CC BY
254
Бисфосфонаты в клинике лечения остеопороза
Хоменко А.И.1, Лобко С.С.2
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 2Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Khomenko A.I.1, Lobko S.S.2
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 2Belarusian State Medical University Medical University, Minsk
Bisphosphonates in the treatment for osteoporosis
Резюме. Аминобисфосфонаты относятся к препаратам первой линии, используемым в лечении и профилактике остеопороза, с доказанной активностью. Препараты алендронатнатрия, ризендронат, ибандронати золендронатпродемонстрировали снижение частоты переломов через 6-12 месяцев после начала лечения. Десятилетний опыт применения алендроновой кислоты и восьмилетний опыт применения ризендроната показали хорошую переносимость и безопасность. Побочные эффекты, возникающие после длительного приема аминобисфосфонатов в клинике обусловлены длительным их нахождением в кости. В связи с этим поднимаются вопросы оптимальной продолжительности терапии. Предлагается через 5 лет лечения сделать перерыв в приеме бисфосфонатов. В этом случае выгода от лечения превышает риск вреда. Ключевые слова: остеопороз, аминобисфосфонаты, алендронатнатрия, ризендронат, ибандронат, золендронат, фармакотерапия остеопороза. Медицинские новости. — 2014. — №7. — С. 27—31.
Summary. Aminobisphosphonates are first-line drugs used in the treatment and prevention of osteoporosis with proven activity. Drugs alendronate sodium rizendronat, ibandronate and zolendronate demonstrated a reduction in the incidence of fractures in 6-12 months after starting treatment. Ten-year experience use of alendronate and 8 years usage in rizendronat showed good tolerability and safety. The side effects after long-term usage in the clinic associated wtth long-term presence of the аminobisphosphonates оп bone. In this regard, raises questions on the optimal duration of therapy The breaks from bisphosphonates are reused offered through 5 years of treatment. In this case, the benefit of treatment outweighs the risk of harm. Keywords: osteoporosis, aminobisphosphonates, alendronate sodium, risendronate, ibandronate, zolendronate, pharmacotherapy for osteoporosis. Meditsinskie novosti. - 2014. - N7. - P. 27-31.
Открытие бисфосфонатов (БФ) и начало их применения в клинике лечения остеопороза связано с именем швейцарского патофизиолога и фармаколога Герберта Фляйша (Herbert Fleisch, Бернский Университет, Швейцария), который обнаружил в организме вещество неорганической структуры - пирофосфат, способный связываться с солями кальция, в частности гидроксиапатитом, нарушать его образование и растворение. Бисфос-фонаты, являясь аналогами неорганического пирофосфата, в химической структуре которых центральный атом кислорода (-О-) заменен на атом углерода (-С-), устойчивы к действию гидролитических ферментов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Благодаря селективной адсорбции на минеральной поверхности кости неги-дролизируемая бисфосфонатная группа способна образовывать прочные связи с кристаллами гидроксиапатита костной ткани, угнетая активность остеокластов и выступая как ингибитор костной резорбции in vitro и in vivo [19, 22, 28].
В зависимости от химической формулы боковой цепочки бисфосфонаты делятся на три поколения.
К первому поколению БФ относятся лекарственные средства, не содержащие аминогруппу (клодронат, тилудронат, этидронат и др.) Бисфосфонаты этого
поколения метаболизируются внутрикле-точно остеокластами до цитотоксичных аналогов аденозинтрифосфата. Наличие цитотоксического эффекта ограничивает их медицинское применение. Ко второму и третьему поколениям БФ относят препараты, имеющие длинную боковую цепочку, состоящую из амино- или ароматической группировки (алендронат натрия, памидронат, ризендронат, ибандронат, золендронат). Аминобисфосфонаты существенно превосходят по антирезорбтивной активности препараты, не содержащие аминогруппу. Кроме того, они обладают дополнительной фармакологической активностью - противораковой [27, 33].
