CC BY
295
■■■ ■ І І І І І І І 4. І ■ ■ тп
ДИСКУССИОННЫЕ И ОБЩЕТЕОРЕТИЧЕСКИЕ РАБОТЫ
Биоматериаловедение: вклад в прогресс современных медицинских технологий
Л.Н. Лысенок*
Государственный технологический институт, НПФ «Элкор», Санкт-Петербург
Ключевые слова: биоматериалы, биоматериаловедение, тканевая инженерия.
Резюме
В статье излагаются основные теоретические положения, практические достижения, перспективы развития биоматериаловедения как отдельной междисциплинарной отрасли знаний, занимающейся разработкой и обоснованием применения материалов для изделий медико-биологического назначения, в том числе тканевой инженерии. Даны определения специфических свойств биоматериалов, показаны подходы к решению актуальных задач по созданию современных остеозамещающих биоматериалов.
Одним из значительных событий мировой науки ушедшего XX века по праву считают осознание потребности выделения в специальную самостоятельную научную дисциплину [отдельную отрасль знания) биоматериаловедения, призванного решать специальные вопросы теории и практики применения искусственно синтезированных или природных материалов «для запасных частей человеческого тела».
Достижения биоматериаловедения в последние тридцать лет изменили медицинские технологии травматологии и ортопедии, восстановительной и реконструкционной, эстетической хирургии, отоларингологии, офтальмологии, кардиологии и других областей, улучшающих биоантропологические показатели жизни человека и уровень его социальной адаптации. С удовлетворением можно констатировать, что за эти годы созданы и внедрены в медицинскую практику отечественные биоматериалы, позволяющие оказывать пациентам помощь на уровне современных мировых достижений медицины.
Ежегодный объем продаж современных биоматериалов и изделий из них на мировом рынке [без учета российского) приближается к 200 миллиардам долларов!
Именно биоматериаловедам удалось осмыслить гигантский опыт эмпирического применения в медицинской практике материалов различной природы, обосновать принципы целенаправленной разработки и получения биоматериалов с комплексом заданных свойств, функционально ориентированных на применение в конкретной области биологии и медицины. Как и в любой междисциплинарной области исследования, новые подходы биоматериаловедения к решению задач не сводятся к простой сумме знаний материаловедения
и медицины. Объектом исследования биоматериаловедения, содержащим основное исследовательское противоречие, выступают сложные многоуровневые взаимодействующие системы живого организма [от клеточного до органного уровней) и неживых материалов [изготовленных из них имплантатов, конструкций).
Собственно главный предмет исследования - БИОМАТЕРИАЛ - [в редакционных документах Мировых Конгрессов биоматериаловедения с 1986 по 2001 годы) неизменно определяется как «нежизнеспособный материал, используемый для взаимодействия с биологической системой в медицинских целях». Но на осознание очевидного факта, что многоуровневые биосистемы живого организма требуют адекватного информационного описания этого взаимодействия с материалом у научного сообщества ушло много времени. Дискуссионное обсуждение терминов, определений специфических свойств биоматериалов затягиваясь, не позволяло двигаться к решению практических задач. Можно утверждать, что имевшая место в зарубежной литературе путаница понятий, определений биоактивности, биосовместимости, проявляемых материалом в контакте с живым организмом, была связана не столько с недостаточностью знаний, но и с тем, что группу свойств пытались определить одним понятием. Отечественные работы по созданию новых биоматериалов начинались в конце 80-х годов, когда отставание именно в этой отрасли стало особенно заметным. На наш взгляд, чтобы четко сформулировать требования к свойствам биоматериалов, необходимо развить теоретический, методологический аппарат биоматериаловедения и для начала разделить многообразные смыслы терминов и определений, как это сделали, например, физики на заре XVIII века, выделив из одного понятия «сила» другие понятия - энергию, мощность, работу и, продвинув тем самым, аппарат механических расчетов.
Мы обратили внимание на ряд общебиологических законов, касающихся организации и развития живых биосистем, и, в частности, закон Людвига фон Берталанфи [1 ], называемый еще Законом системной организации биохимических процессов, который определяет следующие положения.
