CC BY
9
Литература
1. Асатиани В. С. Биохимическая фотометрия. — М., 1957.
2. Волков В. Е., Куприянов В. С., Никифорова Н. А. // Сердце и сосуды в норме и патологии. — Саранск, 1983.— С. 133—136.
3. Забалуева А. П., Прокопенко Ю. И.. Данциг И. М. // Вести. АМН СССР.—1975. —№ 3. —С. 23—26.
4. Зубкова И. В., Панферова Н. В., Белановский М. С. // Вопр. курортол. — 1986. — № 5. — С. 66—76.
5. Магамедов А. Э., Аливердиева И. А., Лукманов Т. М., Аливердиев А. А. // Ультрафиолетовое излучение и его применение в биологии. — Пущнно-на-Оке, 1973.— С. 103.
6. Методические указания по определению макроэлементов в кормах и растениях. — 1973.
7. Определение кальция и магния в биологических объектах. — М., 1972.
8. Определение К и Ыа пламенной фотометрией. — М., 1977.
9. Роль искуственного УФ-излучения в профилактике светового голодания у человека. — М., 1964.
10. Романов Н. ВГавриков Н. А. // Всесоюзное совещание по биологическому действию ультрафиолетово-
го излучения, 10-е: Материалы. — Пущино-на-Оке, 1973. —С. 106—107.
11. Таланова И. /(. Основные проблемы применения ультрафиолетового излучения для укрепления здоровья детей и профилактики заболеваний: Дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1975.
Поступила 14.09.88
Summary. Data presented by the authors testifies to the fact that neither 2 weeks, nor one month after the 10-day course of ultraviolet irradiation (UVR) with an intensity from 1/4 up to 2 biodoses daily changes in calcium, sodium and potassium content in blood serum of laboratory animals (white rats) were detected. At the same time, 2 weeks following the cessation of UVR course a tendency towards calcium accumulation in the whole organism of laboratory animals was observed, which was most notiable after daily 10-day exposure to UVR with an intensity from 1/2 up to
1 biodose. The tendency was still present one month following the termination of UVR course. The total sodium and potassium store in the whole organism of laboratory animals did not practically change either immediately, or
2 weeks, or 1 month after the termination of 10-day UVR course with the intensity from 1/4 to 2 biodoses daily.
В. И. ЛЯШЕНКО. В. H. ЧЕКАЛЬ, 1990 КДК 614.7:615.9.015.4.07
В. И. Ляшенко, В. Н. Чекаль
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ КСЕНОБИОТИКОВ — ДЕТОКСЛКАЦИЯ
ИЛИ УСИЛЕНИЕ ИХ ТОКСИЧНОСТИ? (обзор)
Киевский НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Марзеева
В понимании механизмов
формирования
предпатологических изменении в организме при воздействии химических факторов окружающей среды практический интерес представляет вопрос о соотношении между процессами детокси-кации и тем истинным токсическим влиянием, которое оказывают на организм метаболиты, образовавшиеся при биотрансформации ксенобиотиков.
Уже довольно хорошо изучены и сформулированы основные представления о биотрансформации ксенобиотиков [1, 3, 20]. Установлена также ведущая роль монооксигеназных систем и глутатион-Б-трансфераз в этих процессах [2, 9, 13].
Первый этап биотрансформации ксенобиотиков сопряжен с цитохром-НАДФ • Н-зависимым окислением при участии молекулярного кислорода. Вероятно, он начинает с образования неко-валентных инклюзионных соединений путем включения ксенобиотика в порфириновое кольцо цитохрома Р-450, что приводит к активации экзогенной молекулы и завершению образования валентно насыщенных кислородсодержащих соединений. Можно полагать, что это единственно возможный путь активной биотрансформации ксенобиотиков, обусловленный уникальной каталитической способностью полиазамакроцик-лических порфириновых систем, кагорая даже для обычных органических реакций еще не объ-
яснена [6]. Другие типы реакций биотрансформации ксенобиотиков, описанные в литературе (деалкилирование, дезаминирование, десульфи-рование и т. п.), вероятно, базируются на указанном процессе.