Наличие фосфатной группы и азотсодержащей боковой цепи в структуре молекулы аминобисфосфоната определяет молекулярные механизмы действия. Азотсодержащая боковая цепочка БФ способна прочно связываться с кристаллами гидроксиапатита, создавая высокие концентрации, и прежде всего в тех точках скелета, где активно протекают процессы ремоделирования, препятствуя разрушению кристаллов гидроксиапатита. Другой аспект действия БФ связан с подавлением активности остеокластов (ОК) за счет модуляции сигналов от остеобластов (ОБ) к ОК, что приводит к потере клеток - предшественников ОК способности диффе-
ренцировки, созревания, к снижению их количества. Аминобисфосфонаты, проникая в ОБ, угнетают активность фермента фарнезилпирофосфатсинтетазы, который играет ключевую регулирующую роль в каскаде мевалоновой кислоты. Конечным продуктом этого каскада является биосинтез холестерина, ряда стеролов и липидов изопреноидного ряда. Торможение активности фарнезилпирофосфатсинтетазы провоцирует нарушения посттрансляционной модификации (изопренилирования) белков, среди которых белки Rab, Rac и Rto способны в наибольшей степени связываться с гуанидинтрифосфатом, играющим центральную роль в основных функциях ОК. Это приводит к угнетению образования волокнистых структур акто-миозина, необходимого для движения ОК, формирования гофрированного края клеток, за счет которого они прикрепляются к резорбируемой поверхности кости [17, 20]. Кроме того, нарушение образования перечисленных выше белков вызывает изменение в клетке и в структуре ядра, дополнительно приводящее к апоптозу. Действуя на макрофаги и ОБ в зоне костной резорбции, БФ снижают синтез остео-класт-стимулирующих факторов [6, 48].
Согласно рекомендациям FDA (США), аминобисфосфонаты относятся к препаратам первой линии для лечения боль-
шинства пациентов с остеопорозом (ОП), доказана их высокая эффективность в снижении риска ОП переломов костей позвоночника, бедра, предплечья [36, 47, 49, 50]. БФ обладают высокой антирезорб-тивной активностью, длительный прием (до 10 лет) не вызывает значительных побочных эффектов, а индивидуальная непереносимость или изменения чувствительности не доказаны [30, 42, 50].
Алендронат натрия - один из наиболее эффективных, широко и длительно применяющихся бисфосфонатов, обладающий высокой антирезорбтивной активностью. Лечебное и профилактическое действие алендроната натрия при ОП хорошо изучено на обширном клиническом материале [6, 12, 13, 22].
Алендронат натрия ограниченно всасывается из ЖКТ. Биодоступность у мужчин (таблетка 10 мг) при приеме натощак за 2 ч до завтрака составляет 0,59% и соответствует значениям биодоступности у женщин (0,78%). При приеме внутрь за 0,5 и 1 ч до завтрака биодоступность снижается примерно на 40% по сравнению с приемом за 2 часа до завтрака. После всасывания наблюдается быстрое (30-60 мин) распределение алендроновой кислоты в мягкие ткани с последующим перераспределением в костную ткань либо выведение с мочой. Максимальная концентрация алендроновой кислоты после приема внутрь терапевтической дозы в плазме крови весьма мала (примерно 5,0-8,4 нг/ мл) и отмечается приблизительно через 2 часа после приема [16]. Связывание алендроновой кислоты с белками плазмы крови достигает 78%. В зависимости от скорости процессов ремоделирования, протекающих в костной ткани, около 40-60% от поступившей дозы препарата в системный кровоток концентрируется в скелете, неперераспределившаяся часть подвергается экскреции и около 96% выделяется почками в течение 36 часов [8, 16]. Прием алендроната натрия совместно с пищей, кофе или апельсиновым соком либо через 2 ч после завтрака оказывает негативное влияние на всасывание препарата, снижая биодоступность на 60% [13].
Алендронат натрия, как и другие аминобисфосфонаты, не подвергается в организме человека и животных процессам биотрансформации, выделяется с мочой в неизмененном виде. Поступившая в костную ткань алендроновая кислота связывается с гидроксиапатитом и в течение нескольких лет находится в костном скелете (период полусуществования ален-дроновой кислоты в костной ткани около 10 лет). Это связано с тем, что в процессах
костного моделирования (разрушение костного матрикса) высвобождающийся из костной ткани аминобисфосфонат способен повторно связываться с неразрушив-шимися кристаллами гидроксиапатита [8].