*Адрес для корреспонденции:
197342 Санкт-Петербург, ул. Белоостровская д. 17/2 НПФ «Элкор». Тел.: (812) 596-30-68 Факс: (812) 327-43-27
МММ
■ I I I
1. Любой живой организм представляет собой открытую, неравновесную самообновляющуюся, саморегулируемую самовоспроизводящуюся активную систему; протекающие в ней биохимические процессы характеризуются пространственно-временной упорядоченностью и направлены на самообновление, воспроизведение системы в целом.
2. Самообновляемость живой системы заключена в постоянной замене разрушаемых веществ синтезируемыми. Это обеспечивает самосохранение системы. Саморегули-руемость выражается в поддержании в живой системе условий, необходимых для ее сохранения [гомеостаз).
3. Способность живой системы к самовоспроизведению, саморазвитию обеспечена естественным отбором. Именно законы отбора определяют структурно-функциональную организацию тела, его конкретные свойства, обеспечивающие самосохранение биосистем в их индивидуальном историческом развитии.
4. Непосредственные причины, определяющие способность биосистем к саморазвитию и самовоспроизведению, заключены в особенностях строения нуклеиновых кислот и белков, определяющих обмен веществ и взаимодействие биосистемы с окружающей средой.
5. Открытость биосистемы проявляется в ее обмене с окружающей средой веществами, энергией, информацией.
6. Активность живой системы проявляется ее избирательностью по отношению к внешним условиям среды [энергии, информации), в организации адаптивных систем, приспособительном поведении и т.д.
7. Превращение веществ в живом организме происходит в многоступенчатых каталитических линейных, разветвленных процессах, образующих циклы биохимических реакций [яркий пример - цикл Кребса). Упорядоченность этих реакций обеспечивается механизмами генетического контроля метаболизма путей индукции и репрессии биосинтез ферментов. Наряду с этим имеет место пространственная разделенность биохимических реакций в клетке, регуляция активности ферментов и ингибиторов, ферментных катализаторов по принципу обратной связи. Особенностью проявления принципа обратной связи в биохимических процессах является воздействие продуктов реакции на ход этой реакции. В живых системах имеет место обратная, отрицательная связь, стабилизирующая функционирование системы, делающая ее устойчивой. Живая биосистема отличается устойчивостью биохимических состояний в неравновесном состоянии [принцип устойчивого неравновесия живых систем Э. Бауэра).
Опираясь на эти характеристики биосистем, вводимый в контакт с ними биоматериал и взаимодействующий с ними в течение какого-то времени может быть охарактеризован тремя свойствами [2]: биоактивностью, биосовместимостью и биорезистентностью.
БИОАКТИВНОСТЬ материала проявляется в действии [элемент внешней среды), оказываемом на процессы жизнедеятельности клетки [дыхание, транспорт веществ через мембрану, метаболизм, дифференцировка, пролиферация) как самого материала, так и продуктов его разрушения -биодеградации в зоне контакта. Фактически шкала биоактивности может простираться от биоинертности [минимальной активности, т. к. полностью биоинертных материалов не существует, а химическая инертность не является гарантией биоинертности) до био- [цито-)токсичности [рис. 1).
Биоактивность материала зависит от его химического состава, состава продуктов разрушения в биосредах организма, скорости разрушения, во всех многообразных взаимодействиях биосистем организма. Для материалов, не содержащих цитотоксичных тяжелых элементов, блокирующих процессы дыхания, мембранного транспорта [например, свинца, мышьяка, ртути, кадмия, таллия и др.), биоактивность
материала может быть предопределена концентрациями выделяемых в зоне контакта макроэлементов, принимающих участие в большинстве биохимических реакций клеток [натрия, калия, кальция, магния, фосфора и т. д.) Действительно, возможности адаптивной системы клетки в условиях изменения внешней среды жестко определены пределами изменения физиологически значимых параметров: температуры, рО2, pH, концентрациями Ыа/К-ионного антипортного транспорта, т. е. границами действия ионно-клеточного гомеостаза [ИКГ), которые оптимизировали условия реализации клеткой ее генетической программы. У клеток различного типа диапазон действия механизмов ИКГ различен, поэтому биоактивность материала при его целенаправленном синтезе должна лежать в границах действия ИКГ тех клеток, которые слагают массу ткани, совмещаемой с материалом. Материал инвариантного состава [например, металл, сплав, полимер) может удовлетворять определенный тип клеток, скорее всего - фибробластов, обладающих исключительно широким диапазоном действия механизмов ИКГ. Влияние материала и продуктов биодеградации может изучаться при измерении мембранного клеточного потенциала, синтеза клеткой белков, ферментов, скорости деления и других показателей клеточной деятельности. Достоверные данные об этом могут обосновать оптимальный состав биоматериала.
