CC BY
62
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК 616.36-072.85
С.Ц. Аюшиева, Л.П. Ковалева, И.Э. Раднаева
БИОТРАНСФОРМАЦИОННАЯ ФУНКЦИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ С ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
Институт общей и экспериментальной биологии СО РАН, Улан-Удэ
В статье рассмотрено понятие микросомального окисления, факторы, влияющие на показатели, характеризующие активность цитохрома Р-450 в печени. Приведен краткий обзор мести антипиринового теста в оценке микросомального окисления. Представлены, результаты, исследования антипиринового теста у больных гепатобилиарной патологией, поступивших на курс лечения курорта «Аршан» Республики. Бурятия.
Ключевые слова: антипириновый тест, цитохром Р-450
BIOTRANSFORMATIONAL FUNCTION OF LIVER IN PATIENTS WITH HEPATOBILIARY PATHOLOGY
S.T. Ajushieva, L.P. Kovaleva, I.E. Radnaeva
Institute of General and Experimental Biology SB RAS, Ulan-Ude
In the article the concept of microsomal oxidations, the factors influencing parameters, describing activity of cytohrom P-450 in a liver is considered. The brief review of an antypyrin test's place in estimation of microsomal oxidations is resulted. Results of research, antypyrin test in patients with, hepatobiliary pathology acted, on course of treatment of resort «Arshan» of Republic Buryatiya are submitted.
Key words: antypyrin test, cytochrom P-450
С целью контроля над активностью метаболизма лекарственных средств в организме человека с конца 60-х годов в клинической фармакологии используют так называемые метаболические маркеры. Значение их применения в том, что при условии одинаковых механизмов окисления различных препаратов можно по скорости окисления любого малотоксичного лекарственного средства судить об активности окислительных ферментов у конкретного человека. В качестве одного из таких маркеров в настоящее время используют антипирин. Установлено, что скорость элиминации антипирина детерминирована генетически — наследуемость этого признака, выражаемая обычно в долях единицы, довольно высока и составляет 0,76 [6].
Антипирин (производное пиразолона) известен как анальгетик и гипотермическое средство. Антипирин обладает определенными фармакологическими свойствами, позволяющими использовать его в качестве тестирующего лекарства. Это быстрая и полная абсорбция из пищеварительного тракта, способность равномерно распределяться во всей жидкости организма и незначительно связываться тканями и белками плазмы крови, почти полная биотрансформация при помощи микро-сомальных ферментов печени с низким уровнем экскреции с желчью (около 4 %) и незначительной почечной элиминацией. (Т 4,1 — 17,4 в зависимости от возраста и пола; С1 = 27,2 — 46,6 мл/мин).
Одной из важных особенностей антипирина является то, что он полностью метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома Р-450, поэтому интенсивность его биотрансформации является отражением активности микросомальных ферментов печени [1].
Большинство медикаментов, поступивших в организм человека, подвергается биотрансформации (метаболизму). Процессы биотрансформации условно делятся на 2 фазы. В 1 фазе происходят процессы окисления, реже восстановления или гидролиза, происходит образование метаболитов лекарств. Окисление является одним из важных этапов метаболизма. Во многих случаях продукты окисления лекарств неактивны, поэтому скорость микросомального окисления оказывает определяющее значение для поддержания медикаментозного уровня и длительности курсового приема препаратов.
Антипириновый тест чувствителен и безопасен для пациента. Период полужизни и клиренс антипирина могут существенно меняться при воздействии разных факторов окружающей среды, лекарственных препаратов, химических веществ, а также при ряде заболеваний. Так у курящего человека период полужизни антипирина уменьшается (до 1,5 раз), также происходит снижение показателя при высоком содержании белка и низком содержании углеводов в пище, гипертиреоидизме,
острой фазе инфекционного гепатита, при приеме некоторых лекарств (витамин С, антипирин, хинин); прием резерпина, дибазола, спиролактона, этанола может уменьшить этот период в 2 раза, а прием барбитуратов, карбамазепина, рифампици-на — даже в 3 раза [3].
