CC BY
129
УДК 615.03
DOI: 10.15372/SSMJ20180303
биоподобные лекарственные препараты, полученные с использованием технологии рекомбинантных днк
Жанна Ильдаровна АВДЕЕВА, Владимир Петрович БОНДАРЕВ, Вадим Анатольевич МЕРКУЛОВ, Юрий Витальевич ОЛЕФИР
Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России 127051, г. Москва, Петровский бульвар, 8, стр. 2
В обзоре представлены материалы, касающиеся научных принципов, лежащих в основе разработки, доклинических и клинических исследований, регистрации и контроля безопасности биоподобных (биоаналогичных) препаратов, получаемых с использованием методов генной инженерии. Количество используемых в клинике биоподобных лекарственных препаратов, определяемых как «ЬюБтПате», неуклонно увеличивается. Отражены особенности биотехнологических препаратов, что требует необходимости особого подхода при оценке доказательства сходства/подобия вновь разработанного препарата с оригинальным (референтным) препаратом. Для обеспечения эффективности и безопасности применения биоподобных (биоаналогичных) лекарственных препаратов порядок их регистрации определяется нормативной базой, регламентирующей требования по доказательству подобия с ранее одобренным биологическим лекарственным препаратом. Отражены данные, касающиеся различий характера и объема исследований на этапах оценки качества, доклинической и клинической разработки биоподобных и оригинальных препаратов. Отражены вопросы, связанные с экстраполяцией результатов клинических исследований, и вопросы взаимозаменяемости препаратов. Приведена современная информация о международном опыте регистрации биоподобных лекарственных препаратов, научных достижениях и регуляторных требованиях, касающихся доказательства сходства/подобия при оценке качества, эффективности и безопасности биоподобных биотехнологических лекарственных препаратов («Ь^тИаге»).
Ключевые слова: биоподобные препараты («bюsimilars»), биотехнологические препараты, оценка качества, доклинические исследования, клинические исследования, экстраполяция, безопасность, взаимозаменяемость.
Разработка генно-инженерных методов, в частности технологии рекомбинантных ДНК, позволяет получать молекулы белка с заданными свойствами, на основе которых разрабатываются современные биотехнологические лекарственные препараты, широко и эффективно применяющиеся для лечения онкологических, аутоиммунных и других хронических тяжело протекающих заболеваний. Окончание срока патентной защиты на оригинальный биотехнологический препарат позволяет разрабатывать/воспроизводить новые версии действующего вещества и регистрировать на его основе лекарственный препарат как биоподобный ранее утвержденному оригинальному препарату. В Российской Федерации понятие «биоаналоговый (биоподобный) препарат» введено Федеральным законом от 22.12.2014 № 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств (ФЗ от 12.04.2010 № 61-ФЗ)"», согласно ст. 4,
п. 12.2 которого «биоаналоговый (биоподобный) лекарственный препарат (биоаналог) - биологический лекарственный препарат, схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с референтным биологическим лекарственным препаратом в такой же лекарственной форме и имеющий идентичный способ введения».
Согласно определению ВОЗ, указанные препараты «имеют высокую степень сходства по показателям качества, безопасности и эффективности с препаратом сравнения (оригинальным, референтным)» [18]. По определению Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA), данная группа препаратов «имеет высокую степень сходства по показателям качества, безопасности и эффективности с препаратом сравнения (оригинальным, референтным), а выявленные незначительные различия не имеют клинической значимости» [4]. В руководстве
АвдееваЖ.И. - д.м.н., проф., главный эксперт Управления экспертизы аллергенов, цитокинов
и других иммуномодуляторов Центра экспертизы и контроля МИБП
Бондарев В.П. - д.м.н., проф., директор Центра экспертизы качества МИБП
Меркулов В.А. - д.м.н., проф., зам. генерального директора по экспертизе лекарственных средств
Олефир Ю.В. - д.м.н., генеральный директор
Европейского агентства лекарственных средств ("European Medicines Agency", EMEA) указано, что «биоподобным препаратом является биологический лекарственный препарат, который содержит новую версию действующего вещества зарегистрированного оригинального (референтного) препарата, и продемонстрировано сходство/подобие биоподобного и референтного препаратов по показателям качества, биологической активности, эффективности и безопасности» [15].
В ЕМЕА разработка нормативных требований для оценки качества, доклинического и клинического изучения биоподобных препаратов проводится с начала 2000-х годов; разработаны документы, в которых отражены общие принципы доказательства сходства/подобия вновь разработанного биоподобного и оригинального (референтного) препаратов [12-14]. Агентством также подготовлены руководства, в которых отражены нормативные требования для проведения доклинических и клинических исследований 9 групп биоподобных препаратов на основе рекомби-нантных белков - филграстима, эпоэтина, фолли-кулостимулирующего гормона, соматотропина, интерферона-альфа, интерферона-бета, рекомби-нантного инсулина и аналогов инсулина, гепари-нов низкой молекулярной массы и моноклональ-ных антител. В настоящее время осуществляется совершенствование и разработка нормативных требований для биоаналоговых (биоподобных) препаратов в Российской Федерации и в странах Евразийского экономического сообщества.
Целью настоящей работы является анализ международных требований и подходов для регистрации, оценки качества, эффективности и безопасности биоподобных лекарственных препаратов.
Основные особенности биологических препаратов. Биотехнологические лекарственные препараты содержат активные субстанции (белки, гликопротеины), полученные из биологических источников с помощью генно-инженерных технологий, в большинстве случаев это использование сложных клеточных систем и технологии рекомбинантных ДНК. Производство биологических лекарственных препаратов характеризуется сложным технологическим процессом, включающим последовательные этапы очистки целевого продукта. Система внутрипроизводственного контроля исходного сырья и промежуточных продуктов, валидация процесса и используемых для контроля аналитических методик обеспечивают получение биотехнологических лекарственных препаратов требуемого качества [5, 17, 20-23, 25, 26].