БИОСОВМЕСТИМОСТЬ материала может пониматься как способность материала не изменять направленность биохимических реакций, не угнетать морфогенетических потенций ткани, слагаемой клетками определенного типа. Рассматривая ткань как структуру более высокого иерархического уровня, находящуюся в процессе обновления, регенерации, следует обязательно помнить, что обновление клеточных популяций, направленное на компенсацию функций отмирающих клеток или становящихся физиологически неэффективными [физиологическая регенерация) или после действия повреждающих факторов, разрушающих клеточную популяцию [репаративная регенерация), проходит также в рамках адаптивных возможностей ткани.
Биосовместимость - избирательное, сложное свойство, в нем опосредована возможность сосуществования биоматериала и биосистемы, сохранения всех функций ткани, ее способности к регенерации. Вероятно, материалов, обладающих универсальной биосовместимостью, не существует, и поэтому они либо остеосовмещены, либо гемосовмещены и т. д. Оценка этого свойства на основании результатов изучения тканевых реакций «ин виво» представляет достаточную трудность [длительность экспериментов, дороговизна лабораторных животных и т. д).
Биоинертность
с:
►
Рис. 1. Гоафическое отображение шкалы биоактивности
БИОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ выступает совершенно самостоятельным свойством и понимается как собственно способность материала противостоять в расчетном времени контакта всему комплексу воздействий сред, тканей организма и сохранять физико-химические, механические свойства материала [изменять их заданным образом). У материалов протезирующего назначения величина биорезистентности должна быть велика, в данном случае она выступает как прогностическая для обоснования изготовления из него протезирующей конструкции. Степень биорезистентности, наряду с составом, определяется условиями контакта, составами биосред, механизмами биодеградации, возможностью включения продуктов биодеградации в метаболические циклы организма.
Для каждого изделия требования к его биоматериалам различны и квантифицированы в трех указанных свойствах: для имплантата-предмета, устройства, вводимого в тело пациента для выполнения медицинских, фармакологических целей и затем удаляемого или со временем замещаемого тканями организма, либо для [эндо)протеза-биомеханичес-кой конструкции, которая в заданном интервале времени должна эффективно замещать [компенсировать) функцию утраченного органа или сегмента органа.
Получение комплекса таких характеристик сопряжено, как правило, с дополнительными дорогостоящими исследованиями, которые рассматриваются как необходимый этап разработки и обоснования применения в конструкции тех или иных материалов.
Интересно, что разделение сфер деятельности в биоматериаловедении западные медики восприняли как обычное дело. Но, знакомясь с достижениями новых западных технологий в 80-е годы, ведущие представители отечественной экспериментальной медицины отнюдь не стали радеть о развитии российского биоматериаловедения [создавать научные центры, готовить кадры), они усмотрели в создании новых биоматермалов, изделий медицинской техники свое новое направление исследований. Упразднение Минмедпрома СССР, располагавшего специальными заводами, институтами, коллективами специалистов, и поглощение его останков Минздравом СССР негативно сказалось на развитии биоматериаловедения.
