CC BY
129
Биомаркеры рака предстательной железы: настоящее и будущее
Л.М. Рапопорт1, 2, Е.А. Безруков2, 3, Р.Б. Суханов2, 3, Г.Е. Крупинов2, Д.Г. Цариченко2,
Г.А. Мартиросян2, С.К. Авакян2
НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России; Россия, 119992 Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 1; 2кафедра урологии ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России; Россия, 119992 Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 1; 3клиника урологии УКБ № 2 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России; Россия, 119992 Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 1
Контакты: Гурген Арменович Мартиросян gurgen.martirosyan@gmail.com
В обзоре литературы проанализированы данные клинических исследований, систематических обзоров и метаанализов, в которых оценивались чувствительность и специфичность тех или иных диагностических биомаркеров рака предстательной железы до проведения ее первичной биопсии или после получения отрицательных результатов первичной биопсии.
Ключевые слова: рак предстательной железы, диагностика, биомаркеры, биопсия, простатический специфический антиген
Для цитирования: Рапопорт Л.М., Безруков Е.А., Суханов Р. Б. и др. Биомаркеры рака предстательной железы: настоящее и будущее. Андрология и генитальнаяхирургия 2018;19(1):66—74.
DOI: 10.17650/2070-9781-2018-19-1-66-74
Biomarkers for diagnosing of prostate cancer: the present and the future
L.M. Rapoport1,2, E.A. Bezrukov2,3, R.B. Sukhanov2,3, G.E. Krupinov2, D.G. Tsarichenko2, G.A. Martirosyan2, S.K. Avakyan2
1Research Institute of Uronephrology and Human Reproductive Health, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Build. 1, 2Bolshaya Pirogovskaya St., Moscow 119992Russia;
2Department of Urology, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Build. 1, 2 Bolshaya Pirogovskaya St., Moscow 119992 Russia;
3 University Clinic of Urology, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Build. 1, 2 Bolshaya Pirogovskaya St., Moscow 119992Russia
This review analyze data of clinical trials, systematic reviews and meta-analyses, which evaluated the sensitivity and specificity of any biomarkers using for diagnostics of prostate cancer before an initial prostate biopsy or after a negative initial biopsy.
Key words: prostate cancer, diagnosis, biomarkers, biopsy, prostate specific antigen
E
W
E
For citation: Rapoport L.M., Bezrukov E.A., Sukhanov R.B. et al. Biomarkers for diagnosing of prostate cancer: the present and the future. Andrologiya igenital'naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2018;19(1):66—74.
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онко-урологии. По данным Американского онкологического общества за 2017 г., РПЖ является наиболее часто диагностируемым раком у мужчин (19,3 %) в США и развитых странах Европы [1]. В структуре летальности РПЖ в США занимает 3-е место (8,4 %) после рака легких/бронхов (26,5 %) и колоректального рака (8,5 %). В США отмечается тенденция к снижению заболе-
ваемости РПЖ и смертности от него на 8 и 3 % соответственно [2]. Ежегодно в США выполняется около 750 тыс. ненужных биопсий для выявления РПЖ [3]. В России и в мире в целом РПЖ занимает 2-е место в структуре заболеваемости после рака легких/бронхов у мужчин [4—6]. Годовой прирост заболеваемости РПЖ в России составляет 8,7 % [1].
Все больше случаев РПЖ диагностируется благодаря появлению такого биомаркера, как простатический специфический антиген (ПСА) [7]. В данном
АНДРОЛОГИЯ
И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ
ANDROLOGY
AND GENITAL SURGERY
1
обзоре литературы мы остановимся лишь на тех биомаркерах, которые уже имеют доказательную базу и уже могут быть использованы в клинической практике.
Несмотря на то что результаты пальцевого ректального исследования (ПРИ) и данные об уровне ПСА в совокупности позволяют принять решение о необходимости биопсии предстательной железы (БПЖ) в большинстве случаев, но в ряде наблюдений после неоднозначных результатов возникает вопрос о целесообразности проведения БПЖ [8]. Таким образом, предназначение диагностических биомаркеров — помочь врачу в оценке необходимости первичной БПЖ и повторной БПЖ после первоначального отрицательного результата [9].
Цель данного исследования — проанализировать имеющиеся на текущий момент сведения о диагностических биомаркерах РПЖ и на основе полученных данных предложить наиболее чувствительный и специфичный алгоритм диагностики РПЖ с использованием диагностических биомаркеров.