Инсулин Гормон роста
5808 Да 22 000 Да
Моноклональное антитело 150 000 Да
Рис. Примеры типов белков в биологических лекарственных препаратах
Строгие требования к производству биотехнологических лекарственных препаратов относятся как к оригинальным, так и к вновь разрабатываемым биоподобным препаратам [7, 16, 19, 31]. Следует учитывать, что, поскольку биологические лекарственные препараты продуцируются живыми организмами, которым свойственна природная изменчивость, белок активной субстанции препарата также может иметь минимальные различия, выявляемые при характеристике серий, а также в случае внесения изменений в процесс производства. То есть минимальная вариабельность/микрогетерогенность оцениваемых показателей качества допустима при условии, что эти отклонения находятся в пределах приемлемого диапазона, и это обеспечивает надежность безопасности и эффективности лекарственного препарата. Биотехнологические препараты, в отличие от препаратов, получаемых путем химического синтеза, характеризуются более сложной молекулярной структурой и большей молекулярной массой; на рисунке приведены примеры типов белков, являющихся действующим веществом некоторых из них.
Поскольку биотехнологические препараты имеют белковую природу и, как правило, используются длительно, иммунная система пациента реагирует на их введение формированием иммунного ответа, проявляющегося синтезом антител к препарату. Антитела, направленные к препарату, могут быть связывающимися или нейтрализующими. В последнем случае они могут нейтрализовать действие препарата и снизить его эффективность. В отдельных редких случаях развитие нежелательного иммунного ответа может вызвать серьезные побочные реакции, такие
как анафилаксия, или привести к развитию реакции гиперчувствительности замедленного типа. Более часто иммунный ответ на биологические препараты не ассоциируется с серьезными клиническими последствиями, и выявление индуцированных антител к препарату может быть тран-зиторным [12-14, 31].
Проявления иммуногенности препарата зависят от ряда факторов, таких как:
- физико-химические характеристики препарата, например, изменение структуры белка и образование агрегатов в случае нарушении условий хранения или транспортирования, взаимодействия с компонентами вспомогательных веществ или материалами первичной упаковки;
- особенности клинического применения препарата: например, риск развития иммунного ответа выше при подкожном и внутримышечном введении по сравнению с внутривенным, а также при нерегулярном или повторном введении после длительного перерыва, в случае нарушения схемы лечения по сравнению с краткосрочным регулярным введением препарата в соответствии с рекомендуемой схемой введения;
- особенности, связанные с пациентом, такие как возраст, генетические особенности, иммунный статус, наличие заболевания (например, аутоиммунная патология, онкология);
- препараты, используемые в качестве сопутствующей терапии (например, препараты с иммуностимулирующей или иммуносупрессирующей активностью).
В связи с этим для всех биотехнологических лекарственных препаратов должна быть всегда оценена их потенциальная иммуногенность.
Оценка качества биотехнологических препаратов. Все биотехнологические лекарственные препараты, представляемые для регистрации, включая вновь разработанные биоподобные препараты, должны быть охарактеризованы на их соответствие установленным стандартам качества. Для доказательства качества препарата должны быть проведены исследования по изучению структурных характеристик и других физико-химических свойств; оценено качественное и количественное содержание родственных соединений и производственных примесей с указанием допустимых пределов; определена биологическая активность, отражающая фармацевтические свойства препарата. В материалы, представляемые для регистрации, должны быть включены сведения о вспомогательных веществах, входящих в состав препарата; свойствах и совместимости его компонентов с материалами первичной упаковки; результаты изучения стабильности активной субстанции и готового препарата в течение срока
годности при установленных условиях хранения итранспортировки [16,19,32].
Биоподобные лекарственные препараты.
После окончания периода патентной защиты оригинального препарата (не менее чем через 10 лет) одобрение может получить вновь разработанный биоподобный препарат. Требования к производству и оценке качества, касающиеся всех биотехнологических лекарственных препаратов, в полной мере относятся и к биоподобным препаратам. В связи с этим при регистрации биоподобного препарата прежде всего должны быть оценены материалы, подтверждающие соответствие его качества всем требованиям, предъявляемым к данной группе биотехнологических препаратов, с последующей оценкой результатов проведенных исследований с целью установления подобия референтному препарату [3, 4, 8, 12-15, 31, 33].
Учитывая особенности биотехнологических препаратов, принципы доказательства подобия, используемые для «дженериков» (воспроизведенных препаратов, получаемых путем химического синтеза), не могут быть отнесены к биоподобным препаратам. Это в основном связано с тем, что естественная вариабельность и более сложный процесс производства биологических лекарственных препаратов не позволяют точно воспроизвести молекулярную микрогетерогенность соединения. В связи с этим в отличие от «джене-риков» для биоподобных препаратов требуются дополнительные исследования для подтверждения их соответствия нормативным требованиям и доказательства, что выявленные минимальные различия с референтным препаратом не влияют на их безопасность или эффективность.
Принципы доказательства подобия качества, безопасности и эффективности биоподобных препаратов относительно оригинального (референтного) препарата, разработанные ЕМЕА, базируются на ряде основополагающих положений. В основе доказательства подобия лежит принцип пошагового/поэтапного проведения прямых сравнительных исследований по оценке качества, эффективности и безопасности вновь разработанного биоподобного и ранее утвержденного оригинального препарата, выбранного в качестве препарата сравнения (референтного).
Согласно ст. 4, п. 11 ФЗ от 22.12.2014 № 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств (ФЗ от 12.04.2010 № 61-ФЗ)"», референтный лекарственный препарат - лекарственный препарат, впервые зарегистрированный в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных
Таблица 1
Основные принципы разработки биоподобного (биоаналогичного) препарата по сравнению с референтным
Оригинальный (референтный) биологический лекарственный препарат Биоподобный (биоаналогичный) лекарственный препарат
Отсутствие предварительных знаний о безопасности и эффективности Информация о безопасности и эффективности получена на основе опыта клинического применения референтного препарата
Этапы разработки направлены на доказательство безопасности и эффективности клинического применения Этапы разработки направлены на доказательство сопоставимости безопасности и эффективности путем установления биоподобия с референтным препаратом
Исследования по сопоставимости проводят только при внесении изменений в процесс производства (например, при масштабировании производства), изучая препарат, полученный до и после внесения изменений Разработка базируется на комплексных сравнительных исследованиях по сопоставимости с референтным препаратом на этапах оценки качества, доклинических или и клинических исследований
Полный объем исследований по оценке структурных характеристик, физико-химических и биологических свойств препарата Оценка фармакологических свойств; комплексное сравнительное изучение по доказательству подобия структурных характеристик, физико-химических и биологических свойств с референтным препаратом (этап оценки качества)
Полный объем доклинических исследований (фармакологические и токсикологические исследования) Объем доклинических исследований определяется результатами сравнительных исследований по доказательству подобия на этапе оценки качества
Рутинные клинические исследования для доказательства эффективности и безопасности при всех показаниях к применению препарата Сравнительные клинические исследования с целью исключения клинической значимости выявленных различий на предыдущих этапах исследования
Исследования направлены на сравнение клинического эффекта с плацебо или стандартной терапией с оценкой значимых конечных точек (например, долгосрочный результат, выживаемость, степень поражения органа-мишени и др.) и предусматривают участие соответствующей популяции для демонстрации пользы Исследования направлены на доказательство клинической эквивалентности с референтным препаратом (проводят оценку чувствительных конечных точек в популяции, на которой при определении клинической эффективности могут быть выявлены различия между препаратами)
Положительное соотношение «польза - риск» в основном устанавливается на основании оценки безопасности и эффективности при проведении клинических исследований в соответствующей популяции Положительное соотношение «польза - риск» основывается на демонстрации подобия при проведении сравнительных клинических исследований при одном из показаний
средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями части 3 статьи 18 настоящего ФЗ, и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата.