Возьмем для примера область кардиологии. Возможность использования [обоснование применения) для новых конструкций протезов клапанов сердца керамических корундовых материалов, «модных» в 80-е годы, изучалась на кафедре оперативной хирургии и топографической анатомии ММА им. И.М. Сеченова. В исследовательскую программу были включены также традиционно применяемые в сердечно-сосудистой хирургии сплавы титана [металл), фторопласты [полимеры), т. е. материалы иной природы, чем высокотемпературно спеченная из А12О3 керамика. Для материала клапана исследователи в качестве главной характеристики назвали биоинертность. Ее оценивали для исследуемой керамики и материалов сравнения по толщине соединительнотканной капсулы, которая образуется вокруг имплантируемого образца в мышце бедра крысы и скорости ее образования. По результатам эксперимента самым биоинертным материалом признан лейкосапфир [монокри-сталлическая модификация А12О3), самые худшие показатели - у титана. Рабочая гипотеза исследователей заключалась в том, что наиболее ярко биоинертность любого материала проявляется в тромборезистентности, т. е. в способности «ин виво» противостоять образованию тромбов. При исследовании нежизнеспособных синтетических материалов, в долговременном [до двух лет) эксперименте была получена картина взаимодействий имплантированных в венозное и артериальное русло трубок из исследуемых материалов
и крови. Исследователей не смутило, что внутренняя поверхность пористых керамических трубок уже через три месяца «покрывалась плотнофиксируемой неоинтимой», именно эти слои препятствовали образованию тромбов. Ни лейкосап-фир, ни титан не обладали такими свойствами, хотя были значительно биоинертней пористой корундовой керамики. Именно с поверхности этих трубок неоинтима отслаивалась и становилась причиной тромбозов. Ведь недаром титан и фторопласты традиционно применяются в конструкциях протезов клапанов сердца и искусственного сердца. Вместе с тем, отечественные кардиологи проигнорировали перспективные исследования в создании «стентов» - армирующих внутрисосудистых конструкций, вводимых малоинвазивным методом в коронарные артерии и эффективно препятствующих развитию ишемической болезни сердца. В настоящее время кардиологи предлагают российским пациентам оценить по достоинству не свои разработки, а купить изделия западных фирм - от стентов до протезов. При этом объем оперативных вмешательств по технологии стентирования оценивается приблизительно в 800 тысяч операций в год, а стоимость стента на нашем рынке доходит до 3000 долларов!
Известно, что цена изделий [помимо собственно затрат на производство) включает:
- стоимость получения регистрационных и разрешительных документов как в стране производства, так и в Минздрав-соцразвития РФ;
- затраты на долговременные и всесторонние клинические испытания, подтверждающие эффективность применения изделия, его качественные характеристики и новые технологические приемы его применения;
- оплату работы биоматериаловедов, которые обеспечили новому изделию неизвестный ранее комплекс свойств и тем самым - конкурентноспособность на мировом рынке медицинских товаров.
Доклад экспертов ВОЗ 2005 года «Предотвращение хронических болезней: инвестиции в жизнь» констатирует, что в США, Англии, Канаде, Австралии смертность от сердечнососудистых заболеваний снизилась за последние 20 лет более, чем в два раза! А в России - продолжает расти, и наших соотечественников умирает в три раза больше, чем в перечисленных странах. Директор ЦЭЛП, академик РАЕН, профессор А.С. Бронштейн обобщает насущные задачи отечественного здравоохранения:
- необходимо, чтобы Минэкономразвития РФ перестал закупать медизделия за рубежом;
- возродить собственный Минмедпром;
- научиться делать свои изделия, чтобы не зависеть от импорта.
Однако любой врач, действуя в своих профессиональных интересах, избегая конфликтов со страховыми компаниями, безусловно, предпочтет [и больному посоветует) имплантировать изделие не более дешевое, а продукт известной фирмы, гарантирующей эффективность применения, тем более это не будет опытный образец экспериментальной лаборатории своего медицинского института, за который никто не несет ответственности.