Образующиеся при биотрансформации соединения характеризуются выраженными электро-фильными свойствами вследствие наличия гид-роксильных и карбоксильных групп в конечных, а также эпоксидных и карбонильных в промежуточных метаболитах. Электрофильные свойства этих соединений определяют их реактивность по отношению к нуклеофильным центрам белковых и небелковых молекул.
В зависимости от типа реакций, с помощью которых может происходить связывание промежуточных и конечных метаболитов с нуклео-фильными центрами, их гипотетически можно разделить на несколько групп. 1-я группа — ал-килирующие метаболиты, которые, как предполагают некоторые авторы, ответственны за мутагенные свойства ксенобиотиков. Экспериментально доказана способность промежуточных эпоксидных метаболитов винилгалогенидов алки-лировать азотистые основания нуклеиновых кислот [10]. Полагают, что нитрозосоединения осуществляют алкилирование гуанина в ДНК [17]. Имеется убедительный пример, показывающий, что между алкилирующими свойствами аллиль-ных соединений и их мутагенной активностью
существует прямая связь [11]. К группе алкили-лирующих соединений относятся не только вещества, имеющие выраженную мутагенную активность, но и другие ксенобиотики, включая бензол и его производные, а также алифатические углеводороды и другие соединения. Однако в отличие от веществ, обладающих выраженной мутагенной активностью, последние соединения подвергаются активной детоксикации при участии глутатион-Б-трансферазных систем [16]. Возможно, что ограниченное влияние трансфераз-• ных систем на детоксикацию некоторых (в основном липидорастворимых) метаболитов может быть объяснено ее локализацией в цитоплазме.
Ко 2-й, малочисленной, группе промежуточных метаболитов можно отнести соединения, распадающиеся на псевдосвободные радикалы, одна часть которых способна к реакциям алки-лирования, а другая оказывает токсическое воздействие без собственных превращений. Типичными представителями этой группы могут быть галоидалканы, например дигалоид- и тригалоид-метаны [8], галоидпропаны [15], а также ви-нилгалогениды [10]. Показано, что дигалоидме-таны превращаются в организме до формальдегида и окиси углерода с образованием свободных галогенид-ионов. Аналогичным метаболическим превращениям с образованием свободных галогенид-ионов подвергаются и другие перечисленные выше соединения. Образующиеся при этом кислородсодержащие метаболиты (эпокси-ды ->- альдегиды ->- спирты ->- кислоты) подвергаются детоксикации при участии глутатион-Б-трансфераз и частично могут алкилировать ну-клеофильные центры макромолекул. Освободившиеся же из галоидалканов свободные галоге-нид-ионы несут ответственность за нефротоксич-ность, присущую этим соединениям.
3-ю группу ксенобиотиков можно охарактери-звать как донорно-акцепторную, поскольку соединения этой группы могут связывать активные центры макромолекул за счет донорно-ак-цепторных взаимодействий. К этой группе веществ можно отнести химические соединения, атомы которых имеют неподеленные электронные пары, например окись углерода, азиды, фос-фины и др. Выраженное ингибирующее действие веществ этой группы проявляется на цито-хром Р-450 и заключается в связывании атомов азота порфиринового цикла с помощью координационных связей. Соединения этой группы подавляют активный кислород [18].
Несомненно, что классификация реактивных метаболитов по типу реакций их связывания с нуклеофильными центрами макромолекул и по отношению к ним глутатион-Б-трансферазной системы детоксикации отражает только общую тенденцию, связанную с реакционной способностью и токсическим воздействием образующихся в процессе биотрансформации электрофильных
соединений. Вряд ли можно безошибочно отнести тот или иной ксенобиотик к определенной группе только на основании его структурных и других физико-химических особенностей. Ярким тому примером могут служить родственные по своей структуре производные бензола: 1-хлор-2,4-динитробензол и 1,2-дихлор-4-нитробензол. Экспериментально показано, что каталитическая активность глутатион-Б-трансферазной системы по отношению к первому соединению в 500 раз выше, чем ко второму [9].