Референтным может быть препарат, который уже имеет положительный опыт клинического применения. Путь введения и дозировки для биоподобного препарата должен соответствовать таковым для референтного. Некоторые различия между препаратами допустимы, если они не влияют на безопасность и эффективность, например, возможны различия в формулировании лекарственного препарата (состав вспомогательных веществ), форме выпуска (например, лиофили-
зат или раствор, готовый для инъекций), устройстве для введения (например, тип шприца или шприц-ручки) и др. При доказательстве сходства биоподобного препарата с референтным используется опыт, накопленный при разработке и клиническом применении референтного препарата в отношении его эффективности и безопасности. В табл. 1 приведены данные сравнительного анализа объема основных этапов разработки оригинального биотехнологического лекарственного препарата и вновь разработанного биоподобного препарата.
При регистрации оригинального лекарственного препарата (препарата на основе новой активной субстанции) положительное соотношение пользы и риска определяется главным образом доказательством безопасности и эффективности на основании результатов, полученных при
проведении клинических исследований и подтвержденных обобщенными данными по оценке качества и результатами доклинического изучения. Для биоподобного препарата (препарата на основе новой версии активной субстанции) положительное соотношение пользы и риска основывается на демонстрации подобия, т.е. доказательстве высокого сходства активных субстанций референтного и разработанного лекарственных препаратов. Это достигается путем проведения сравнительных исследований по оценке сопоставимости с референтным препаратом и базируется на комплексе данных по изучению фармацевтического качества, доклинических и/или и клинических исследований. Для демонстрации высокого сходства биоподобного препарата с референтным может в значительной степени быть использован опыт, накопленный при клиническом применении последнего в отношении его эффективности и безопасности.
Принципы проведения прямых сравнительных исследований биоподобного и референтного препаратов. Одним из ключевых положений при доказательстве сходства/подобия препаратов является отсутствие потенциального влияния различий, выявленных на этапах оценки качества и доклинических исследований, на параметры фармакокинетики, эффективность и безопасность, включая иммуногенность. Первым этапом доказательства сходства/подобия препаратов является проведение сравнительных исследований по оценке качества с использованием широкого спектра аналитических методик, характеризующихся достаточной чувствительностью, что обеспечивает возможность выявления потенциальных различий между препаратами.
Этап 1. Сравнительные исследования по оценке качества. При сравнительных исследованиях оценивается сопоставимость структурных характеристик белка, его аминокислотная последовательность и структуры более высокого порядка (фолдинг). Подтверждение идентичности указанных характеристик белка активной субстанции очень важно, поскольку они определяют проявления биологической активности препарата. Проводят исследования других физико-химических, иммунохимических свойств и специфической биологической активности путем использования современных чувствительных методов, способных выявлять даже незначительные различия между биоподобным и референтным препаратами. Для доказательства сходства по показателям качества и отсутствия клинической значимости выявленных различий, как правило, должны быть использованы дополнительные методы исследования, которые не включены в
спецификацию на препарат. Для получения максимальной информации по оцениваемому показателю используют методы, основанные на разных принципах. Следует отметить, что исследования по оценке качества по выявлению различий между препаратами значительно чувствительнее, чем клинические испытания, так как среди субъектов, участвующих в последних, как правило, наблюдается неоднородность в отвечаемости на лекарственные препараты.
Вариабельность по оцениваемым показателям (например, профиля гликозилирования) между биоподобным и референтным препаратами должна быть сопоставима с межсерийной вариабельностью по данным показателям референтного препарата. Значимость выявленных на первом этапе различий и возможность влияния на клиническую безопасность, эффективность или иммуногенность должны быть изучены на последующих этапах при проведении сравнительных доклинических и/или клинических исследований. Изучение стабильности биоподобного препарата проводится в соответствии с обычным алгоритмом; с целью выявления различий между биоподобным и оригинальным препаратами рекомендуется проводить сравнительные исследования стабильности в условиях «ускоренного старения» и в «стрессовых условиях» хранения препаратов.
Этап 2. Сравнительные доклинические исследования. Доказательство высокой степени сходства биоподобного и референтного препаратов на этапе оценки качества позволяет сократить объем исследований на доклиническом этапе. Доклинические исследования включают сравнительную оценку биологической активности препаратов путем проведения исследований in vitro, в которых определяют способность связывания с антигеном-мишенью (например, рецепторами, ферментами, цитокинами), активацию рецепторов, обусловливающих индукцию или подавление функциональных эффектов на клетках. Для исследования должны быть использованы методы, характеризующиеся достаточной специфичностью и чувствительностью, позволяющие подтвердить, что наблюдаемые различия в показателях качества клинически незначимы.
Фармакодинамические исследования in vivo (на модели животных) выполняются только в том случае, если отсутствует соответствующая модель in vitro. При этом необходимо учитывать доступность релевантных видов животных или других релевантных моделей (например, трансгенных животных). Если позволяет модель, при проведении фармакодинамических и фармако-кинетических исследований оценивают зависи-
мость «доза - эффект», в том числе предполагаемую экспозицию у человека.
При исследовании безопасности, в случае, если единственными релевантными видами животных являются нечеловекообразные приматы, исследования токсичности проводят по измененному дизайну, т.е. применяют многократное введение одной дозы препаратов с оценкой ток-сикокинетики и иммуногенности. В целом токсикологические исследования in vivo необходимы только в некоторых случаях, например, когда биоподобный препарат получают, используя новый тип клеток или организмов, или когда в состав препарата включают новые вспомогательные вещества, которые ранее не использовались.