Но в отечественной [советской) медицине получали и не такие результаты. Достаточно вспомнить, как в 1956 году
Э.Я. Варес и В.Г. Елисеев открыли «новую эру» в ортопедической стоматологии. Они предложили использовать для эндоссального протезирования имплантаты из акриловых полимеров! В эксперименте «ин виво», имплантируя в каналы альвеолярного гребня штифты из полиметилметакрилата (ПММА) диаметром 1,5-З мм, исследователи констатировали, что вокруг имплантатов со временем формируется соединительнотканная капсула. На этом основании был сделан вывод: ПММА не препятствует процессам регенерации
костной ткани, т. к. соединительная ткань, формируя капсулу, может прорастать в сквозные отверстия и способна удерживать искусственный зуб и воспринимать нагрузку. Авторы утверждали, что образцы ПММА демонстрируют устойчивость к тканевым секретам, не изменяются при длительном пребывании в организме, а со стороны тканей не отмечаются дистрофические изменения, не считая воспалительной реакции после введения имплантатов. На основании этих выводов был дан старт широкому внедрению нового материала для эндооссального протезирования.
Однако результаты применения имплантатов из ПММА в клиниках принесли разочарование: акриловые конструкции не интегрировались в челюстных костях пациентов, оставались подвижными, не создавая предпосылок к собственно несъемному протезированию, а соединительнотканная капсула была проявлением не остеоинтеграции, а реакцией организма на введение инородного тела. Впоследствии выводы исследователей были признаны ошибочными.
Метод протезирования на имплантатах оказался скомпрометированным и запрещенным в СССР на целые З0 лет! Приказ Мз СССР № 310 от 04.03.1986 года «О мерах по внедрению в практику ортопедического лечения с использованием имплантатов» констатировал отставание отечественной медицины от современного уровня медицинских технологий и открыл российским пациентам перспективу получения помощи на мировом уровне.
Полвека тому назад, когда актуализировались вопросы применения, специальных остеосовместимых материалов для лечения костных заболеваний, реконструирования и восстановления фрагментов скелета и эндопротезирования, ни у медиков, ни у биоматериаловедов не было четких представлений ни о самом процессе остеогенеза, ни о механизмах взаимодействия костной ткани с биоматериалами. Хотя для решения задач остеозамещения хирурги многих поколений предлагали эмпирически найденные материалы и технологии. Так, нашли применение ауто-, алло-, ксенотрансплан-таты костной ткани, брефокость; биополимерные продукты, полученные обработкой трупной кости [деминерализованная костная ткань, депротеинизированная костная ткань и др.).
Внедрение препаратов, подавляющих реакции отторжения пересаженных тканей и органов, привели к усиленной деятельности трансплантологов по пересадке целых фрагментов скелета, но в конце 80-х годов применение этих достижений в практике было приостановлено.
Следует отметить, что тестирование трупного материала или донора на ВИЧ-зараженность затруднено тем, что вирусные антитела появляются в определяемом аналитическом количестве только через 2 недели после заражения.
И зачастую ни врач, ни сам реципиент или донор еще не знают о заражении ВИЧ-инфекцией пересаживаемого органа, тканей!
Поневоле медики вспомнили о материалах синтетического происхождения, которые иначе, чем «биологические занозы в теле человека» ранее и не рассматривали. И поскольку биоматериаловедение было заинтересовано в осуществлении синтеза остеозамещающих материалов, в изучении их свойств, поиске объективных методов тестирования, то проведение совместных исследований обогатило как остеологию [изучающую морфологию, физиологию, биохимию клеток), так и биоматериаловедение. Исследования 80-90 гг. XX века уточнили понятия биосовместимости, сформировали требования к остеозамещающим остеопла-стическим материалам.
При всестороннем изучении перспективных биокерамических материалов, полученных высокотемпературным спеканием кальциевого фосфата-гидроксилапатита [ГАПа), примененных в виде гранул для заполнения костного дефекта,
на поверхности гранул ГАПа были обнаружены резорбцион-ные лакуны. В зоне контакта с керамическим имплантатом находились многоядерные клетки размером 50-150 мкм, которые исследователи назвали сначала керамокласты, «остеокласты керамик» [3].
