CC BY
101
10 ;0зг имшиим
Елена ВОЛЬСКАЯ, Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
БИОСИМИЛЯРЫ:
ОСОБЕННОСТИ РЕГУЛЯТОРНЫХ НОРМ
Биотехнологические лекарственные продукты совсем недавно — несколько лет назад — вошли в арсенал медицины. Их появление ознаменовало собой внедрение инновационных медицинских технологий в клиническую практику и создало новые возможности лечения и профилактики тяжелых заболеваний.
Ключевые слова: биотехнологии, инновации, биосимиляры (ЫюетМак), дженерики, патентная защита
На сегодняшний день большинство имеющихся в обращении биотехнологических препаратов являются оригинальными разработками. В настоящий момент медицина и здравоохранение стоят на пороге нового этапа развития — накануне появления новой многочисленной категории фармацевтических продуктов. Речь идет о воспроизведенных биотехнологических лекарственных препаратах, которые в скором времени, по прогнозам экспертов, займут прочные позиции в клинической практике благодаря своим терапевтическим возможностям и умеренной по сравнению с оригинальными биотехнологическими препаратами цене.
• ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Воспроизведенные биологические лекарственные продукты сегодня чаще всего называют биосимилярами (Ысвт-1ягз). Этот термин возник в результате сокращения довольно длинного словосочетания, которым именуют эту категорию официальные документы. Под термином биосимиляр понимают полученный с помощью биотехнологий воспроизведенный лекарственный препарат (ЛП), который может быть разрешен к медицинскому применению после истечения срока действия патента на оригинальное активное вещество. Иногда эту категорию лекарственных препаратов называют также «биодже-нериками». Однако это вряд ли верно, поскольку действующее вещество воспроизведенного биотехнологического препарата, в отличие от классических ЛС с определенной молекулярной
структурой, не полностью идентично оригинальному веществу. Причиной неполной идентичности являются различные организмы, на которые фиксируется целевой протеин, а также другие методы получения, очистки или иные способы гликозилирования. Все это влияет на фармакокинетику и иммуно-генность.
С точки зрения регуляторных органов, в частности FDA и EMA (ранее ЕМЕА), эти препараты следует называть аналогами биотехнологических ЛС или биоаналогами.
В последнее время часто употребляется также термин Follow-on-Biologicals. Под ним понимают действительно новые, собственные разработки производителей по известным прототипам. Впервые понятие «аналогичный биологический лекарственный продукт» («similar biological medicinal product») было использовано в Директиве 2003/63/ЕС (ч. 2, абз. 4), дополнившей Директиву Ев-ропарламента и Евросоюза 2001/83/ЕС
Key words: biotechnology, innovation, biosimilars, generics, patent protection
Biotechnology products were added to the list of available treatments only a few years ago. The introduction of biosimilars in clinical practice landmarked the era of innovative medical technology and opened new opportunities for the treatment and prevention of heavy diseases.
Elena VOLSKAYA, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. BIOSIMILARS REGULATION.
(Европейский фармацевтический кодекс). При этом определено, что аналогичный биологический лекарственный продукт следует отличать от традиционных воспроизведенных ЛС, которые являются «по существу аналогичными лекарственными продуктами, т.е. дженери-ками» («essentially similar medicinal products, i.e., generics»).
В Директиве 2004/27/ЕС о внесении изменений в Директиву 2001/83/ЕС уже не употребляется термин «по существу аналогичный» («essential similarity»), вместо него используется «генерический лекарственный продукт» и просто «джене-рик». А в отношении биотехнологических воспроизведенных продуктов сохраняется термин «аналогичный биологический лекарственный продукт». Таким образом, даже терминологически эти понятия разделены и четко идентифицированы.
Наряду с терминологическим разнообразием существуют различные варианты определяющих признаков. В настоящее время в дискуссиях специалисты пришли к согласию в отношении трех критериев:
+ ввод в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата;
+ умеренная цена по сравнению с оригинальным продуктом; + лекарственный ингредиент представляет собой активное вещество, которое по последовательности оснований в ДНК идентично оригинальному веществу.
• РЕГУЛЯТОРНЫЕ НОРМЫ РЕГИСТРАЦИИ
Процедуры регистрации и надзора в отношении биосимиляров более сложные, чем для классических дженериков. Био-симиляры проходят тщательную экспертизу в Комиссии по ЛС для применения у человека ЕС, и при ее положительных результатах Европейская комиссия
✓
БИОСИМИЛЯРЫ: ОСОБЕННОСТИ РЕГУЛЯТОРНЫХ НОРМ
РЕМЩЦЦМ 11
дает разрешение на их обращение в Евросоюзе.