Вероятно, образовавшиеся электрофильные метаболиты под действием редуктаз в присутствии НАДФ-Н могут сами восстанавливаться и восстанавливать кислород до супероксидного радикала, перекиси водорода или синглетного кислорода. Развитие в результате этого свободнора-дикальных процессов является фактором, ответственным за формирование отдаленных эффектов воздействия ксенобиотиков на организм [4,
5, 16, 21].
Таким образом, биотрансформацию ксенобиотиков следует рассматривать как усиление их токсичности вследствие ковалентного связывания промежуточных и конечных метаболитов с нуклеофильными центрами макромолекул, а также из-за развития свободнорадикальных процессов.
Однако, несмотря на ведущую роль реактивных метаболитов в процессах развития токсичности, немаловажную роль здесь также играют и ферментные системы детоксикации, которые наряду с выполнением своей главной функции способны активировать токсическую активность некоторых ксенобиотиков. Например, глутати-он-Б-трансферазные системы, обеспечивающие протекание цистатионового пути конъюгации реактивных метаболитов, связанного с образованием водорастворимых и легко выводимых из организма конъюгатов [2, 9, 15], могут активировать дигалоидметаны [8]. Простагландинсинте-тазы превращают ариламины до Ы-оксидов, которые способны к взаимодействию с клеточными макромолекулами [12]. Обнаруженный недавно АЬ-цитозольный белок вызывает активацию полициклических ароматических углеводородов, которая сопровождается трансляцией |я-РН1\ на мембраносвязанных полисомах [19]. МО-ацетил-трансферазы транспортируют ацетильную группу на кислород Ы-гидроксиламина и образуют уксуснокислый эфир, который обладает канцерогенной активностью. Высокая активность этого фермента обнаружена в молочной железе крыс
[14].
Обобщенный нами фактический материал побуждает к важному практическому выводу о том, что критериально значимыми тестами в системе показателей состояния здоровья на уровне предпатологических изменений в организме могут быть такие, как кинетика элиминации мета-
болитов из организма и константы их связывания с макромолекулами.
Перспективными на этой основе могут оказаться исследования сочетанного воздействия на организм физических и химических факторов окружающей среды. Недавними исследованиями установлено, что интермиттирующее воздействие шума замедляет метаболизм экзогенных веществ в организме, а общая вибрация и шум увеличивают коэффициенты кумуляции некоторых ксенобиотиков [7].
« %
Л итература
1. Головенко Н. Я-, Карасева Т. Л. Сравнительная биохимия чужеродных соединений. — КиеЗ>\ 1983.
2. Кахновер Н. Б., Хмелевский Ю. В. // Укр. биохим. журн.— 1983. —Т. 55, № 1. —С. 86—92.
3. Ляхович В. В., Цырлов И. Б. Индукния ферментов метаболизма ксенобиотиков. — Новосибирск, 1981.
4. Меркурьева Р. В., Литвинов Н. Н. // Вестн. АМН СССР. — 1985. — № П. —С. 5—8.
5. Обухова Л. К., Эмануэль Н. М. //Успехи химии.— 1983. —Т. 52, №3. —С. 353—372.
6. Сорокин А. Б. // Докл. АН СССР. — 1984. — Т. 279.— С. 939—946.
. 7. Штеренгарц Р. #., Соломатина Н. И. 11 Гиг. и сан. — 1981. —№5. —С. 86—87.
8. Ahmed А. Е., Kubic V. L., Stevens L., Anders M. N. II Fed. Ргос. —— 1980.— Vol. 39. — P. 3150—3155.
9. Baars A. J., Briemer D. D. //Ann. Biol. clin. — 1980.— Vol. 38, N 1. —P. 49—56.
10. Bolt H M., Filser J. G., Laib R. Oitenwalder H. // Arch. Toxicol. — 1980. — Suppl. 3. — P. 129—142.
11. Eder E. A. et al.//Drug Metab. Disposit. — 1980.— Vol. 8. N 6._P. 404_414.
12. Frederick С. В., Weis С. C., Kadlubar F. F. // Environ. Hlth Perspect. — 1983. — Vol. 40. — P. 236—240.
13. Jacoby W. B. The Glutathione Transferases in Detoxifica- ^ tion (Function of Glutatione Liver and Kidney).— ▼ Berlin, 1978. —P. 157—164.