Но работы голландского исследователя Де Брюина [ставшие классикой остеологии и биоматериаловедения), изучившего взаимодействие культур остеобластов и остеокластов с подложками из ГАПа, на которых их культивировали, однозначно идентифицировали клетку-резорбер [4]. Это был обычный остеокласт, открытый еще в 1873 г. Келликером! И механизм прикрепления остеокласта к кальциево-фосфатной керамической подложке и его резорбтивные акции были идентичны процессам резорбции костного матрикса и биоминерала кости «ин виво». Было экспериментально показано, что увеличение шероховатости керамической подложки активизирует прикрепление остеокласта, что согласуется с обычным «поведением» остеокласта, входящего в костные канальцы, чтобы уплотнить зону резорбции под плазмо-леммой. Под остеокластом локально рН достигает 4,5 ед. В этих условиях биоминерал костной ткани, который не является аналогом стехиометрического ГАПа-Са10(Р04)в(0Н)2, но представляет собой даллит-карбоксигидроксил апатит -Са5(Р04)х[С03)30Н - с лабильной апатитовой структурой и размером кристалла по оси А - не более 100-400 ангстрем усиленно резорбируется.
Именно этот феномен позволяет организму поддерживать постоянную концентрацию кальция во внутриорганных средах и равновесие Хассельбандта C0«C02. Действительно, образцы подложек из ГАПа с дефектной структурой, полученные при температуре спекания ниже 900 С°, резорбиро-вались культурой остеокластов менее, чем за 6 часов. В то же время плотноспеченные подложки, полученные при температуре 1125 С° не подвергались резорбции вообще.
Изучение поведения культур остеобластов «ин витро» на подложках из ГАПа выявили, что механизм прикрепления остеобласта с помощью фокальных контактов плазмолеммы однотипен с общеклеточным механизмом, но рецепторы клеточного контакта взаимодействуют в последовательности, комплементарной адсорбированным белковым молекулам. Деятельность активного остеобласта на подложке также не отличается особенностями - он секретирует коллаген, про-теогликаны костного матрикса, регулирует минерализацию новообразованного матрикса, что занимает почти 70% его деятельности. Характерным признаком активности остеобласта выступает наличие в зоне взаимодействия с подложкой - «матриксных везикул», клеточных образований, в которых находятся фрагменты микрокристаллов биоминералов кости. Локальный рН в этой зоне равен 7, фосфолипаза и пептидаза способствуют дезагрегации везикул и появлению на свет фрагментов микрокристаллов, которые занимают место в коллагеновых цепях, осуществляя минерализацию новообразованного матрикса. Щелочная фосфатаза, продуцируемая остеобластом, осуществяляет гидролиз эфиров фосфатов, и продукт этого процесса - ион Р04-3 быстро соединяется с ионом Са2+, образуя слой аморфного гид-роксиапатита. Именно наличие этого поверхностного слоя гидроксиапатита является предпосылкой образования соединения новообразованной костной ткани и подложки, т. е. образования остеоинтегративного соединения.
Таким образом, выявлены критерии отнесения биоматериалов к остеосовместимым: остеосовместимый материал не препятствует оптимальным условиям реализации генетических программ клеток костной ткани. 0днако процесс остеогенеза не случайно получил определение «созидательного разрушения» [creative distraction), поскольку в организме постоянно в ходе межклеточных взаимодействий циклического
характера происходит физиологическая регенерация костной ткани. Схема этих взаимодействий включает этапы: активации, резорбции, реверсии, формирования новой кости, покоя [5]. Длительность цикла для губчатой кости составляет в среднем 171 день, т. е. почти 6 месяцев; для компактной - 196 дней, т. е. более 6 месяцев. Достигаемый при этом костный баланс между разрушаемой и вновь создаваемой массой костного вещества в каждом цикле должен быть положительным. С возрастом или при наличии заболеваний изменяется длительность каждого этапа, уменьшается активность остеобластов, доминирование резорбтивных процессов приводит к деструкции костной ткани.