Директива Европарламента 2004/27/ЕС четко определяет различия в регулятор-ных условиях для воспроизведенных ЛС — традиционных и биотехнологических, в частности в отношении их регистрации (допуска в обращение). Так, ст. 10 (ч. 4) гласит: «Если биологическое лекарственное средство, аналогичное биологическому референтному лекарственному средству, не соответствует содержащимся в определении дженерика условиям, поскольку, в частности, субстанция или процесс производства биологического лекарственного средства отличается от таковых у биологического референтного лекарственного средства, то должны быть представлены результаты собственных доклинических и/или клинических исследований. Вид и количество требующихся дополнительных данных должны соответствовать критериям Приложения 1 и детализирующим рекомендациям». ЕМЕА разработало целый ряд соответствующих рекомендаций и руководств. Уже в октябре 2005 г. было утверждено руководство по аналогичным V биологическим лекарственным продуктам («Guideline on Similar Biological Medicinal Products», EMEA/CHMP/43 7/04), в 2009 г. в документ внесены дополнения. В этом руководстве сформулирована концепция биоаналогичных ЛС, т.е. био-симиляров. В нем же содержатся рекомендации по выбору референтного продукта и ссылки на углубленные рекомендации, например по требованиям к качеству, по аспектам разработки на этапах доклинических и клинических исследований. Таким образом, руководство содержит все основные положения в отношении биосимиляров. Требования к качеству сформулированы в «Руководстве по аналогичным биологическим лекарственным продуктам, содержащим в качестве активной субстанции протеины, полученные посредством биотехнологий: вопросы качества» («Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues», EMEA/CHMP/49348/05), вступившем с силу с лета 2006 г. Соглас-
но этим требованиям на основе адекватных, соответствующих актуальному состоянию науки, валидированных аналитических методов должно проводиться сравнение воспроизведенного и референтного продуктов по качеству как активной субстанции, так и готовых лекарственных форм.
При этом анализируются физико-химические свойства, биологическая активность и профиль загрязнения. В том случае, если аналогичность этих параметров у воспроизведенного и референтного препаратов подтверждается, может быть рекомендована программа ограниченных доклинических и клинических исследований.
При этом под аналогичностью следует понимать
'ЧД^" -
то, что оба препарата по своим существенным физико-химическим и биологическим свойствам, а также по профилям побочных субстанций в высокой степени соответствуют друг другу — а именно, в пределах вариабельности серий разрешенного к применению референтного продукта. Вид и объем доклинических и клинических исследований зависит от результатов сравнения качества препаратов. В любом случае регистрационное досье на биотехнологический воспроизведенный лекарственный препарат должно содержать полноценный раздел по качеству (модуль 3).
• РЕГИСТРАЦИОННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
«Руководство по аналогичным биологическим лекарственным продуктам, содержащим в качестве активной субстанции протеины, полученные посредст-
✓
вом биотехнологий: вопросы доклини-ки и клиники» («Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues», EMEA/CHMP/42832/05) также вступило в силу в июне 2006 г. В нем сформулированы основные требования к организации и проведению доклинических и клинических исследований. Это руководство содержит ряд приложений по различным видам биотехнологических ЛС, в которых установлено, какие именно доклинические и клинические исследования необходимо провести для регистрации того или иного лекарственного продукта. Установки даны с учетом специфических свойств и характеристик соответствующих препаратов. Так, например, для соматропина действует «Руководство по аналогичным биологическим лекарственным продуктам, содержащим соматро-пин» (ЕМЕА/СНМР/94528/05, 2006). Аналогичные руководства составлены для инсулина (ЕМЕА/ CHMP/ 32775/2005), гранулоцит-колониес-тимулирующего фактора, (EMEA/CHMP/ 31329/ 2005), для эритропоэтина (EMEA/ CHMP/ 94526/2005).
Строгие требования регуляторных органов к доказательству качества биосими-ляров хорошо иллюстрирует следующий пример. Merckle Biotech (дочерняя компания крупного производителя дже-нериков Ratiopharm) в 2006 г, когда истек срок патентной защиты оригинального биотехнологического препарата филграстим (колониестимулирующий фактор — стимулятор лейкопоэза, торговое название Нейпоген, производитель — компания Amgen), приняла решение воспроизводить его. По словам руководителя Merckle Biotech Германа Аллгаера (H.Allgaier), пришлось начать фактически с нуля — со сбора любой касающейся оригинального препарата информации: описания патента, научных публикаций, доступных данных по результатам исследований, провели анализ оригинального препарата. С учетом полученных данных разработали собственный процесс производства. Но прежде чем препарат был зарегистрирован и допущен к применению в 2008 г., при-
12 ;0зрт имшиим
ГЛАВНАЯ ТЕМА: БИОФАРМАЦИЯ
шлось провести клиническое исследование I фазы, которое показало, что воспроизведенный препарат сравним с оригинальным. После этого ЕМЕА потребовала провести еще одно клиническое исследование — III фазы, в нем участвовало 700 пациентов. В результате эффективность и хорошая переносимость биосимиляра были доказаны, и он был разрешен к применению в медицинской практике.