Этап 3. Сравнительные клинические исследования. Целью проведения сравнительных клинических исследований являются подтверждение сходства/подобия разработанного биоподобного и референтного препаратов и оценка возможного влияния выявленных различий на безопасность и эффективность препаратов. Такие исследования необходимы для выяснения вопросов, которые не были решены при проведении предыдущих сравнительных этапов исследования с использованием аналитических и функциональных методик. Следует учитывать, что безопасность и эффективность клинического применения референтного лекарственного препарата ранее определены, в связи с этим снижается необходимость проведения объемных клинических исследований.
Проведение сравнительных клинических исследований по доказательству подобия проводится поэтапно, начиная с изучения фармако-кинетики и фармакодинамики с последующим изучением безопасности и эффективности. Для выявления возможных различий между биоподобным и референтным препаратами исследования фармакокинетики должны проводиться на однородной и чувствительной популяции (здоровые добровольцы или пациенты). Исследования проводят с участием здоровых добровольцев, если они представляют наиболее подходящую популяцию для выявления таких различий и если отсутствуют указания на возможную токсичность лекарственных препаратов.
Предпочтительным является проведение перекрестного исследования с однократным введением с описанием фармакокинетического профиля, включая фазу поздней элиминации. Для препаратов с длительным периодом полувыведения и/или высоким риском иммуногенности требуются параллельные исследования. При исследовании фармакокинетики оценивают не только ее параметры, но и иммуногенность, определяя
частоту и титры антител к лекарственному препарату в соответствующих временных точках. Изучение фармакодинамики обычно проводится с параллельным анализом фармакокинетики, что позволяет изучить соотношение «доза - эффект», если исследование выполнено при введении разных доз препарата.
Для сравнительной оценки фармакологических эффектов препаратов должны быть выбраны наиболее чувствительные конечные точки, которые позволяют выявить различия между препаратами. Такими конечными точками являются показатели фармакодинамической активности препарата, соответствующие клиническому эффекту. Во многих случаях выбранные в качестве фармакодинамических конечных точек лабораторные показатели более чувствительны для выявления потенциальных различий между препаратами, чем учет клинических исходов.
В качестве примера можно привести оценку следующих показателей:
- скорость инфузии глюкозы в кламп-тесте вместо учета показателей HbAlc (гликемический индекс) или отдаленных последствий сахарного диабета при исследовании биоподобных инсули-нов;
- количество ооцитов в тесте оплодотворения in vitro вместо учета количества беременностей и числа новорожденных при исследовании биоподобного фолликулостимулирующего гормона;
- абсолютное количество нейтрофилов вместо учета числа серьезных инфекций при исследовании биоподобных препаратов на основе гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Если соответствующие конечные точки фармакодинамики отсутствуют, проводят клинические исследования по сопоставимости эффективности биоподобного и референтного препаратов с оценкой конечных точек эффективности. Указанные конечные точки должны зависеть от фармакологической активности лекарственного препарата и быть менее зависимыми от факторов, связанных с пациентом или заболеванием.
Целью проведения исследования эффективности является подтверждение сходства/подобия клинических характеристик вновь разработанного и референтного препаратов, а не оценка эффективности биоподобного препарата per se, поскольку она была ранее установлена для оригинального (референтного) препарата. Дизайн сравнительного исследования должен предусмотреть использование достаточно чувствительной модели и условий исследования, позволяющих выявить потенциальные различия в отношении эффективности, а также и безопасности препаратов.
Для первичной конечной точки эффективности должны быть выбраны адекватные пределы для установления эквивалентности эффекта от применения исследуемых препаратов. Допустимые пределы оцениваемых показателей устанавливаются на основе сведений об эффективности референтного препарата, полученных на основе клинического опыта. Границы эквивалентности зависят от выбранной конечной точки и устанавливаются для каждого изучаемого показания. При определении границ эквивалентности необходимо выбрать наибольшие различия в оцениваемых конечных точках эффективности, которые не имели бы значения в конечном клиническом эффекте; т.е. различия в эффективности лечения в этом диапазоне были бы приемлемыми, поскольку не имеют клинической значимости. Принципы выбора критерия эквивалентности для установления биоподобия не являются уникальными, они обычно используются в клинических испытаниях при сравнении альтернативного способа лечения или при сравнении одного и того же лекарственного препарата, полученного до и после внесения изменений в процесс производства, с целью оценки потенциального влияния внесенных изменений на клиническую эффективность препарата.
Оценка «нежелательной» иммуногенности препарата при доказательстве биоподобия. На протяжении всей программы клинических исследований, т.е. при сравнительном изучении фармакокинетики, фармакодинамики, при оценке эффективности препаратов оценивается и клиническая безопасность, которая включает изучение иммуногенного потенциала препаратов [10, 11]. Такие исследования иммуногенности при установлении биоподобия препаратов, как правило, необходимы, при их проведении рассматривают как краткосрочные иммунные (например, инфу-зионные), так и отсроченные иммуноопосредо-ванные реакции. Объем и характер исследований по оценке сопоставимости иммуногенного потенциала биоподобного и референтного препаратов зависят прежде всего от природы биологического лекарственного препарата и предполагаемых показаний для его применения. Особенно это важно в случае препаратов моноклональных антител, поскольку для них наиболее сложно прогнозировать частоту развития «нежелательной» имму-ногенности, характеристику иммунного ответа и клинические последствия, в связи с этим исследования иммуногенности должны быть проведены в полном объеме.
При анализе биологических препаратов с низким иммуногенным потенциалом (например, филграстим) индуцированные их введением ан-
титела определяют в начале и конце клинического исследования, которое характеризуется более коротким периодом наблюдения. В тех случаях, когда имеется информация о наблюдаемых клинически значимых иммунных реакциях при использовании референтного препарата (например, препараты эпоэтинов), тестирование на иммуно-генность должно быть более частым. При этом последующее наблюдение за пациентом должно быть более продолжительным, с тщательным мониторингом клинических последствий. Также могут потребоваться специальные исследования по оценке безопасности, связанной с иммуногенно-стью в пострегистрационном периоде. Объем исследований также зависит и от результатов оценки качественных характеристик препаратов, при этом основное внимание должно быть обращено на выявленные на предыдущих этапах различия между препаратами и возможность их влияния на иммуногенный потенциал. Важна оценка различий структурных характеристик, вариабельность (микрогетерогенность) белка, возможность агрегации белка за счет компонентов, присутствующих в составе препарата или экстрагируемых из материалов первичной упаковки.