Увеличение (до 1,5 раза) периода полужизни антипирина отмечается при ожирении, высоком содержании углеводов и низком содержании белка в пищи, почечной недостаточности, псориазе, экземе, действии эфирного наркоза, приеме амидопирина, в 2 раза и более — при гипоксии, хроническом гепатите, инфаркте миокарда, панкреатите, гипотиреозе, циррозе печени, перитоните, ожоговой болезни, использовании оральных контрацептивов и др. [8].
Наиболее значительно изменяется время полужизни препарата при заболеваниях печени. Степень угнетения активности монооксигеназной системы гепатоцитов позволяет предложить анти-пириновый тест для выявления недостаточности детоксицирующей функции печени на ранних стадиях цирроза, прогноза энцефалопатии в более поздних стадиях. При хроническом холецистите функция цитохрома Р-450 страдает только при сочетании с реактивным гепатитом. В практике антипириновый тест может быть использован для развития прогноза развития осложнений. Особенно ценным в этом плане является определение клиренса метаболитов антипирина, поскольку он позволяет установить активность цитохрома Р-450 в связи с имеющимися сведениями о взаимосвязи активности этих изоформ с развитием онкологических и других заболеваний, а также с возникновением ряда лекарственных осложнений [3, 6].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Всего в программу обследования включен 41 человек. Здоровая группа представлена 12 (женщин
— 10, мужчин — 2, средний возраст 27,16 ± 4,54 лет) здоровыми лицами. В 1 группу вошли 5 (мужчин
— 5, средний возраст 45 ± 7,97 лет) больных алкогольной болезнью печени в стадии гепатита. Во вторую группу определили 9 (женщин — 9, средний возраст 42,89 ± 7,94 лет) больных хроническим холециститом. Группа 3 представлена 3 (женщин — 3, средний возраст 46,67 ± 6,11 лет) больными холеста-
тическим гепатитом в сочетании с хроническим калькулезным холециститом. В группу 4 включили 12 (женщин — 10, мужчин — 2, средний возраст 42,58 ± 13,71 лет) больных хроническим вирусным гепатитом. Диагноз поставлен на основании жалоб, анализа амбулаторных карт, анамнеза, осмотра, биохимического анализа крови (4 биохимических синдрома по А.И. Хазанову) [7], трансабдомииналь-ного УЗИ органов брюшной полости, данных ПЦР на наличие вирусов гепатитов, алкогольная зависимость определялась по стандартизированному вопроснику ВОЗ.
Определение активности антипирина (анти-пириновый тест) проводилось при обследовании слюны. Больному утром дают антипирин, разведенный в воде, не более 10 — 20 мг на 1 кг. Затем через
3, 6, 9, 12, 24 часов в течение 5 — 7 минут собирается слюна не менее 3 мл. Затем определяют спектрофотометрически время полувыведения антипирина и производят расчет клиренс антипирина (по акад. А.С. Логинову) [3].
Полученные данные подверглись статистической обработке при помощи пакетов программ Microsoft Excel 97, «Биостатистика для «Windows» на персональном компьютере. Для оценки достоверности различий между исследуемыми показателями использовался ранговый непараметрический критерий Манна-Уитни.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Период элиминации антипирина в группе 1 (больные алкогольной болезнью печени на стадии гепатита) был достоверно (р < 0,001) повышен в сравнении с группой здоровых (табл. 1). В группе 2 (9 больных хроническим холециститом со сладж-синдромом) период элиминации антипирина не имел достоверных различий со здоровыми. В группе 3 (холестатический гепатит) период элиминации антипирина был выше всех по сравнению с другими группами и достоверно (р < 0,001) выше со здоровыми. В группе 4 (хронический гепатит) также как и во всех группах, время полувыведения антипирина было достоверно (р < 0,001) повышено по сравнению со здоровыми.
Клиренс антипирина у больных группы 1 не имел достоверных (р > 0,05) различий со здоровыми. В группе 2 клиренс антипирина также как и в группе 1 по сравнению со здоровыми был не
Таблица 1
Клиренс антипирина в исследуемых группах
Группы n Время полувыведения антипирина Т1/2, часы Клиренс антипирина, мл/мин
Здоровые 12 10,8 ± 0,68 40,3 ± 0,13
1 5 15,44 ± 3,38*** 37,41 ± 14,48
2 9 11,48 ± 3,61 41,66 ± 10,59
3 3 16,66 ± 3,08*** 27,6 ± 2,53***
4 12 15,3 ± 2,8*** 30,06 ± 7,12***
Примечание: достоверность различий со здоровой группой: * - p < 0,05, ** - p < 0,01, *** - p < 0,001.
