-905.
11. Coxon F. P. Recent advances in understanding the mechanism of action of bisphosphonates / F. P. Coxon, K. Thompson, M. J. Rogers // Current Opinion Pharmacol. 2006. Vol. 6. P. 307-312.
12. Cremers S. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of bisphosphonates in metabolic bone diseases. UFB. Universitiet Leiden.
13. Critical review: updated recommendations for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw in cancer patients May 2006/ R. Weitzman [et al.] // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2007. Vol. 62. Iss. 2. P. 148-152.
14. Cytosolic entry of bisphosphonate drugs requires acidification of vesicles after fluid-phase endocytosis / K. Thompson [et al.] // Mol. Pharmacol. 2006. Vol. 69. № 5. P. 1624-1632.
15. Diphosphonates in vitro adsorption and desorption studies hydroxy-apatite and diffusion in bone / M. D. Franc's [et al.] // In: Caniggia A Etidronate, Proceedings from the 1st International Symposium on Diphosphonate in therapy Instituto Gentili Pisa. P. 33-50.
16. Dissociation of binding and antiresorbtive properties of hydroxy-bisphoshonates by substitution of the hydroxyl with an amino grou/ Van E. Beek [et al.] // J. Bone Mineral Research. № 11. P. 1492-149.
17. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial/ S. R. Cummings [et al.] // JAMA. 1998. Vol. 11. № 280. P. 2077-2082.
18. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis/ C. H. Chesnut [et al.] // J. Bone Miner. Res. 2004. Vol. 19. Iss. 8. P. 1241-1249.
19. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women/J. A. Kanis [etal.] // J. Osteoporosis Int. 2008. Vol. 19. № 4. P. 399-428.
20. Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease. From the laboratory to the patient, 4th edn. NY. Academic Press. 2000.
21. Fracture rates with monthly oral ibandronate and weekly bisphosphonates: the evaluation of ibandronate efficacy (VIBE) database fracture study. International Society of Clinical Densitometry Annual Meeting/ S. T. Harris [et al.]. March 12-15. 2008. San Francisco. CA. Poster 170.
22. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the fracture intervention trial/ D. M. Black [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. № 11. P. 4118-4124.
23. Harris S.T. Ibandronate and the risk of non-vertebral and clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-analysis of phase III studies / S. T. Harris, W. A. Blumentals, P. D. Miller // Curr. Med. Res. Opin. 2008. № 24. P. 237-245.
24. Inhibition of protein prenylation by bisphosphonates causes sustained activation of Rac, Cdc42, and Rho GTPases / J. E. Dunford [et al.] // J. Bone Mineral Research. 2006. Vol. 21. P. 684-694.
25. Intermittent intravenous ibandronate injections reduce vertebral fracture risk in corticosteroid-induced osteoporosis: results from a long-term comparative study/ J. D. Ringe [et al.] // Osteoporosis Int. 2003. Vol. 14. P. 801-807.
26. Intravenous Ibandronate Injections in Postmenopausal Women With Osteoporosis One-Year Results From the Dosing Intravenous Administration Study/ P. D. Delmas [et al.] // J. Arthritis and rheumatism. 2006. Vol. 54. P. 1838-1846.
27. Marx R. E. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic // J. Oral. Maxillofac Surg. 2003. Vol. 61. № 9. P. 1115-1117.
28. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy / R. G. Russell [et al.] // Osteoporosis Int. 2008. Vol. 19. P. 733-759.
29. Novel insights into actions of bisphosphonates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite/ G. H. Nancollas [et al.] // Bone. 2006. Vol. 38. P. 617-627.
30. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis / D. Black [et al.] // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. № 18. P. 1809-1822.
31. Osteocyte apoptosis is induced by weightlessness in mice and precedes osteoclast recruitment and bone loss/ J. I. Aguirre [et al.] // J. Bone Miner. Res. 2006. Vol. 21. Iss. 4. P. 605-615.
32. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases / S. L. Ruggiero [et al.] // J. Oral. Maxillofac Surg. 2004. Vol. 62. Iss. 5. P. 527-534.
33. Plotkin L. I. Dissociation of the pro-apoptotic effects of bisphosphonates on osteoclast from their anti-apoptotic effects on osteo-blasts/osteocytes with novel analogs/ L. I. Plotkin, S. C. Manolagas, T. Bellido // J. Bone. 2006. Vol. 39. P. 443-452.
34. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonate and calcitonin/ L. I. Plotkin [et al.] // J. Clin. Invest. 1999. Vol. 104. P. 1363-1374.
35. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group/ D. M. Black [et al.] // Lancet. 1996. Vol. 348. Iss. 9041. P. 1535-1541.
36. Recommendations for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw (ONJ) in cancer patients treated with bisphosphonates / J. Bagan [et al.] // Med. Oral. Patol. Oral. Cir. Bucal. 2007. Vol. 12. № 4. P. 336-340.
37. Risedronate and alendronate suppress osteocyte apoptosis following cyclic fatigue loading/ H. Follet [et al.] // Bone. 2007. Vol. 40. P. 1172-1177.
38. Risk of hip fracture after bisphosphonate discontinuation: implication for a drug holiday/ J. R. Curtis [et al.] // J. Osteoporosis Int. 2008. Vol. 19. P. 1613-1620.
39. Risk of renal impairment after treatment with ibandronate versus zoledronic acid: a retrospective medical records review / I. J. Diel [et al.] // Support Care Cancer. 2009. Vol. 17. № 6. P. 719-725.
40. Rogers M. J. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates // Curr. Pharm. Des. 2003. Vol. 12. P. 26432658.
41. Schwartz H. C. Osteonecrosis of the jaws: a complication of cancer chemotherapy// Head Neck. Surg. 1982. Vol. 4. № 3. P. 251-253.
42. Smith R. Diphosphonates and Paget's disease of bone / R. Smith, R. G. Russell, M. Bishop// Lancet. 1971. № 1. P. 945-947.
43. Superiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC-Trial) / J. D. Ringe [et al.]// J. Rheumatol. Int. 2007. Vol. 27. P. 425-434.
44. Ten Years' Experience with Alendronate for Osteoporosis in Postmenopausal Women / H. G. Bone [et al.] // N. Engl. J. Med., 2004. Vol. 350. № 12. P. 1189-1199.
45. The use of whole body retention of Tc-99m diphosphonate in the diagnosis of metabolic bone disease/ I. Fogelman [et al.] // J. Nucl. Med. 1978. № 19. P. 270-275.
46. Therapeutic equivalence of alendronate 35 milligrams once weekly and 5 milligrams daily in the prevention of postmenopausal osteoporosis / M. M. Luckey [et al.] // Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 101. № 4. P. 711-721.
47. Vitamin D status and response to treatment in postmenopausal osteoporosis / S. Adami [et al.] // J. Osteoporosis Int. 2009. Vol. 20. № 2. P. 239-244.
48. Zolendronic add and clinical fractures and mortality after hip fracture / K. W. Lyles [et al.] // New Eng. J. Medicine. 2007. № 357. P. 1799-1809. ■