Интерпретировать результаты анализа иммуногенности необходимо во взаимосвязи с потенциальным влиянием на параметры фарма-кокинетики, фармакодинамики, клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата. Установленная на основании результатов сравнительных исследований повышенная иммуногенность вновь разработанного препарата не позволяет сделать заключение о его подобии оригинальному (референтному) препарату, в то время как меньшая иммуногенность не препятствует его регистрации в качестве биоподобного (биоаналогичного) лекарственного препарата. На основании результатов проведенных исследований в инструкцию по применению вносятся сведения об иммуногенности, которые включают информацию о частоте, титрах и длительности персистенции антител к биологическому лекарственному препарату (antidrug-antibodies, ADAs). Важна также информация о характеристике индуцированных антител - связывающие или нейтрализующие, поскольку нейтрализующие антитела могут привести к снижению или потере клинической эффективности лекарственного препарата.
Иммуногенность биологических лекарственных препаратов всегда контролируется регулирующими органами после их регистрации. Это особенно важно в плане изучения редко развивающихся иммунных реакций, которые могут быть выявлены только после длительного периода наблюдения при использовании препарата
большим количеством пациентов. В программу пострегистрационного наблюдения биоподобного препарата должны быть включены указания о необходимости сбора сведений о клиническом воздействии антител к нему и описаны меры по управлению потенциальным риском проявления «нежелательной» иммуногенности, т.е. программа должна предусматривать мониторинг побочных реакций, опосредованных иммунной системой, анализ частоты и характера клинических проявлений реакций, сведения о медикаментозной терапии при развитии инфузионных реакций и др.
Таким образом, все этапы разработки биоподобного препарата основаны на демонстрации биоподобия («biosimilarity») с оригинальным (референтным) препаратом путем проведения всесторонних прямых сравнительных исследований их сопоставимости с целью доказательства высокого сходства структуры, физико-химических характеристик, биологической активности, эффективности, безопасности и иммуно-генности.
Экстраполяция. Общие положения. Экстраполяция - хорошо зарекомендовавший себя научный принцип, который изначально применялся в течение многих лет [28], например, в тех случаях, когда в производственный процесс биологического лекарственного препарата, предназначенного для лечения по нескольким утвержденным показаниям, вносятся значительные изменения (например, масштабирование производства с включением нового производственного участка или разработка нового состава вспомогательных веществ). Потенциальное воздействие этих изменений на клиническую эффективность лекарственного препарата оценивают поэтапно путем проведения исследований сопоставимости препаратов, полученных до и после внесения изменений [6, 24, 32]. В основном это сравнительные исследования показателей качества и доклинические исследования в условиях in vitro; в случае необходимости проводят клинические исследования. На основании совокупности полученных результатов решается вопрос о возможности экстраполяции данных на другие показания к применению препарата.
Таким образом, экстраполяция - это не новая концепция, но общепринятый научный принцип, который регулярно используется, когда в производственный процесс биологических лекарственных препаратов с несколькими утвержденными показаниями вносятся серьезные изменения. В большинстве таких случаев регулирующие органы утверждают изменения в производстве, основываясь на результатах исследования сопоста-
вимости. Клинические исследования препаратов, полученных до и после внесения изменений, по всем показаниям повторно не проводятся.
Экстраполяция данных клинического исследования. Если биоподобный препарат в высокой степени схож с референтным лекарственным препаратом по показателям качества (подобен ему) и характеризуется сопоставимым профилем безопасности и эффективности при одном терапевтическом показании, данные по безопасности и эффективности могут быть экстраполированы на другие показания, одобренные для референтного препарата, т.е. объем клинических исследований может быть сокращен. При этом экстраполяция данных на другие показания всегда подтверждается научными доказательствами и данными, подтверждающими сопоставимость препаратов, полученными в ходе сравнительных исследований при доклиническом и клиническом изучении.
Ниже перечислены основные условия, которые позволяют экстраполировать данные клинических исследований при одном показании на другие показания.
1) Механизм действия препарата опосредован взаимодействием с одними и теми же рецепторами.
В случае взаимодействия с множеством рецепторов (например, препаратов моноклональ-ных антител) трудно установить вклад взаимодействия с каждым из них в проявления конечного эффекта препарата при каждом из показаний. В таком случае требуются дополнительные исследования (доклинические и/или клинические) для доказательства того, что биоподобный и референтный препараты будут проявлять свою активность аналогично при экстраполированном показании.
б) Исследование соответствующей популяции. Доказательство высокой степени подобия с референтным препаратом базируется на данных, полученных при сравнительной оценке безопасности, эффективности и иммуногенности препаратов при проведении клинических исследований при основном показании на популяции, в которой могут быть обнаружены потенциальные различия в клинической эффективности препаратов.
Результаты, полученные при одном показании (например, ревматоидный артрит), могут быть не применимы с точки зрения безопасности или эффективности при показаниях, попадающих в другую терапевтическую область, где механизм действия препарата, а также условия дозирования или фармакокинетика могут отличаться (например, онкологические заболевания). В таком случае необходимо проведение сравнительных
клинических исследований для установления сопоставимости профиля эффективности и безопасности препаратов при другом показании.
Экстраполяция данных по безопасности. Данные по безопасности, полученные при установлении сопоставимости профиля безопасности биоподобного препарата при одном терапевтическом показании, могут быть экстраполированы на другие показания при следующих условиях:
- доказана высокая степень подобия препаратов при исследовании структурных характеристик и функциональных свойств;
- механизм действия препарата опосредован взаимодействием с одними и теми же рецепторами;
- установлен сопоставимый профиль параметров фармакокинетики, фармакодинамики и эффективности препаратов.
Только в таком случае можно предполагать, что побочные реакции, обусловленные фармакологическим действием биоподобного препарата, будут одинаковыми и будут проявляться с той же частотой, что и при применении оригинального препарата. Как правило, этих предварительных данных достаточно для регистрации биоподобного препарата, однако в пострегистрационном периоде необходимо проводить дальнейшие исследования безопасности.