Существует несколько схем применения алендроната натрия в клинической практике [21, 43]. Алендронат натрия можно назначать в таблетках в дозе по 10 мг/сут ежедневно в течение одного месяца с повторением курса лечения до 4 раз в год или по 70 мг 1 раз в неделю с 4-кратным повторением курса лечения [39]. Более рациональный прием алендо-ната натрия - 2 раза в неделю по 35 мг на прием в течение 1 месяца, с повторением курса лечения до 3-4 раз в год [41]. Доза алендроната натрия 10 мг/сут с одновременным приемом препаратов кальция и витамина 03 вызывает снижение уровня маркёров костной резорбции уже через 3 месяца лечения и повышает содержание маркёров костного формирования, таких как остеокальцин, специфическая костная щелочная фосфатаза, проколлагеновые С- и ^пептиды к шестому месяцу лечения [35, 38, 40]. Доказано, что прием алендро-натата натрия вызывает статистически достоверное увеличение минеральной плотности кости (МПК) в разных отделах скелета уже через 1 год после начала лечения. Препарат достоверно снижает число остеопоротических переломов тел позвонков, переломов шейки бедра и вне-позвоночных переломов иной локализации [12, 34, 36, 41].
Установлено, что по терапевтическому эффекту влияния на процессы ремоде-лирования кости при заболевании ОП ежедневный прием алендроната в дозе 10 мг соответствует ежедневному приему в дозах от 30 до 120 мг. Однако от длительного регулярного приема препарата в больших дозах пришлось отказаться из-за возникающих побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В последующих исследованиях было доказано, что прием алендроната натрия в большой дозе (до 70 мг 1 раз в неделю) по своему терапевтическому эффекту почти соответствует ежедневному приему в дозе 10 мг [41].
Создание лекарственной формы алендроната натрия в виде таблеток по 70 мг и ее подробное изучение было обусловлено необходимостью повышения приверженности (комплаентности) к этому виду терапии, поскольку лечение ОП представляет собой весьма непростой и длительный процесс, как и в случае с другими хроническими заболеваниями, а желание и возможность пациентов следо-
вать в полном объеме назначениям врача далеки от идеала. Значительная часть пациентов (по данным разных авторов, от 25 до 50%) принимают БФ неправильно, не соблюдают режим приема и часто самостоятельно прекращают лечение, что приводит к снижению или отсутствию терапевтического эффекта, развитию побочных реакций и не останавливает прогрессирование ОП [39].
В число причин низкой приверженности к лечению (комплаентности) ами-нобисфосфонатами входит неудобный режим дозирования лекарственного средства, предполагающий однократный прием препарата один раз в сутки рано утром натощак. Таблетки БФ необходимо запивать ограниченным количеством воды (не более 150 мл), и при этом надо четко соблюдать время приема, учитывать положение тела после приема препаратов БФ, соблюдать режима питания. В инструкции по медицинскому применению алендро-ната натрия имеется указание (как и для других лекарственных средств из группы БФ) на необходимость приема препарата натощак за 30 мин до приема пищи или других лекарственных средств. Таблетку запивать 0,5 стакана воды. После приема алендроната натрия необходимо соблюдать вертикальное положение тела (сидя или стоя) в течение не менее 30 мин [8].
Таблетки алендроната натрия по 70 мг с рекомендуемым назначением 1 раз в неделю значительно повысили комплаент-ность пациентов терапии ОП, прежде всего за счет удобства его применения [37]. Авторы проводимых мега-исследований эффективности применения различных лекарственных форм аледроната натрия делают неоднозначные выводы. Отдаленные результаты клинических исследований свидетельствуют о более рациональном приеме препарата ежедневно по 10 мг. Такая же эффективность достигается при применении алендроната натрия 2 раза в неделю по 35 мг на прием [2, 8]. Данный режим приема сопоставим с ежедневным приемом в дозе 10 мг но превосходит режим приема по 70 мг 1 раз в неделю [8, 41, 43].
Длительное применение алендроната натрия показало, что он обладает хорошей переносимостью, тем не менее при лечении ОП, особенно большими дозами, иногда возникают проявления симптомов раздражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, которые связаны со способностью препарата прилипать к слизистой пищевода, изъязвление слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, боль в животе, диспепсические расстройства
(запор, понос, метеоризм, тошнота, рвота). Редко отмечается костная, мышечная, суставная и головная боль. К числу единичных осложнений терапии алендронатом относится остеонекроз нижней челюсти, перелом бедра, гриппоподобный синдром, синдром фибрилляции предсердий, почечная токсичность, увеиты. Режим приема 1 раз в неделю повысил приверженность пациентов лечению и улучшил переносимость препарата при длительном назначении [31, 36].