Как правило, при исследованиях «ин виво» экспериментаторы довольствовались картиной взаимодействия имплантата и костной ткани в ближайшие после имплантации сроки, не подозревая, что динамика процесса в более поздних ремоделирующих этапах будет непрогнозируемой. Так и получалось: плотноспеченный имплантат из ГАПа, А12О3 и др. в цикле ремоделирования, не подвергаясь резорбции, провоцировал резорбционные потери окружающей костной ткани, образование соединительнотканной капсулы вокруг имплантата. Положение не улучшилось даже при утверждениях клиницистов о наличии остеогенеза за капсулой, т. н. «дистантного остеогенеза».
Таким образом, обязательными требованиями [условиями необходимыми и достаточными) к остеосовместимым материалам являются не только обеспечение оптимальных условий реализации генетических программ клеток костной ткани, их функционирования, но и межклеточных взаимодействий [остеокластных/остеобластных ансамблей) в ходе репарации и физиологической регенерации [ремоделирования). Гипотетический биоматериал, обладающий таким комплексом свойств при взаимодействии с костной тканью, образует прочную остеоинтегративную связь и во все время пребывания в организме наряду с костной тканью изохронно участвует в циклах ремоделирования, постепенно замещаясь собственной новообразуемой тканью пациента.
Т акой класс биоматериалов был найден в 1972 году профессором Ларри Хенчем [6]. Впервые для стекловидных силикофосфатных материалов, содержащих оксиды кальция и натрия [биостекло 4535), был экспериментально установлен факт образования прочного соединения с костной тканью. Наряду с биостеклами, новое материаловедческое решение было найдено в группах стеклокристаллических материалов [ситаллов), содержащих микрокристаллическую фазу кальциевых фосфатов-ГАП, ТКФ и т.д.
Вариабельность составов стеклокристаллических материалов, возможность получить путем направленной кристаллизации не только одной, но нескольких кристаллических фаз, изменять соотношение фаз и стеклообразной матрицы, направленно изменять свойства биоситаллов, что сделало эти материалы наиболее перспективными в плане создания имплантатов и протезирующих изделии для лечения костных заболеваний, реконструкции и восстановления фрагментов скелета.
В конце 80-х начале 90-х XX столетия годов в США, Японии, странах Европейского союза внедрены в клиническую практику и появляются на рынке медицинских товаров различные стеклокристаллические биоактивные материалы [биоситаллы) с различными названиями. Их начинают предлагать российским клиникам. Но с 1995 года в клинической практике в РФ разрешен к применению отечественный биоактивный стеклокристаллический материал, содержащий оксиды кремния, фосфора, цинка, кальция, магния, алюминия, а в качестве монокристаллической фазы [до 30 объем. %) -даллит-карбоксигидроксиапатит - химический аналог биоминерала костной ткани. Изделия из этого материала -
имплантаты различных форм [гранулированные и объемные] и пористости позволяют не только заместить объем утраченной кости, но и создать морфогенетические замещающие структуры [т.н. «костные блоки»). Оптимизированный состав биоситалла позволил получить биоматериал по плотности, термическому коэффициенту линейного расширения не отличающийся от костной ткани. Особый интерес представляет различие устойчивости материала к воздействию щелочей и кислот более чем на два порядка, что определило способность материала разрушаться в неорганических и органических кислотах [угольной, молочной, лимонной) и противостоять действию щелочных сред организма. Продукты разрушения, количество элементов, переходящих в биосреды при разрушении биоситалла, лежат в границах физиологически допустимых концентраций. Но появляющиеся в поверхностных слоях ионы кальция, магния, кремния, цинка, фосфора обладают остеотропным действием. Образование остеоинтег-ративного соединения с костной тканью [тест на выталкивание образца из костномозгового канала) материал демонстрирует после 5 недель имплантации.
В контакте с клетками остеогенных культур достоверно показана биоактивность этого состава. Клетки-предшественники остеобластов на подложке биоситалла распластываются и необратимо дифференцируются в остеобластическом направлении [рис. 2), а на пористых подложках мигрируют в поры и пролиферируют, что подтверждает остеокондуктив-ные свойства пористых имплантатов. Удельная активность щелочной фосфатазы на поверхности исследуемых образцов биоматериала в 2 раза выше, чем на контрольной подложке из химико-лабораторного стекла ДТ-23. Белковый матрикс, созданный на поверхности, усиленно минерализуется.