Исследование уровня простатического специфического антигена
С внедрением теста на уровень ПСА диагностика РПЖ изменилась [10]. Однако тест на уровень ПСА не является специфичным для РПЖ; отсутствуют общепринятые стандарты оценки значений ПСА [11]. Кроме того, I.M. Thompson и соавт. в 2004 г. показали, что даже при уровне ПСА менее 4,0 нг/мл у значительной части мужчин все же диагностируется РПЖ [8].
Проведенное в 2015 г. проспективное исследование D.J. Parekh и соавт. позволяет вычислить математическим путем чувствительность и специфичность теста на уровень ПСА. При пороговом значении общего ПСА 4 нг/мл чувствительность составляет 75,3 %, а специфичность — 42,8 % [12], что совпадает с данными проспективного исследования S. S. Salami и соавт. 2013 г. (73 и 47 % соответственно) [13]. При этом доля недиагностированных случаев РПЖ (24,7 %, из них 2,3 % с оценкой по шкале Глисона >7) идентична таковой в исследовании WJ. Catalona и соавт. 1997 г. (20 %) (табл. 1, 2) [13].
Доля свободного простатического специфического антигена
Доля свободного ПСА (свПСА), вычисляемая как отношение уровня свободного ПСА к уровню общего ПСА (в процентах), ниже в сыворотке пациентов с РПЖ, чем в сыворотке пациентов с неизмененной предстательной железой или с доброкачественной гиперплазией. Имеется 3 формы свПСА: проэнзим свПСА (проПСА) и интактный ПСА, которые ассоциированы с РПЖ, и доброкачественная фракция свПСА, ассоциированная с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (рис. 1). Наибольшее клиническое
Таблица 1. Распределение здоровых пациентов и больных раком предстательной железы в зависимости от результатов теста на уровень общего простатического специфического антигена при пороговом значении 4 нг/мл, абс. (адаптировано из [12]) Table 1. Distribution of healthy patients and patients with prostate cancer depending on the test results for the level of common prostatic specific antigen at a threshold value of 4 ng/ml, abs. (adaptedfrom [12])
Результат теста Число больных Число здоровых Number of healthy Всего Total
Number of sick
Положительный (ПСА >4 нг/мл) Positive (PSA >4 ng/ml) 354 310 664
Отрицательный (ПСА <4 нг/мл) Negative (PSA <4 ng/ml) 116 232 348
Всего Total 470 542 1012
Примечание. ПСА — простатический специфический антиген. Note. PSA — prostatic specific antigen.
Таблица 2. Чувствительность и специфичность теста на уровень общего простатического специфического антигена при пороговом значении 4 нг/мл (адаптировано из [12])
Table 2. Sensitivity and specificity of the test for the level of total prostatic specific antigen at a threshold value of 4 ng/ml (adaptedfrom [12])
Показатель Значение, %
Чувствительность Sensitivity 75,3
Специфичность Specificity 42,8
Недиагностированные случаи рака предстательной железы, Missed cases of prostate cancer, из них высокой степени злокачественности (с оценкой по шкале Глисона >7) of a high degree of malignancy (Gleason >7) 24,7 2,3
значение по сравнению с другими изоформами имеет изоформа [-2]проПСА [14].
Такой показатель, как доля свПСА, повышает специфичность теста. Проспективное слепое исследование, проведенное WJ. Catalona и соавт. с участием 773 пациентов с уровнем ПСА 2,0—10,0 нг/мл, установило, что тест на уровень ПСА с определением доли свПСА имеет чувствительность 95 % и специфичность 20 % при пороговом значении 25 % (рис. 2) [15]. Следовательно, при данном пороговом значении удается избежать 20 % ненужных БПЖ. Другое исследование WJ. Catalona и соавт. показало, что диагностическая ценность доли свПСА превышает таковую общего ПСА [16]. Тем не менее определение доли свПСА следует использовать с учетом таких факторов, как возраст,
Е га Е
АНДРОЛОГИЯ
И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ
ANDROLOGY
AND GENITAL SURGERY
1
Е га Е
Рис. 1. Формы простатического специфического антигена (ПСА). ДПСА — доброкачественная фракция свободного ПСА; свПСА — свободный ПСА; инПСА — интактный ПСА; проПСА — проэнзим свПСА (адаптировано из [14])
Fig. 1. Forms ofprostatic specific antigen (PSA). BPSA — benign fraction of free PSA; fPSA — free PSA; proPSA — proenzyme free PSA (adapted from [14])
объем предстательной железы и исходное значение общего ПСА [17].