Алендронат, как и другие азотсодержащие БФ, накапливается в костной ткани, создавая резерв, который в последующем высвобождается в течение нескольких лет после прекращения лечения. Доказано, что 3-5-летнее лечение алендронатом натрия сохраняет способность снижать риск возникновения переломов еще на протяжении 1-3 лет [12, 34]. Длительность фармакотерапии алендронатом натрия зависит от степени риска. У пациентов с умеренным риском курс лечения можно прекратить после 5 лет приема препарата. В этом случае минеральная плотность кости длительное время остается стабильной и переломов не происходит. При более высокой степени риска длительность лечения может продолжаться до 10 лет, хотя рекомендуется перерыв в назначении алендроната натрия и продолжение лечения ОП приемом противоостеопоро-тических лекарственных средств из других групп [36].
Доказанная высокая клиническая эффективность лечения ОП алендронатом натрия позволяет в короткие сроки снизить число переломов, хорошая переносимость стала основанием для включения ален-дроната натрия в перечень лекарственных средств, рекомендованных FDA (США) в «Федеральное руководство по использованию лекарственных средств», в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (2005-2010)» [11, 20, 48]. Российская ассоциация по остеопорозу «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение» (2009), также включила алендронат натрия в клинические рекомендации по лечению ОП [3-5].
Фармакотерапия БФ 2-3 поколений хорошо сочетается с лекарственными средствами других групп, используемыми при лечении сопутствующей патологии [35]. Прием аминобисфосфонатов 1-2 раза в неделю у пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные средства, не вызывает повышения частоты нежелательных явлений со стороны ЖКТ [10]. Комплексная терапия лекарственными средствами при лечении ОП в ряде
случаев имеет несомненные преимущества перед монотерапией аминобисфос-фонатами [4, 15, 18]. Получены данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с высоким риском целесообразно соче-танное применение алендроната натрия с препаратами витамина 0 (кальцитриол, альфакальцидол и др.) и кальция [24, 40].
Ризедронат натрия - это пиридинил бисфосфонат, является сравнительно новым аминобисфосфонатом, широко введенным в клиническую практику. При приеме внутрь он связывается с гидроксиапатитом кости, ингибирует ОК-связанную резорбцию костной ткани и в то же время не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани [44]. Экспериментальные исследования показали, что ризедронат накапливается в местах активной резорбции, снижая процессы ре-моделирования кости благодаря влиянию на активность остеобластов, но процессы минерализации костной ткани он охраняет, под его влиянием отмечено увеличение массы костной ткани [46]. Активность ризедроната натрия при лечении ОП была подтверждена определением в сыворотке крови биохимических маркёров ремоде-лирования кости во время клинических исследований. Снижение биохимических маркёров резорбции костного метаболизма на протяжении 12 месяцев лечения было сопоставимым с таковым как при приеме внутрь ризедроната в дозе 35 мг 1 раз в неделю, так и при ежедневном приеме в дозе 5 мг. При приеме внутрь препарат сравнительно быстро попадает в системный кровоток (максимум 1 ч), и его поступление в системный кровоток не зависит от дозы препарата (однократный в дозе 2,5-30 мг многократный ежедневный в дозе 2,5-5,0 мг или прием в дозе до 50 мг 1 раз в неделю). Биодоступность при пероральном приеме составляет 0,63%, снижается, как и для других БФ, в случае совместного назначения с другими лекарственными средствами, с пищей, или с приемом препаратов кальция [26].
Эффективность терапии ОП ризе-дронатом доказана в ходе нескольких рандомизированных клинических двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (РКИ) [7]. Ранний эффект снижения частоты переломов отмечается через 6-12 месяцев от начала лечения [46]. В двух трехлетних РКИ ризедронат назначался ежедневно в дозе 2,5 мг или 5,0 мг одновременно с препаратами кальция 1000 мг и витамином 0 500 МЕ 3684 женщинам в постменопаузе с установленным диагнозом «остеопороз» и переломами позвонков в анамнезе. Обнаружено, что через
год лечения частота новых переломов позвонков снизилась при приеме дозы 2,5 мг или 5,0 мг на 61-65%. Через 3 года лечения снижение частоты переломов оставалось на достаточно высоком уровне - 41-49% по сравнению с контролем (p<0,001) [26, 44].