Рис. 2. Культура остеобластов костей черепа новорожденных крыс.
Увеличение: ><1500; сканирующая электронная микроскопия (СЭМ).
Препарат Н.С. Николаенко, ИЛ. Патокина
Был изучен характер формирования клеточного монослоя на поверхности гранул [рис. 3) и пластин в зависимости от предварительной обработки материала. Активизация поверхности [кипячение, автоклавирование, воздействие текущим паром), содействуя образованию силоксановых продуктов разрушения стекловидной матрицы биоситалла и образования активных групп, радикальным образом изменяли сорбционную активность имплантатов по отношению к белкам плазмы, питательной среды, следовательно - улучшались процессы прикрепления, распластывания, диффе-ренцировки клеток-предшественников.
Рис. 3. Культура мулььтипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга на грануле биоситалла. Увеличение: *400; СЭМ.
Препарат Н.В. Цупкиной, Р.В. Деева, И.Л. Патокина
В процессе многочисленных испытаний в различных клиниках было установлено, что имплантаты из этого материала замещаются в процессе ремоделирующих этапов с той же скоростью, что и собственная костная ткань в соседних участках. Это сделало возможным применение материала совместно с фрагментами аутотрансплантатов кости, образующихся в ходе оперативного вмешательства. Выбор формы имплантата, сочетание с препаратами антисептического ряда, модификация поверхности ионами серебра, БАВ позволяет хирургу эффективно решать клинические задачи по остеозамещению. Рентгеноконтрастность имплантатов позволяет контролировать процесс остеозамещения на всем протяжении наблюдения. Все вышеуказанные обстоятельства свидетельствуют о том, что данный класс синтетических материалов является перспективным для создания тканеинженерных эквивалентов кости.
Xарактерно, что продвижение в клиники биоматериалов последнего поколения стало возможны только тогда, когда пришло осознание того, что успешное решение задачи восстановления костной ткани, нормализация ее формы и функции возможна только для того специалиста, который хорошо представляет себе особенности природы остеорепаративного процесса, остеогенеза и в каждом конкретном случае создает оптимальные условия для их реализации [7].
Биоматериаловедение на современном этапе развития имеет много задач. В их числе, несомненно, разработка материалов и конструкций для тканевой инженерии, эндопротезирования, позволяющих сделать эти направления более эффективными; а также создание поверхностно модифицированных подложек из биостекол для «выращивания» тканей из стволовых клеток, клеток хрящевой ткани, межпозвонковых дисков, которые должны открыть путь к новым медицинским технологиям XXI века [8, 9].
ЛИТЕРАТУРА:
1. Берталанфи Л. фон. Общая теория систем. В кн.: Исследования по общей теории систем. М.: Прогресс; 1969: 125-38.
2.Лысенок Л.Н. и др. Биоактивные стекла и стеклокристаллические материалы - новые перспективные материалы для эндопротезирования. В кн.: Производство медицинских стекол и пластмасс. М.: ВНИИСУ Министерства медицинской промышленности СССР; 1990.
3. Щепеткин И.А. Остеокластическая резорбция кости. Успехи современной биологии 1995; 5: 57-78.
4. De Brojin J.D. et al. Biological responses to coleiem-phosphate ceramics.
In: Bone-bonding biomaterials. Leidendoup; 1993: 57-72.
5. Dempster D.W. Ремоделирование кости. В кн.: Остеопороз. М., СПб.: Бином: Невский диалект; 2000: 85-108.
6. Hench L.L. Bioceramics. J. Am. Cer. Soc. 1998; 81 (7): 1705-28.
7. Лаврищева Г.И. Регенерация и кровоснабжение кости. Кишинев: Штиница; 1985.
8. Decheyne P., Qiu Q. Bioceramies: the effect of surface reactivity on bone formation and bone cell function. Biomaterials 1999; 20: 2287-303.
9. Knobles D.E. Phosphate bases glasses for biological application. J. Mat. Chem. 2003; 13 [10): 2395-401.