Экстраполяция данных по иммуногенно-сти. Данные по оценке иммуногенности не могут быть экстраполированы автоматически, поскольку всегда требуется подтверждение и обоснование представленных данных. Это связано с тем, что иммуногенность обусловлена не только качественными характеристиками лекарственного препарата. Должны быть учтены факторы, связанные с пациентом (генетические особенности, возраст, иммунный статус), заболеванием (сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия), особенностями терапевтического воздействия препарата (путь введения, схема и продолжительность приема препарата).
Для большинства биологических лекарственных препаратов данных клинических исследований, полученных в предрегистрационном периоде, недостаточно, чтобы оценить все потенциальные нежелательные реакции, которые могут выявляться при применении биоподобного препарата. В связи с этим в пострегистрационном периоде необходимо проводить контроль безопасности применения препарата. Постмаркетинговые исследования важны, поскольку позволяют контролировать известные риски, а также выявлять редкие побочные реакции, возникающие только при длительном лечении большого числа пациентов.
Мониторинг безопасности биоподобных препаратов. Мониторинг безопасности биоподобных препаратов следует тем же требованиям, которые применяются ко всем биологическим лекарственным препаратам [9]. Особые требования, касающиеся только биоподобных препаратов, отсутствуют. В связи с этим регулирующие органы должны быть информированы обо всех случаях побочных эффектов, не указанных в инструкции по применению лекарственного препарата, о серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях, об особенностях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении препарата.
Как и для каждого нового лекарственного препарата, заявитель должен представлять план управления рисками (ПУР) для биоподобного препарата, который включает план фармаконад-зора и меры по минимизации риска развития побочных эффектов. ПУР для биоподобного препарата основывается на полученной информации и накопленном опыте клинического применения оригинального (референтного) препарата. В странах ЕС все биологические лекарственные препараты, утвержденные после 01.01.2011 и разрешенные в ЕС, являются объектом так называемого «дополнительного мониторинга». Препараты, включенные в данный список, подлежат особенно тщательному контролю со стороны регулирующих органов. Это связано с тем, что активная субстанция в препарате является новой или имеются ограниченные данные о его долгосрочном использовании. Особенно тщательно контролируются препараты во время первых лет после их утверждения. Лекарственный препарат, подлежащий дополнительному мониторингу, идентифицируют символом черного треугольника и указанием в инструкции по применению. Следует отметить, что приведенная информация о дополнительном мониторинге не указывает на дополнительные проблемы с безопасностью лекарственного препарата.
С 2006 по апрель 2017 г. ЕМЕА одобрено более 25 биоподобных препаратов («biosimilars») на основе рекомбинантных филграстимов, эпоэти-нов, соматотропинов, фолликулотропинов, 3 препарата моноклональных антител. Информацию о них можно найти на веб-сайте EMEA (на целевой странице каждого из препаратов, в разделе «Assessment history»). В табл. 2 приведены сведения о группах биоподобных препаратов, одобренных ЕМЕА [1].
Взаимозаменяемость препаратов. Вопрос о взаимозаменяемости оригинальных препаратов
Таблица 2
Биотехнологические биоподобные лекарственные препараты, утвержденные в ЕС
Группы биологических лекарственных препаратов Биоподобные препараты, утвержденные в ЕС (до марта 2017 г.)
Полисахариды
Низкомолекулярные гепарины Эноксапарин натрия
Белки
Ростовые факторы Эпоэтин Филграстим
Гормоны Фоллитропин альфа Инсулин гларгин Соматропин (гормон роста) Терипаратид
Белки слияния (fusion proteins) Этанерцепт
Моноклональные антитела Адалимумаб Инфликсимаб Ритуксимаб
биоподобными приобрел в настоящее время особую актуальность в связи с активным выходом последних на фармацевтический рынок. При решении данной проблемы затрагиваются как экономические (биоподобные препараты дешевле и поэтому финансово более привлекательны), так и этические вопросы, связанные с необходимостью оказания максимально эффективной терапевтической помощи пациентам, страдающим тяжелыми хроническими заболеваниями. Согласно мировой практике, замена одного препарата другим может производиться на разных уровнях, поэтому важна терминология, используемая при рассмотрении вопроса о взаимозаменяемости препаратов, для единого понимания и практического применения как медицинскими работниками, так и другими лицами, имеющими отношение к обращению лекарственных средств.
Согласно ст. 4 п. 12.3 ФЗ от 22.12.2014 № 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств (ФЗ от 12.04.2010 № 61-ФЗ)"», взаимозаменяемым считается лекарственный препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного лекарственного препарата, имеющий эквивалентные ему качественный и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения.
В странах ЕС в отношении взаимозаменяемости биоподобных и оригинальных лекарственных препаратов введены следующие определения.
Взаимозаменяемость означает возможность замены одного лекарственного препарата на другой, который, как предполагается, будет проявлять тот же клинический эффект; при этом возможна замена оригинального препарата на биоподобный (или наоборот) или замена одного биоподобного препарата на другой. Предусматривается два пути такой замены: переключение, когда лечащий врач решает о замене одного лекарственного препарата на другой с той же терапевтической целью, или замена (автоматическая), когда без консультации с лечащим врачом, на уровне аптеки, вместо одного лекарственного препарата пациенту выдается другой взаимозаменяемый препарат.
Следует особо отметить, что при рассмотрении ЕМЕА материалов регистрационного досье на биоподобный препарат проводится научный анализ материалов по доказательству сходства/ подобия препарата с референтным. Решается вопрос о рекомендации к утверждению препарата в качестве биоподобного для клинического применения. При этом заключительная оценка ЕМЕА не включает в себя рекомендации о его взаимозаменяемости референтным и, следовательно, не решается вопрос, можно ли референтный лекарственный препарат переключить или заменить на биоподобный. Таким образом, ЕМЕА не регулирует взаимозаменяемость, вопрос о переключении и замене оригинального препарата на биоподобный относится к компетенции государств-членов ЕС, т.е. решение о взаимозаменяемости и автоматической замене оригинального лекарственного препарата и биоподобного принимается на национальном уровне.