В опубликованном в 2008 г. систематическом обзоре проведена оценка эффективности ризедроната на основе пяти метаанализов, объединивших десять РКИ, и четырнадцать РКИ, не вошедших ни в один из метаанализов на снижение риска переломов. Объединенный анализ результатов метаанализов риска переломов позвонков у женщин в постменопаузе через год лечения ризедронатом в дозах 2,5 мг/сут и 5 мг/сут показал их снижение, по сравнению с плацебо, в среднем на 47% (95% ДИ 23%; 63%) и 62% (95% ДИ 44%; 75%) соответственно. Опубликованы данные трех РКИ по сравнению влияния различных доз ризедроната: 2,5 мг/сут, 5,0 мг/сут и 35 мг/нед. Во всех случаях отмечено снижение риска всех периферических переломов и переломов бедра. Устойчивые эффекты снижения возникновения частоты переломов после лечения ризедронатом сохраняются в течение 5 лет после 3-5-летнего лечения [26, 42].
Ибандронат относится к препаратам третьего поколения, содержит в боковой цепи атом азота и, в отличие от аминобис-фосфонатов второго поколения, по своей антирезорбтивной активности превосходит алендронат натрия более чем в 10 раз [23]. Результаты метаанализов многоцентровых РКИ показали, что ибандронат в дозах 2-4 мг не вызывает статистически значимых осложнений со стороны костной системы. Частоту возникновения ОП-переломов ибандронат снижает в среднем на 30%. Трехлетнее РКИ, связанное с изучением эффективности различных режимов приема ибандроната (ежедневно 2,5 мг по 20 мг через день, всего 12 доз каждые 3 месяца) с участием 2946 женщин, продемонстрировало снижение риска переломов позвоночника. Отмечено увеличение минеральной плотности поясничных позвонков, снижение костных маркёров резорбции кости и снижение частоты переломов. В то же время ибан-дронат не снижал частоту непозвоночных переломов, что оставляет поле для дальнейшего его изучения [31, 39]. Ибандронат одобрен FDA как лекарственное средство для профилактики и лечения постменопа-узального остеопороза [9].
Ибандроновая кислота, принятая перо-рально, достаточно быстро абсорбируется в ЖКТ. Среднее время достижения мак-
симальной концентрации в плазме крови составляет 1 час (от 0,5 до 2 часов) при приеме натощак. Абсолютная абсорбция препарата низкая (0,6%) и снижается почти на 90% в первый час в случае приема пищи или жидкости (кроме простой воды). Биодоступность ибандроновой кислоты не снижается, если прием пищи происходит через 1 час и более после приема ибандроната. После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выводится с мочой. Считается, что ибандронат связывается с белками плазмы на 85-87%, а 40-50% от количества циркулирующего в системном кровотоке препарата проникает в костную ткань и накапливается в ней. Кажущийся конечный объем распределения (Vd) составляет 90 л. Ибандронат, как и другие аминобисфосфонаты, не изменяет активность изоформ цитохрома Р450 при повышении концентрации в 1000 раз по отношению к клинически рекомендованным дозам [23].
Золендронат - гетероциклический аминобисфосфонат третьего поколения, содержит в имидазольном кольце боковой цепочки два атома азота, расположенных в противоположных позициях, определяет еще более высокий фармакологический потенциал антирезорбтивной активности. Препарат значительно снижает частоту переломов и костных осложнений, связанных с ОП. В годичном исследовании 351 женщин, которые в постменопаузальном периоде получали золедроновую кислоту, показано, что проводимое лечение увеличивало плотность поясничных позвонков на 4,3-5,1%, шейки бедра - на 3,1-3,5%. РКИ пяти режимов назначения золендро-ната в течение года (4 мг однократно, 2 мг дважды, а также 1, 0,5 и 0,25 мг четырежды; во всех случаях золендроновая кислота вводилась парентерально) дали идентичные результаты. За период наблюдения биохимические сывороточные маркёры костной резорбции снизились и были близки к показателям нормы [25]. РКИ по определению эффективности терапии золендронатом постменопаузаль-ного остеопороза в течение трех лет у 7737 женщин (Stady 2301) продемонстрировали уменьшение риска переломов шейки бедра по сравнению с плацебо. За первый год лечения число переломов снизилось более чем вдвое (с 3,7 до 1,5%), за второй и третий - более чем втрое (соответственно с 7,7 до 2,2% и с 12,8 до 3,8%). В этих исследованиях золендронат назначался однократно парентерально в дозе по 5 мг один раз в год. В качестве побочных эффектов золендроновой кислоты отмечено
общее недомогание, миалгии, тошнота, субфебрилитет [14, 25].