14. King L., Traub N., Lorth M. // Cancer Res. — 1979.— Vol. 39. —P. 3369—3374.
15. Kluwe W. M., Hook /. B. // Fed. Proc. — 1980.— Vol. 39, N 1. —P. 3129—3133.
16. Mitchell J. R., Hughes H., Lauterbung В. H., Smith С. V.// Drug Metab. Rev. — 1982. — Vol. 13, N 4.— P. 539—553.
17. Montesano RBresil H., Pegg A. Nitrosamines and Human Cancer. — New York, 1982.
18. Murray Mv Ryan A. J. // Biochem. Pharmacol. — 1982. — Vol. 31, N 18. — P. 3002—3005.
19. Oesch F. // International Congress of Pharmacology, 7th, — Oxford, 1979. — P. 63—70.
20. Toffgard R., Gustaffson /.-Л.//Scand. J. Work environm Hlth. — 1980.— Vol. 6. — P. 1 — 18.
21. Yamazoe Y. // Xenobiotica. — 1984. — Vol. 14, N 7. —
P. 549—552. .
Поступила 15.12.88 !
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1990 УДК 612.015.1:577.152.261].019.08«52>
В. И. Коркач, Л. Д. Спитковская, Ю. Г. Кульчицкая
ЗНАЧЕНИЕ СУТОЧНЫХ КОЛЕБАНИЙ АКТИВНОСТИ
ТРАНСАМИНАЗ В ОРГАНАХ КРЫС
Киевский научно-исследовательский филиал ГосНИИхлорпроекта
Суточные ритмы функций отражают изменяющееся постоянство внутренней среды организма и обусловлены физиологическими и биохимическими периодическими процессами. Колебания уровня интенсивности в течение суток установлены для многих физиологических функций организма. Например, в период с 15 до 3 ч в печени происходит накопление гликогена, а в период с 3 до 15 ч гликоген высвобождается из печени; максимальное содержание сахара в крови наблюдается в 9 ч, минимальное — в 18 ч; содержание гемоглобина в крови бывает максимальным в 11—13 ч, минимальным — в 16—18 ч [8]. Выявлены суточные колебания уровня гормонов в крови [2], экскреции энзимов с мочой [16]. Поскольку биохимические параметры, характеризующие физиологическую норму у лабораторных животных и используемые в различных ток-сиколого-гигиенических экспериментах, могут быть подвержены суточным колебаниям, то чрезвычайно важно знать пределы и особенности этих колебаний с целью определения их диагностической значимости при интерпретации результатов опытов, в частности при нормировании факторов внешней среды, действующих на
организм. Известно, что чем выше активность функции, тем слабее она стимулируется и угнетается [21]. Следовательно, в зависимости от времени суток химические агенты могут по-раз- ^ ному действовать на те или иные показатели функционального состояния организма. Так, через 13 дней после однократного внутрижелудоч-ного введения крысам 50 мкг/кг тетрахлорди-бенз-п-диоксина наблюдается два разных эффекта на стероидогенез в надпочечниках: рано утром концентрация кортикостерона в плазме крови этих животных в 4 раза выше, чем в контроле, а к концу дня она снижается на 40 % по сравнению с контролем [11]. В то же время нарушение суточных ритмов может оказаться надежным критерием оценки неблагоприятного влияния исследуемого химического агента на организм.
В данной работе изучали изменения активности трансаминаз в органах крыс на протяжении суток. Определение активности трансаминаз в крови и органах широко используется в клинике и токсиколого-гигиеническом эксперименте как ^ диагностический тест поражений печени, миокар- * да и других органов [3, 5, 6, 12, 13]. Вместе с