• ФАРМАКОНАДЗОР
Фармаконадзор после ввода воспроизведенного биотехнологического лекарственного препарата в обращение также имеет особенности. Поскольку при проведении клинических исследований до регистрации, как правило, невозможно получить полные данные по имму-ногенности, ЕМЕА требует проводить для всех биосимиляров дополнительно масштабные программы по постмаркетинговому фармаконадзору. Такая программа должна включать постмаркетинговое исследование безопасности применения препарата (Postmarketing Safety Studie) и план управления рисками. Документация по программе должна быть представлена в ЕМЕА. Для информирования медицинской общественности о новом воспроизведенном продукте после его регистрации производители обязаны публиковать открытый отчет по оценке препарата (European Public Assessment Report — EPAR), который представляет собой реферат по материалам дискуссии экспертов по вопросам эффективности и безопасности препарата. Эта мера должна содействовать транспарентности профессиональной информации и безопасности применения биосимиляров. Таким образом, в Евросоюзе процесс создания нормативно-правовой базы для разработки и производства биологических воспроизведенных ЛС длился 6 лет, усовершенствование и актуализация нормативных актов продолжаются и сегодня. В ЕС, в отличие от США и Японии, уже в 2004 г. вступили в силу законодательные требования к регистрации биосимиляров, что открыло им доступ в клиническую практику и на фармрынок.
А.А.ИВАНОВ, И.П.БЕЛЕЦКИЙ,
НИИ молекулярной медицины ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова
ТЕРАПИЯ
МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ АНТИТЕЛАМИ - ПАНАЦЕЯ ИЛИ ПАЛЛИАТИВ?
В последние годы благодаря достижениям в области молекулярной и клеточной биологии удалось расшифровать многие механизмы патогенеза различных заболеваний, включая онкологические и аутоиммунные. В частности, удалось определить признаки злокачественного фенотипа: чувствительность в отношении ростовых сигналов, толерантность к рост-инги-биторным сигналам, защита от программированной клеточной смерти (апоптоза), неограниченность репликативного потенциала, ангиогенез, тканевая инвазия и метастазирование. Появление этих данных явилось стимулом для поиска принципиально новых методов терапии, точечно, прицельно воздействующих на ключевые звенья патогенетической цепи патологического процесса, получивших в связи с этим общее название «таргетная терапия».
Использование моноклональных антител в качестве терапевтических агентов явилось для медицины стратегическим этапом в смене концепции лечения — от неспецифической к специфической (таргетной) терапии. Разработка моноклональных антител направлена на идентификацию и взаимодействие получаемых агентов со специфическими клеточными мишенями или сигнальными путями, что в итоге должно приводить к клеточной смерти с помощью различных механизмов. Моноклональные антитела, в отличие от традиционных препаратов, высокоспецифичны к определенным мишеням. На сегодняшний день они наиболее активно используются в онкогематологии и лечении солидных опухолей и аутоиммунных заболеваний. Ранее основное внимание уделялось цитолитическому действию моноклональных антител путем стимуляции иммунного ответа. В последнее время основное внимание сосредоточено на ключевых мишенях, участвующих в регуляции роста опухолевых клеток и направленной доставке цитоток-сических агентов. В настоящее время показано, что используемые терапевти-
ческие антитела помимо прямого действия выполняют иммуноопосредован-ные эффекторные функции, включая антителозависимую и комплемент-зависимую цитотоксичность. Таким образом, моноклональные антитела могут способствовать активации опухолеспе-цифического иммунного ответа. Производство моноклональных антител является наиболее быстро развивающимся сегментом фармацевтической индустрии, составляющим третью часть всех биотехнологических продуктов. В 2007 г. терапевтические моноклональные антитела, основная часть которых направлена на терапию онкологических и аутоиммунных заболеваний, принесли биотехнологическим компаниям США больше 26 млрд. долл. В этот же год около 50 биотехнологических компаний начали клинические испытания своих противораковых моноклональных антител в медицинских центрах по всему миру [1]. В настоящее время FDA одобрен к применению целый ряд препаратов, содержащих моноклональные антитела
й /
ь