Введение золедроната внутривенно в дозе 4 мг один раз в 3-4 недели используется для лечения злокачественных заболеваний, связанных с костными метастазами. Среди проводимых клинических испытаний БФ золендроновая кислота показала наилучшую эффективность в комплексном лечении ряда распространенных раков. FDA одобрила золендронат наряду с памидронатом для лечения синдрома гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях, при множественной миеломе и метастазах опухолей в костях. Помимо купирования болевого синдрома аминобисфосфонаты решают задачу профилактики вторичных переломов (позвонка, шейки бедра и ребер) [50]. Проходящие в настоящее время клинические испытания дополнительно выясняют ряд вопросов. Испытание «Миелома IX» ставит перед собой задачу выяснить эффективность клодроната и золендроновой кислоты в отношении множественной миеломы, так как доказана потенциальная способность аминобисфосфонатов предотвращать или замедлять развитие множественной миеломы и костных метастазов солидных опухолей в эксперименте на различных моделях [25].
Проводятся исследования возможности применения аминобисфосфонатов в продлении ремиссии рака молочной железы, рака простаты, а также по оценке их эффективности при развитии рецидива после различных видов лечения (хирургического или лучевого), так как блокирование процесса резорбции костной ткани может оказать позитивный эффект на прогрессирование рака в целом [14].
Многочисленные РКИ, исследования фармакотерапии ОП после приема аминобисфосфонатов внутрь в виде таблеток показали, что алендронат натрия, ризедронат снижают число позвоночных и непозвоночных переломов, в то время как способность снижать риск переломов позвоночника характерна только для ибандроната [31, 46]. Длительный прием аминобисфосфонатов (до 10 лет) значительно снижает заболеваемость ОП, повышает качество жизни и увеличивает продолжительность жизни [12, 47]. Однако несмотря на достигнутые определенные успехи в профилактике и лечении ОП амино-БФ, частота ОП-переломов остается сравнительно высокой [29, 39]. Выявленные побочные эффекты, такие как остеонекроз нижней челюсти, атипичные переломы бедренной кости, фибрилляция предсердий, во многом связаны с длительным приемом
БФ, их накоплением в костном скелете [32]. В данном случае для предотвращения указанных побочных эффектов у пациентов с невысоким их риском курс лечения необходимо прервать и возобновить через 3-5 лет. У пациентов с высоким риском побочных эффектов БФ через 3-5 лет лечения бисфосфонатами рекомендуется сделать перерыв в их назначении на 1-3 года и заменить аминобисфосфонаты препаратами других групп, рекомендуемыми при ОП. В данном случае вероятность эффективности терапии ОП намного превышает риск вреда от применения аминобисфосфонатов [22, 31, 45].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. БелаяЖ.Е, РожинскаяЛЯ. // Эндокринология. -2010. - Т.58. №7. - С.29-38.
2. Белая Ж.Е., Рожинская ЛЯ, Колесникова Г.С., Ильин Ф.И. // Остеопороз и остеопатии. - 2007.-№1.- С.12-19.
3. Белая Ж.Е, Рожинская ЛЯ, Сосунова Н.В. // Эндокринология. -2009. - Т.17, №10. - C.706-711.
4. Остеопороз / под ред. О.М.Лесняк, Л.И.Беневоленской. - 2-е изд., перераб. и доп.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 272 с.
5. Рожинская Л.Я. Белая Ж.Н. // Профилакт. медицина. - 2009. - №6. - C.21-26.
6. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. - М.: Мед. информ. агентство, 2002. - 368 с.
7. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: практ. руководство. - М.: Издатель Мокеев. - 2000. - 196 с.
8. Adachi J.D. // Clin. Interv Aging. - 2007. - V2, N.3. -P.275-282.
9. Australian Public Assessment report for alendronic acid 2001, February, 41. - P.1-83.
10. Barrett J., Worth E, Bauss F et al. // J. Clin. Pharmacol. - 2004. - V44. - P.951-965.
11. Bauer D.C, Black D.M., Ensrud K. et al. // Fracture Int. Trail. Arch. Inter. Med. - 2000. - V160. - P.517-525.
12. Bock O, Felsenberg D. // Clin. Interv. Aging. -2008. - V3, N2. - P.279-297.
13. Bone H.G., Hosking D, Devogelaer J.P., Emkey R.D. // N. Engl. J. Med. - 2004. - N12. - P.1188-1199.
14. Booba R, Fleurence R.L., Iglesias C.P, Jonson J.M. // Pharmacoeconomics. - 2007. - V.148. - P.637-646.
15. Boonen S, Reginster JY, Vanderschueren D, Orwoll E.. // N. Engl. J. Med. 2012. - V.367, N18. -P.1714-1723.
16. Cryer B, Miller P., Petruschke R. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - V21, N5. - P.599-607.
17. Cremers // UFB Universities Leiden. - 2006 - P. 1-65
18. Coxon FP. // Curr. Opin. Pharmacol. - 2006. - V6. -P.307-312.
19. Dawson-Hughes В., Harris S.S., Krall E.A., Dallal G.E. // N. Engl. J. Med. - 1997. - V337. - P.670-676.
20. Diamont T.H. // Exper. Opin. Pharmacother. -2005. - V6. - P.1344-1352.
21. Drake M, Clarke B.L., Khosla S. // Mayo Clin. Proc. - 2008. - V83, N.9. - P.1032-1045.
22. Diab D.L., Watts N.B. // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2013. - V21. - P.478-572.
23. Diab D.L., Watts N.B. // Endocrinol. Metab. North. Am. - 2012. - V4, N.3. - P.486-506.
24. Emkey R, Delmas P.D., Bolognese M, Epstein S. // Clin. Ther. - 2009. - V.34, N4. - P.751-761.
25. Evio A., Tiitinen K. L, Ylikorkala O, Valimaki M.J. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V.89, N2. -P.626-631.
26. Freitass-Neto C.A., deOliveira Fagundes W.B., Avila M.P. // Semin. Ophthalmol. -2013. - V29, N10. -P.689-704.
27. Harris SI, Watts N.B., Genant H.K. et al. // JAMA. -1999. - V282. - P.1344-1352.
28. Hollick R.J., Reid D.M. // Menopause Int. - 2011. -V17, N2. - P.66-72.
29. Liberman U.A., Weiss S.R., Broil J. et al. // N. Engl. J. Med. - 1995. - V333. - P.1437-1443.
30. McClung M, Harris ST, MillerP.D., LewieckiTM. // Am. J. Med. - 2013.- V126, N1. - P.13-20.
31. MacLean C, Newberry S., Maglione M. et al. // Ann. Intern. Med. - 2008. - V148, N3. - P.197-213.
32. Martin K.E., CambellH.E., Abarca J., White T.J. // J. Manag. Care Pham. - 2011. - V17, N8. - P.596-609.
33. MillerP.D., JamalS.A., EvenepoelP. et al. // J. Bone Miner. Res. - 2013. - N10. - P.2058-2064.
34. Pavlakis N., Schmidt R., Stockier M. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2005. - N3 - CD 003474.
35. Papapoulos S.E., Quandt S.A., Liberman U.A. et al. // Osteoporosis Int. - 2005. - V.16, N5. - P.468-474.
36. Recker R., Lips P., Felsenderg D. // Cuop. Med. Res. - 2006. - N18. - P.1241-1249.
37. RizzoiiR. // Ther. Umsch. - 2012. - V.69, N3. -P.173-181.
38. Rizzoli R, Greenspan S.L., Adami S, Peverly C.A. // J. Bone Mineral. Res. - 2002. - V.17, N11. -P.1900-1905.
39. Rizoli R, Greenspan S.L., Bone G. et al. // J. Bone Miner. Res. - 2002. - V17, N11. - P.1988-1996.
40. Salari P., AbdollahiM. // J. Pharm. Pharm. Sci. -2012. - V15, N2. - P.305-317.
41. Schacht E, Dukas L, Richy IF // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. - 2007. - V.7, N2. - P.174-184.