В большинстве развитых стран мира приняты правовые нормы разного уровня, запрещающие или ограничивающие автоматическую замену оригинального препарата биоподобным. Во Франции и Испании взаимозаменяемость препаратов запрещена, в Германии запрещена замена при отпуске препарата из аптеки без четкого указания врача, в Швеции, Италии и Бельгии замена биологических лекарственных препаратов на биоподобные не рекомендуется. Согласно указанию регуляторного органа Великобритании, «при назначении биологических препаратов рекомендуется использовать торговое наименование», поэтому автоматическая замена оригинального препарата на биоподобный при отпуске фармацевтом становится невозможной. По вопросам практики назначения или взаимозаменяемости лекарственных препаратов информация может быть получена в национальном регуляторном органе соответствующего государства-члена ЕС и на веб-сайте ЕМЕА. Среди стран мира только в
некоторых странах Латинской Америки врач обязан автоматически заменять препараты на более дешевые [2].
В любом случае при назначении биоподобного препарата, так же как и при назначении любого лекарственного препарата, медицинские работники должны тщательно подбирать препарат с учетом показаний и противопоказаний его применения и особенностей течения заболевания у конкретного пациента. Любое решение о переключении препарата должно быть принято с участием лечащего врача и обсуждения с пациентом, при этом следует принимать во внимание имеющийся в стране опыт в отношении назначения и использования биологических, в том числе и биоподобных, лекарственных препаратов. Вопросы о проблемах взаимозаменяемости лекарственных препаратов в отечественной медицинской практике отражены в сообщениях ряда авторов [29, 30, 34, 35].
Согласно статье 27.1 ФЗ «Об обращении лекарственных средств от 12.04.2010 № 61-ФЗ» (ред. от 28.12.2017), взаимозаменяемость лекарственных препаратов для медицинского применения определяется на основании шести параметров, включающих эквивалентность (для биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биоаналогов) - сопоставимость качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций; эквивалентность лекарственной формы; эквивалентность или сопоставимость состава вспомогательных веществ; идентичность способа введения и применения; отсутствие клинически значимых различий при проведении исследований биоэквивалентности или исследования терапевтической эквивалентности; соответствие производителя лекарственных средств требованиям надлежащей производственной практики. Сравнение параметров лекарственных препаратов осуществляется при проведении экспертизы в процессе их регистрации. Указанный порядок определения взаимозаменяемости отнесен ко всем лекарственным препаратам, включая биотерапевтические.
Однако следует отметить, что для биоаналоговых (биоподобных) препаратов заключение об отсутствии клинически значимых различий базируется на анализе результатов проведенных клинических исследований, подтверждающих отсутствие различий по безопасности, эффективности и иммуногенности препаратов.
Таким образом, регистрация биотерапевтического препарата в качестве биоподобного не должна автоматически решать вопрос о его взаимозаменяемости. Решение о взаимозаменяемости и безопасном переключении пациента с одного
препарата на другой должно базироваться на результатах дополнительных пострегистрационных клинических исследований, свидетельствующих о том, что замена оригинального препарата не оказывает негативного влияния на безопасность и/или эффективность препаратов. Это обусловлено тем, что объем клинических исследований при регистрации биоподобного препарата сокращен, и в ряде случаев показания к применению биоподобного препарата утверждаются на основании экстраполяции результатов исследований при одном из показаний, поэтому безопасность при регистрации препарата в полной мере не подтверждена, в частности безопасность, связанная с его иммуногенностью.
заключение
Разработанные EMEA регуляторные требования к препаратам «biosimilars» способствовали разработке и внедрению в клиническую практику целого ряда биоподобных препаратов не только в странах ЕС, но и в странах других регионов мира. Основные принципы, лежащие в основе разработки «биосимиляров», были использованы при создании нормативных документов в странах с развитой регуляторной системой. Требования FDA для одобрения биоаналогов в США основаны на той же научной базе, что и в ЕС, но при наличии некоторых различий. Австралийская администрация лекарственных средств (Therapeutic Goods Administration, TGA) использует принципы, изложенные в законодательстве ЕС. ВОЗ разработала собственные руководящие принципы для биоподобных препаратов (так называемых «подобных биотерапевтических продуктов», similar biotherapeutic products, SBPs) и биоподобных препаратов моноклональных антител, которые включают основные научные принципы, изложенные в документах EMEA.
Накопленный за последние 10 лет международный опыт [27] по разработке и внедрению в практику биоподобных препаратов указывает на то, что конкурентное их использование может создать преимущество для системы здравоохранения в целом, обеспечивая доступ пациентов к альтернативным эффективным биотерапевтическим лекарственным препаратам, качество которых соответствует оригинальным препаратам. Гарантия качества биоподобных лекарственных препаратов, применяемых в России и странах Евразийского экономического союза, должна быть обеспечена нормативной базой, регулятор-ные требования которой основаны на международном опыте разработки нормативных документов для биоподобных биотехнологических
лекарственных препаратов и опыте их клинического применения. Нормативная база, соответствующая действующей в странах с развитой регуляторной системой, будет способствовать более благоприятным условиям разработки, производства и внедрения в клиническую практику современных эффективных биоподобных биотехнологических лекарственных препаратов, что в конечном итоге будет способствовать оптимизации оказания медицинской помощи пациентам, страдающим прогрессирующими, тяжело протекающими заболеваниями, и значительному улучшению их здоровья.
