CC BY
26
13. Степаненко B.I. ncopia3 / В.1. Степаненко, О.О. Сизон, М.М. Шупенько [та iH.] // Дерматологiя, венерологiя: пiдручник / ред. проф. B.I. Степаненка. - К. : К1М, 2012. - С. 155-183.
14. Судаков К.В. Нормальная физиология / К.В. Судаков. - М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2006. - 920 с.
15. Bowe W.P. Acne vulgaris, probiotics and the gut-brain-skin axis: from anecdote to translational medicine / W.P. Bowe, N.B. Patel, A.C. Logan // Beneficial Microbes. -2014. -V. 5 (2). - P. 185-199.
16. Gao L. Polymorphism of the catechol-o-methyltransferase gene in han chinese patients with psoriasis vulgaris / L. Gao, H. Li, K. Li [et al.] // Genetics and Molecular Biology. - 2009. - V. 32, № 1. - P. 32-36.
17. Interactions between adiposity and genetic polymorphisms on the risk of psoriasis / W. Q. Li, J.L. Han, M.F. Zang, A.A. Qbreshi // Br.J. Dermatol. - 2013. - V. 168, N. 3. - P. 639-642.
18. Karpouzis A. Apolipoprotein e gene polymorphism in psoriasis / A. Karpouzis, R. Caridha, C. Michailidis [et al.] // Archives of Dermatological Research. - 2009. - V. 301, № 6.-P. 405-410.
19. Li C. TNF-alpha gene promoter-238G>A and 308G>A polymorphisms alter risk of psoriasis vulgaris: a metaanalysis / C. Li, G. Wang, Y. Gao [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2007. - V. 127, № 8. - P. 1886-1892.
20. Nair R. P. Polymorphisms of the IL12B and IL23R genes are associated with psoriasis / R. P. Nair, A. Ruether, P. E. Stuart [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2008. - V. 128, № 7.-P. 1653-1661.
А.П. Парахонский
Зав. Курсом общей и клинической патофизиологии, Кубанский медицинский институт
A.P.Parakhonsky
Head of the Course of genera\ and c\"m\ca\ pathophys\o\ogy,
The Kuban med\ca\ institute, Krasnodar (para.path@ma\\.ru,89618528301)
БИОРЕГУЛЯЦИЯ ОНТОГЕНЕЗА ГОРМОНАМИ СТРЕССА
Аннотация. В статье обсуждаютсятеоретические конструкции клеточного и физиологического стресса. Обобщены сведения литературы и результаты исследований, посвящённых анализу роли гормонов и белков стресса в биорегуляции онтогенеза. Отражены важные результаты, касающиеся молекулярной эволюции белковых гормонов и рецепторов. Характеризованыявления перинатального импринтинга / программирования. Рассмотрена роль глюкокортикоидов в перинатальном, постнатальном онтогенезе и при старении. Заключено, о значении взаимосвязей белков и гормонов стресса в механизмах старения.
Annotation. The article discusses theoretical constructs: cellular and physiological stress. Summarizes the literature and research on the role of hormones and stress proteins in Bioregulation of ontogenesis.Included important findings regarding the molecular evolution of protein hormones and receptors. The phenomenon is characterized by prenatal imprinting or programming. The role of glucocorticoids in perinatal, postnatal ontogeny and ag-
ing.Concluded, about the importance of the interactions of proteins and stress hormones in the mechanisms of aging.
Ключевые слова: стресс, белки теплового шока, глюкокортикои-ды, онтогенез, перинатальный импринтинг, старение.
Key words: stress, heat shock proteins, glucocorticoids, ontogeny, perinatal imprinting, and aging.