42. Schnitzer T., Bone H.G., Grepaldi G, et al. // Aging. Clin. Exp. Res. - 2000. - V12. - P.1-12.
43. Silverman S.L., Watts N.B., Delmas P.D. et al. // Osteoporos. Int. - 2007. - V.18. - P.25-34.
44. Simon J.A., Leweicky E.M., Smith M.E., Wang L. // Clin. Ther. - 2002. - V24. - P.1871-1886.
45. SiiisE.S., Simon J.A., BartonI.P. et al. // Osteoporos Int. - 2008. - V19. - P.681-686.
46. Takeuchi Y // Clin. Calcium. - 2014. - V.24. N.1. -P.27-33.
47. Watts N.B., Chines A, Olszynski W.P. et al. // Osteoporos Int. - 2008. - V19. - P.365-372.
48. Watts NB, Diab DL. Long. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - V95, N4. - P.1555-1565.
49. Wells G.A., Cranney A.., Peterson J. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. - V.23, N1 -CD001155.
50. WhitakerM., Guo J, Kehoe T, Benson G., M.D. // N. Engl. J. Med. - 2012. - V366. - P.2048-2051.
51. Wysowski D.K., Greene P. // Bone. - 2013. - V57, N2. - P.423-428.
Поступила 16.01.2014 г.
ЭТО ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ
АНАЛИЗ СОВПАДЕНИЙ НАИМЕНОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ЛС), ВКЛЮЧЕННЫХ В ПЕРЕЧНИ ОСНОВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ВОЗ И РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
Количество наименований ЛС
Номер класса Наименование класса Е1М. 17 РБ % со-впадений
1 Анестетики 13 4 31%
2 Анальгетики, антипиретики, нестероидные противовоспалительные средства, ЛС, применяемые для лечения подагры и болезнь-модифицирующие агенты при ревматоидном расстройстве 12 10 83%
3 Антиаллергические ЛС и ЛС, используемые для лечения анафилаксии 5 3 60%
4 Антидоты и другие вещества, используемые при отравлениях 14 5 36%
5 Противосудорожные (противоэпилептические) средства 8 6 75%
6 Антибактериальные средства ПО 45 41%
7 Противомигренозные средства 4 4 100%
8 Противоопухолевые, иммуносупрессивные ЛС и ЛС, используемые в паллиативной помощи 43 34 79%
9 Противопаркинсонические средства 2 0 0%
10 ЛС, влияющие на кровь 11 4 36%
11 Препараты крови и плазмозаменители 4 0 0%
12 Сердечно-сосудистые ЛС 19 10 53%
13 Дерматологические ЛС (местные) 19 3 16%
14 Диагностические средства 6 0 0%
15 Дезинфицирующие средства и антисептики 6 1 17%
16 Диуретики 5 2 40%
17 Желудочно-кишечные средства 11 8 73%
18 Гормоны, другие эндокринные ЛС и контрацептивы 22 8 36%
19* Иммунологические ЛС 27 0 0%*
20 Миорелаксанты (периферического действия) и ингибиторы холинэстеразы 5 2 40%
21 Офтальмологические ЛС 10 7 70%
22 ЛС, влияющие на сократительную функцию матки 5 1 20%
23 Раствор для перитонеального диализа 1 0 0%
24 ЛС для лечения психических и поведенческих расстройств 12 8 67%
25 ЛС, действующие на дыхательные пути 5 4 80%
26 Растворы для коррекции водного, электролитного и кислотно-щелочного балансов 8 3 38%
27 Витамины и минералы 11 2 18%
28 ЛС для лечения лор-заболеваний у детей 4 2 50%
29 Специфические ЛС для ухода за новорожденными 4 1 25%
•Группа 19: в перечне ВОЗ перечислены необходимые вакцины, в перечне Республики Беларусь дается ссылка на календарь профилактических прививок.
Л.А. Реутская IIВестник фармации. - 2012. - № 4. - С. 12- 13.