список ЛИТЕРАТУРЫ
1. Biosimilars in the EU. Information guide for healthcare professionals. European Medicines Agency; European Commission, 4 August 2016. http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Leaflet/2017/05/WC500226648.pdf
2. European Generic Medicines Association. Handbook on biosimilar medicines. http://www.bogin.nl/ files/ega_biosmilarshandbook.pdf
3. Guidance for industry. Quality consideration in demonstrating biosimilarity of a therapeutic protein product to a reference product. U.S. Department of Health and Human Services; Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER); Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), April 2015. https://www.fda.gov/downloads/ drugs/guidances/ucm291134.pdf
4. Guidance for industry. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). April 2015. https://www.fda. gov/downloads/drugs/guidances/ucm291128.pdf
5. Guidance on virus validation studies. The design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses (EMEA/CHMP/ BWP/398498/2005). London, 24 July 2008. http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2009/09/WC500003795.pdf
6. Guideline on comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process. Non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006). London, 19 July 2007. http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003935.pdf
7. Guideline on development, production, characterization and specifications for monoclonal antibodies and related products. London: European Medicines Agency, 2016. http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Scientific_guideline/2016/08/ WC500211640.pdf
8. Guidelines on evaluation of similar biothera-peutic products (SBPs). Annex 2. WHO Technical Report Series No. 977, 2013. http://apps.who.int/ medicinedocs/en/d/Js19941en/
9. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Product- or population-specific considerations il: Biological medicinal products. EMA/168402/2014. 4 August 2016. http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Scientific_guideline/2016/08/ WC500211728.pdf
10. Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins (EMEA/ CHMP/BMWP/14327/2006). London: European Medicines Agency, January 2007. http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500003946.pdf
11. Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use (EMA/CHMP/BMWP/86289/2010). London: European Medicines Agency. 2012. http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2012/06/WC500128688.pdf
12. Guideline on similar biological medicinal products (CHMP/437/04). London, 30 October 2005. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517. pdf
13. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005). London, 30 October 2005). http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003517.pdf
14. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (EMEA/CHMP/ BWP/49348/2005). London, 22 February 2006.). http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2009/09/WC500003953.pdf
15. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1) EMEA/ CHMP/BWP/247713/2012. London. 22 May 2014. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2014/06/WC500167838. pdf
16. Guidelines for assuring the quality of monoclonal antibodies for use in humans. WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-second report. Geneva: World Health Organization, 1992 (WHO Technical Report Series, No. 822). http://apps. who.int/iris/bitstream/handle/10665/39431/WHO_ TRS_822.pdf;jsessionid=31AA9621285F7E7956C3C E5BE4F60F36?sequence=1
17. Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical product. Annex 3 in WHO Expert Committee on Selection and Use of Essential
Medicines. Sixth report. Geneva, World Health Organization. 1995 (WHO Technical Report Series, No. 850). http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jwhozip13e/
18. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). WHO Expert Committee on Biological Standardization. Geneva, World Health Organization, 19 to 23 October 2009. http://www. who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/ BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010. pdf
19. Guidelines on the quality, safety, and efficacy of biotherapeutic protein products prepared by recombinant DNA technology. Replacement of Annex 3 of WHO Technical Report Series. No. 814. WHO Expert Committee on biological Standardization, October 2013. http://www.who.int/biologicals/biotherapeutics/ rDNA_DB_final_19_Nov_2013.pdf
20. ICH E6 guideline. Guideline for good clinical practice. Geneva, International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. 1996. https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_ Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R1_Guideline. pdf
21. ICH Q2A guideline. Validation of analytical procedures. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, 1994. https://www. ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/ Guidelines/Quality/Q2_R1/Step4/Q2_R1_Guideline. pdf
22. ICH Q2B guideline. Validation of analytical procedures: Methodology. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, 1996. https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ ucm073384.pdf
23. ICH Q5A (R1) guideline. Quality of biotech-nological products: Viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Geneva, 1999. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm 073454.pdf
24. ICH Q5E. Comparability of biotechnological/ biological products subject to changes in their ma-
nufacturing process. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. 18 November 2004. https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ ICH_Products/Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_ Guideline.pdf
25. ICH Q6B guideline. Note For Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (CPMP/ ICH/365/96). September 1999. http://www.ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500002824.pdf.
26. Note for guidance on virus validation studies: The design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses (CPMP/BWP/268/95). London, 14 February 1996. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003684. pdf
27. The impact of biosimilar сompetition. IMS Health, June 2016. http://www.medicinesforeurope. com/wp-content/uploads/2016/08/IMS-Impact-of-Biosimilar-Competition-2016.pdf
28. WeiseM, KurkiP., Wolff-HolzE, BielskyM.-Ch., Schneider Ch. Biosimilars: the science of extrapolation // Blood. 2014. 124. (22). 3191-3196.
29. Биологические препараты. Позиция Российской ассоциации эндокринологов // Сахарный диабет. 2013. (3). 121-122.
30. Василенко И.А. Взаимозаменяемость лекарственных препаратов: сравнительные аспекты // Разработка и регистрация лекарств. средств. 2014. (1). 162-169.
31. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К, 2013. 328 с.
32. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. III. М.: ПОЛИГРАФ ПЛЮС, 2014. 344 с.
33. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. IV. М.: ПОЛИГРАФ ПЛЮС, 2014. 172 с.
34. Солдатов А.А., Авдеева Ж.И., Олефир Ю.В., Меркулов В.А., Бондарев В.П. Безопасность биологических препаратов. Сообщение 2. Проблемы безопасности биоподобных препаратов // Биопрепараты. 2016. 16. (2). 78-89.
35. Шаньгин И.В., Смирнов А.С., Шнайдер А.А. Взаимозаменяемость лекарственных препаратов в России: проблемы и перспективы // Соврем. орг. лекарств. обеспечение. 2014. (3). 10-18.
BIOSIMILARS, PRODUCED USING THE RECOMBINANT DNA TECHNOLOGY
Zhanna Il'darovna AVDEEVA, Vladimir Petrovich BONDAREV, Vadim Anatol'evich MERKULOV, Yuriy Vital'evich OLEFIR
Scientific Center for Expert Evaluation of Medicinal Product of Minzdrav of Russia 199002, Moscow, Sivtsev Vrazhek lane, 41
The review presents materials on the scientific principles underlying the development, preclinical and clinical research, registration and control of the safety of biosimilar medicines produced using genetic engineering techniques. The number of biosimilars used in the clinic, defined as «biosimilars», is steadily increasing. The features of biotechnological preparations are presented, that requires a special approach to assessing the newly developed preparation evidence of similarity with the original (reference) preparation. To ensure the effectiveness and safety of their use, the procedure for registration of such medicines is determined by the regulatory framework governing the requirements for proof of similarity with previously approved biological medicinal products. The data concerning the differences in the nature and scope of studies at the stages of quality assessment, preclinical and clinical development of biosimilar and original drugs are performed. The issues related to extrapolation of clinical trial results and the issues of medicines interchangeability are reported. The modern information on international experience of biosimilar medicines registration, scientific achievements and regulatory requirements concerning evidence of similarity in assessing the quality, effectiveness and safety of biosimilar biotechnological medicines («biosimilars») has been reported.
Key words: biosimilars, biotechnological medicines, quality control, preclinical studies, clinical studies, extrapolation, safety, interchangeability.
Avdeeva Zh.I. - doctor of medical sciences, professor, chief expert of office for allergen expertise, cytokines and other immunomodulators of center for examination and control of medical immunobiological preparations Bondarev V.P. - doctor of medical sciences, professor, director of centre of expertise of the medical immunobiological preparations quality
Merkulov V.A. - doctor of medical sciences, professor, deputy director general for the expertise of drugs Olefir Yu.V. - doctor of medical sciences, director general