Несмотря на то, что с момента формирования теории стресса прошло уже более 3/4 века, ещё преждевременно говорить об исчерпывающем освещении этой проблемы. Напротив, каждый год добавляются новые штрихи к портрету живых существ в процессе их адаптации к окружающей среде. В настоящее время наиболее изученными являются две теоретические конструкции: клеточного и физиологического стресса [9, 10]. Концепция клеточного стресса в большей степени изучается биологами и биохимиками и обсуждается, главным образом, применительно к так называемым белкам стресса (stressproteins), тогда как концепция физиологического стресса рассматривается в большей мере медиками и фармакологами и обсуждает, прежде всего, реакции целостного организма на потенциально повреждающие воздействия с учётом функционирования нейроэндокринной и иммунной систем.
В данной работе проведена попытка обобщения сведений литературы и результатов исследований, посвящённых анализу роли гормонов и белков стресса в биорегуляции онтогенеза; основное внимание сосредоточено на вкладе глюкокортикоидов в регуляцию перинатального и раннего пост-натального онтогенеза.
Белки клеточного стресса
С филогенетической точки зрения, клеточный стресс, несомненно, является значительно более древним механизмом, чем физиологический стресс. Он присутствует у всех исследованных живых существ, начиная с бактерий, одноклеточных эукариотов, грибов и растений и кончая беспозвоночными животными, высшими позвоночными и человеком [9, 10]. Его главными компонентами являются белки стресса, включая белки теплового шока (heat-shockproteins, HSP), металлотионеины, гемоксигеназа, тиоредоксин, альфа-кристаллин, аннексин/липокортин, убиквитин и др. В состав большой группы белков, индуцируемых клеточным стрессом, входят протеинкиназы МАРК (JNK и р38) и ряд факторов транскрипции, такие гак HSF-1, HIF-1, NF-kappaB и др. Эта область биохимии и молекулярной биологии интенсивно развивается в последние годы, однако даже классификация белков стресса (и, прежде всего, HSP) пока оставляет желать лучшего.
Хотя имеются единичные обзоры, посвящённые роли HSP и HSF в онтогенезе, они не слишком проясняют проблему. Дело, вероятно, в том, что если HSP и HSF присутствуют с самых эволюционно древних форм клеточной жизни, то, согласно концепции соответствия филогенетического и онтогенетического развития, они должны играть важную роль с самых ранних стадий эмбрионального развития. Ферментам стресса в этом плане повезло больше. Считается, что активация стресс-индуцированных протеинкиназ происходит в критические моменты, когда развивающийся зародыш начинает испытывать стрессорные воздействия, например гипоксию, что способствует становлению и морфогенезу сердечно-сосудистой системы, обеспечивающей доставку кислорода. Здесь же возникает и чрезвычайно важное соответствие
клеточного и физиологического стресса: в обоих случаях биосистема должна перераспределить скудные энергетические и пластические ресурсы для того, чтобы обеспечить важные, приоритетные направления адаптации и развития. Из представления о том, что онтогенез является преимущественно анаболическим, а стресс - катаболическим процессом, делается вывод, что стрессорные воздействия, переключающие стадии эмбрионального развития, должны быть весьма кратковременными.
Гормоны физиологического стресса
Принято считать, что на организменном уровне главными компонентами физиологического стресса являются гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГНС) и симпато-адреномедуллярная системы (САМС). ГГНС включает кортиколиберин гипоталамуса, кортикотропин (АКТГ) гипофиза и глюкокортикоиды (ГК) надпочечников, тогда как конечным результатом активации САМС является высвобождение адреналина и норадреналина. Гормональными медиаторами стресса считаются также цитокины (например, ИЛ-6) и различные пептиды (субстанция Р, нейропептид Y и др.). Эта сфера биомедицинских исследований становится с каждым годом всё более усложнённой: общий счёт гормонов стресса идёт уже на десятки.
Последние десятилетия принесли очень важные результаты, касающиеся молекулярной эволюции белковых гормонов и рецепторов. Хотя одни авторы решительно заявляют о присутствии рецепторов ГК только у позвоночных, другие ещё надеются найти ГК, по крайней мере, у беспозвоночных.