изменен. В группе З клиренс антипирина был достоверно (p < 0,00І) снижен в сравнении со здоровыми. Группа 4 также имела достоверно (p < 0,00І) сниженный клиренс антипирина в сравнении со здоровыми (табл. І).
В связи с тем, что антипирин метаболизиру-ется микросомальными ферментами путем, по крайней мере, трех реакций (двух гидроксилиру-ющих и N-деметилирующей), катализируемых как минимум тремя различными изоферментами цитохрома P-450, определение его время полу-выведения и клиренса антипирина в слюне обеспечивает только интегральную характеристику интенсивности этих реакций. Учитывая результаты, полученные при анализе время полувыведения и клиренса антипирина в исследуемых группах можно сказать, что у больных хроническим гепатитом и при сочетании первого с хроническим калькулезным холециститом имеется нарушение в биотрансформации лекарственных средств, причем в группе алкогольной болезнью печени имеется значительное значение экзогенных воздействий (прием алкоголя, диета, перегруженная жирами). Полученные данные расходятся с выводами, сделанными рядом исследователей [2,
4, 5], но в нашем исследовании в группах З и 4 не были вычленены лица с такой патологией как псевдоаллергическая крапивница, аспириновая астма. Учитывая это, проводится дальнейший набор материала.
Таким образом, можно сделать вывод о достоверном снижении активности микросомальных ферментов печени у больных с хроническим гепатитом и при сочетании хронического гепатита с хроническим калькулезным холециститом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аширметов А.Х. Использование антипирина для оценки активности ферментов моноокси-геназной системы печени (обзор литературы) / А.Х. Аширметов, М.Э. Краковский // Лабораторное дело. — 1990. — № 1. — С. 16 — 20.
2. Киселев И.В. Активность монооксигеназной системы печени при различных патологических состояниях / И.В. Киселев, Т.П. Сизых // Сиб. мед. журнал. — 1997. — № 4. — С. 5 — 11.
3. Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основании изучения их фармококинетики / Э.А. Бендиков, А.С. Логинов, А.В. Петраков и др. — М.: «Медицина», 1982. — Ч. 2. - С. 116-120.
4. Мишин В.М. Множественные формы цитохрома Р-450 / В.М. Мишин, В.В. Ляхович. —Новосибирск, 1985. — С. 58 — 59.
5. Смирнова С.В. Значение хронического гепатита в развитии хронической рецидивирующей крапивницы / С.В. Смирнова, Т.П. Сизых, С.П. Алексейцева // Актуальные вопросы гастроэнтерологической патологии в различных климатогеографических зонах. —Якутск, 1983. — С. 87 — 88.
6. Состояние биотрансформационной функции печени у больных хроническими вирусными гепатитами (сообщение 1) / Н.К. Сафроненко, Т.П. Сизых, Б. Солонго и др. // Сиб. мед. журнал.
— 2002. — № 5. — С. 17 — 23.
7. Хазанов А.И. Функциональная диагностика заболеваний печени / А.И. Хазанов. — М., 1988.
— 301 с.
8. Холодов Л.Е. Клиническая фармакокинетика / Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев. — М.: «Медицина», 1985. — С. 46—135.
Сведения об авторах
Аюшиева СэсэгЦыренжаповна - врач-терапевт РКБ им. Семашко, к.м.н., 670031, Бурятия, г Улан-Удэ, БКМ 25 а, 14 Ковалева Лилия Петровна - к.м.н., ассистент кафедры факультетской терапии Иркутского государственного медицинского университета, к.м.н., 664050, г Иркутск, пр. Г.К. Жукова, 86-86.
Раднаева Ирина Элбековна - врач-методист, РМИАЦ, 670042, г. Улан-Удэ, ул. Мокрова 19 а, 20, тел. 21-17-65, 8-9025620-699.