Возможные взаимодействия белков клеточного стресса и гормонов физиологического стресса обсуждаются сравнительно редко, хотя эта проблема критически важна для понимания реакций на стресс у высших позвоночных и человека.
Роль гормонов стресса в перинатальном и раннем постнатальном онтогенезе
Начиная с приоритетных работ G. Liggins [12], ГК считаются одними из наиболее важных регуляторов подготовки организма плода к жизни после рождения. Главным результатом этих работ стала разработка клинического протокола, согласно которому при угрозе преждевременного рождения ребенка беременной вводят ГК (обычно бетаметазон) для стимуляции созревания лёгких и других органов и тканей плода. Синтетические ГК, преимущественно дексаметазон, применяются и для лечения недоношенных новорожденных детей, прежде всего с целью улучшения дыхательной функции.
В экспериментальных работах, выполненных в Москве в 80-е и 90-е годы прошлого века, исследовались реакции культивируемых клеток печени и гипофиза крыс разного возраста на ГК и другие гормоны. В первом цикле работ сравнивались реакции гепатоцитов плодов крыс в конце беременности и препубертатных крысят (вскоре после их отсадки от матери). Было показано, что уже в позднем пренатальном периоде гепатоциты реагировали на ГК увеличением продукции альбуминов и биосинтеза суммарных РНК и белков [1].
В последующем сравнивались реакции гипофизарных клеток неона-тальных, препубертатных и взрослых крыс на ГК. Было обнаружено, что уже в неонататьном периоде гипофизарные клетки реагируют на ГК увеличением секреции СТГ [3]. Однако степень подавления биосинтеза ДНК и белков в гипофизарных клетках неонатальных крысят была более выраженной, чем у жи-
вотных старших возрастных групп.
В дальнейшем было показано, что три инъекции дексаметазона в нео-натальном периоде достаточно для необратимой (или частично обратимой) задержки соматического роста у крыс вплоть до взрослого состояния, тогда как у препубертатных крысят те же три инъекции этого синтетического ГК лишь кратковременно задерживали рост тела [4].
Сопоставляя результаты исследований ту^и т^йю,можно полагать о высокой (и даже повышенной) чувствительности к ГК в перинатальном периоде. Вызывают сомнения адекватность клинического протокола введения ГК для ускорения созревания плодов и новорожденных. Любопытно, что по степени зрелости центральной нервной системы крысята в неонатальном периоде больше соответствуют плодам человека в III триместре беременности; поэтому повышенная чувствительность неонатальных крысят к действию ГК могла бы больше соответствовать таковой у человеческих плодов в конце беременности или у недоношенных новорожденных [7]. Действительно, наибольшие подозрения вызывают неврологические последствия введения ГК именно у недоношенных новорожденных.
Концепция DOHaD и явления перинатального импринтин-
га/программирования Отдалённые последствия введения ГК в перинатальном периоде могут быть охарактеризованы как явления импринтинга/программирования [6], концепции DOHaD. Это аббревиатура английской фразы Develop-mentalOriginsofHealthandDisease вошла уже в название, как Международного общества, так и международного журнала, издаваемого с участием этого общества с 2009 года.
Зачатки концепции DOHaD были заложены значительно раньше в работах эпидемиолога DavidJ.P. Barker и его коллег, которые ещё в конце 80-х и начале 90-х годов прошлого века показали, что стресс недостаточного питания в пренатальном периоде, проявляющийся в меньшем весе ребенка при рождении, увеличивает риск ряда хронических заболеваний во взрослом состоянии и в старости. Хотя концепция DOHaD до сих пор считается основанной на гипотезе, имеются буквально сотни работ, подтверждающих её основные положения.
Идеи о перинатальном импринтинге/программировании развивались также в работах венгерского исследователя G. Csaba, чилийского патофизиолога русского происхождения AndreiN.Tchernitchin и украинского геронтолога A.M. Вайсермана [2]. Представления о роли ГК в постнатальном онтогенезе также отнюдь не новы. Уже давно было ясно, что ГК играют важную роль в постнатальном созревании ряда органов и систем, в том числе и желудочно-кишечного тракта. В целом, ГК считаются гормональными медиаторами переключения стадий пре- и постнатального развития, по крайней мере, у позвоночных. В последние годы резко возросло внимание к тематике DOHaD, о чем свидетельствует появление ряда обзорных статей, полностью или частично посвящённых этой проблеме.
Роль белков и гормонов стресса при старении Согласно В. В. Фролькису, следует различать онтогенез, характеризующий развитие вплоть до взрослого состояния, и этагенез, включающий все стадии развития и старение [5]. В последние годы всё чаше появляются рабо-
ты, имеющие целью исследование полного курса/истории жизни. Основной вклад в развитие представлений о роли ГК при старении принадлежит американскому исследователю BruceMcEwen, который ввёл понятия аллостатиче-ской нагрузки и перегрузки [12, 15]. Согласно данным McEwen и соавт., повышенные уровни ГК при старении и хроническом стрессе могут быть ответственны за преждевременный износ систем гомеостатической регуляции и развитие возраст-зависимых заболеваний. Этому, однако, противоречат выводы ряда работ геронтологов, подчеркивающих важную позитивную роль слабого и умеренного стресса и ГК в явлениях гормезиса и эффектах ограниченного по калорийности питания [2, 13, 14].
Недавно было высказано предположение о том, что повышение концентрации ГК при старении необходимо для того, чтобы уменьшить последствия снижения уровней HSP в старости, особенно в условиях стресса [11]. Возможное участие HSP и других белков стресса в процессах старения обсуждается уже давно. Считается, что именно снижение уровней HSP в клетках старого организма ответственно за развитие многих хронических и возраст-зависимых заболеваний, в том числе болезней Альцгеймера и Паркинсона. С другой стороны, весьма обнадеживающими являются данные о вкладе HSP в аутоиммунные механизмы атеросклероза [16].
В работах, посвящённых эпидемиологической динамике заболеваемости и смертности вследствие хронических, возраст-зависимых расстройств, был сделан вывод об отсутствии единой, обшей схемы старения, где бы ГК имели основополагающую роль [8]. Тем не менее, участие HSP и других белков стресса в механизмах старения меняет всю дискуссию, и, как отмечалось в начале обзора, на повестку дня выходит важнейший, но пока нерешенный вопрос о взаимосвязях белков и гормонов стресса.
Заключение
В настоящее время установлено, что ГК выполняют регуляторную функцию в онтогенезе отнюдь не в одиночестве. Из других гормонов и биорегуляторов наибольший интерес вызывают интерлейкины, инсулин и лептин. Теперь на повестку дня выходят дополнительные, зачастую более сложные, вопросы, такие как участие белков и гормонов стресса на ранних стадиях эмбрионального развития и отдалённые последствия влияния ГК и других гормонов стресса в перинатальном развитии на онтогенез и этагенез в целом. Вопрос о запрограммированности старения может быть частично решен через рассмотрение влияния стресса и его гормонов и белков на ранних стадиях развития. Источники:
1. Баранова И.Н., Гудошников В.И., Федотов В.П. Гормональная регуляция продукции сывороточного альбумина культивируемыми гепатоцитами крыс в пре- и постнатальном периоде развития // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1990. - Т. 109. - № 6- С. 581-583.
2. Вайсерман A.M. Роль эпигенетических механизмов в раннем «программировании» возраст-зависимых заболеваний // Пробл. старения и долголетия. - 2008. - Т. 17. - №2 - С. 202-210.
3. Гудошников В.И., Мамаева Т.В., Федотов В.П. Влияние стероидных гормонов и норадре-налина на секрецию соматотропного гормона первичными культурами гипофизоцитов крыс различного возраста // Проблемы эндокринологии. - 1994. - Т. 40. - №1 - С. 39-41.
4. Cassol V., Goudochnikov V.I. Growth retardation, witnout alteration of food consumption, in young rats treated with glucocorticoid in neonatal period // Revista Contexlo & Saude (Ijui)-
2001. - Vol. 1, N 1. - P. 113-120.
5. Frolkis W. Aging, Antiaging, Ontogenesis and Periods of Age Development // Gerontology. -1999. - Vol. 45, N 4. - P. 227-232.
6. Goudochnikov V.I. Disorders in adult state after excessive perinatal exposure to glucocorticoids // In: 6. Congresso de Stress da ISMA-BR Porto Alegre. - 2006. - P. 234-236.
7. Goudochnikov V.I. Glucocorticoid programming: prenatal or perinatal? // J Develop Orig Health Dis. - 2009. - Vol. l, Suppl. l.- S. 182-183.
8. Goudochnikov V.I. Comparison of age-related dynamics and gender differences in morbidity and mortality caused by several groups of diseases: no evidence for unique general scheme of aging potentially modifiable by perinatal programming // J. DOUaD. -2009. - Vol. l, Suppl. l. -S. 123.
9. Kassahn K.S., Crozier R.H., Portner H.O., Caley M.J. Animal performance and stress: responses and tolerance limits at different levels of biological organization // Biological Reviews. -2009. -Vol. 84, N 2. - P. 277-292.
10. Kiiltz D. Evolution of the cellular stress proteome: from monophyletic origin to ubiquitous function // J Exp Biol. -2003. - Vol. 206, N 18. - P. 3119-3124.
11. Kroll J. Correlations of plasma Cortisol levels, chaperone expression and mammalian longevity: a review of published data // Biogerontology.- 2010. - Vol. 11, N 4. - P. 495-499.
12. Liggins G.C. The role of Cortisol in preparing the fetus for birth. Reprod Fertil Dev.- 1994. -Vol. 6, N 2. - 141-143.
13. McEwen B.S, Seeman T. Protective and Damaging Effects of Mediators of Stress: Elaborating and Testing the Concepts of Allostasis and Allostatic Load // Ann N YAcad Sci.- 1999. - Vol. 896, N l. - P. 30-47.
14. Patel N., Finch C. The glucoconicoid paradox of caloric restrktion in slowing brain aging // Neu-robiolAging. -2002. - Vol. 23, N 5. - 707-717.
15. Rattan S.I. Hormesis in aging // Ageing Res Rev.- 2008. - Vol. 7, N l. - P. 63-78.
16. Seeman Т.Е., McEwen B.S., Rowe J.W., Singer B.H. Allostatic load as a marker of cumulative biological risk: MacArthur studies of successful aging // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2001. -Vol. 98, N 8.-P. 4770-4775.
17. Xu Q. Role of Heat Shock Proteins m Athcrosslerosis // Artcriosckr Thromb Vase Biol. -2002. -Vol. 22, N 10.-P. 1547-1559.
А.П. Парахонский
Зав. Курсом общей и клинической патофизиологии, Кубанский медицинский институт
A.P.Parakhonsky
Head of the Course of genera\ and c\"m\ca\ pathophys"\o\ogy,
The Kuban med\ca\ \nst\tute, Krasnodar (para.path@rnatt.ru, 896Л8528301)
ИНФОРМАЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВА - СМЕНА МОЛЕКУЛЯРНОЙ ТЕРАПИИ
Аннотация. В статье отмечено, что структура нашего знания не соответствует глубине и важности проблем, вставших перед человечеством. Отражено, что попытка перехватить управление физиологическими процессами у организма, заменив внутреннее регулирование внешним не состоятельна. Цель работы - в расширении рамок нашего научного познания за пределы физического мира. Раскрыто, что организм человека поддерживается в функциональном состоянии благодаря наличию информационного каркаса, который объединяет и направляет все информационные потоки. Показано, что информационная медицина изучает нормальные и патологические процессы в ор-