Индекс здоровья предстательной железы
Индекс здоровья предстательной железы (Prostate Health Index, PHI) учитывает уровень 3 видов ПСА. Формула для расчета PHI:
[-2]проПСА
PHI =
свПСА
^(общий ПСА).
1,0 -
0,8 -
0,6 -
0,4 -
0,2 -
32 55
4
О Доля свободного ПС • Общий ПСА / Total PS,
А / 1 A
Т
0,4 0,6 0,8
Специфичность / Specificity
5 free PSA
т
1,0
В метаанализе X. Filella и соавт. установлено, что специфичность PHI составляет 31,6 % при чувствительности 90 % [18]. При пороговом значении 24,9 % чувствительность составляет также 90 % [19].
В проспективном исследовании J.J. Tosoian и соавт. 2017 г. с участием 118 пациентов с уровнем ПСА более 2,0 нг/мл и отрицательными результатами ПРИ рассчитан PHI с учетом объема предстательной железы пациентов. Пороговое значение для диагностики РПЖ составило 43 %, чувствительность — 97,9 %, специфичность - 38,0 % [20].
Текущие рекомендации Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology) расценивают PHI как один из потенциальных биомаркеров, которые могут быть предложены пациентам с уровнем ПСА от 2,0 до 10,0 нг/мл для дополнительной оценки вероятности РПЖ. Однако уровень доказательности до сих пор остается низким (рекомендация класса C) [21]. PHI также рассматривается в рекомендациях Национальной онкологической сети США (National Comprehensive Cancer Network) в качестве маркера для раннего обнаружения РПЖ [22].
Тест 4Kscore
Тест 4Kscore учитывает уровень 4 разных маркеров калликреина (общий ПСА, доля свПСА, интактный ПСА, человеческий калликреин-2) в сочетании с возрастом пациента и результатами ПРИ. Первоначально он был предложен A. Vickers и соавт. в 2010 г. для
Рис. 2. Сравнение чувствительности и специфичности тестов с определением доли свободного и общего простатического специфического антигена (ПСА) (адаптировано из [15]) Fig. 2. Comparison of sensitivity and specificity of tests with the determination of the proportion of free and total prostatic specific antigen (PSA) (adapted from [15])
повышения вероятности обнаружения РПЖ и, как следствие, уменьшения количества ненужных БПЖ. В слепом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 2914 пациентов с уровнем ПСА более 3 нг/мл, которым должны были провести БПЖ, авторы установили, что применение теста 4Kscore у таких пациентов может снизить количество ненужных БПЖ на 88,6 %, но при этом может быть упущено 23,8 % случаев РПЖ, из них 2,3 % — высокой степени злокачественности (с оценкой по шкале Глисона >7) [3].
Исследование D.J. Parekh и соавт. 2015 г. позволяет вычислить математическим путем чувствительность и специфичность теста 4Kscore. При пороговом значении теста 4Kscore 5 % чувствительность составляет 88,1 %, а специфичность — 38,0 %. При этом доля упущенных случаев РПЖ составляет 11,9 % (из них 2,5 % с оценкой по шкале Глисона >7) (табл. 3—5) [12].
Текущие рекомендации Европейской ассоциации урологов расценивают тест 4Kscore как один из потенциальных биомаркеров, которые могут быть предложены пациентам с уровнем ПСА от 2,0 до 10,0 нг/мл для дополнительной оценки вероятности РПЖ. Однако уровень доказательности до сих пор остается низким (рекомендация класса C) [21]. Национальная онкологическая сеть США рассматривает тест 4Kscore как метод, который может быть использован перед первичной БПЖ и после получения отрицательных ее результатов, однако до сих пор не утверждено пороговое значение для данного теста [22].
0
1
Таблица 3. Количество отрицательных и положительных результатов биопсии при разных порогах значения теста 4Kscore (адаптировано из [12]) Table 3. The number of negative and positive biopsy results at different thresholds of the test 4Kscore value (adaptedfrom [12])
Положительны ш результат биопсии (рак предстательной железы)
Отрицатель ный результат биопсии Positive biopsy result (prostate cancer)
Значение 4Kscore 4Kscore value c оценкой по шкале Глисона <7 c оценкой по шкале Глисона >7
■1 абс. % абс. % абс. %
<5 % 206 38 44 18 12 5
5-10 % 130 24 57 25 13 5
10-15 % 77 14 29 12 23 10
15-20 % 46 9 27 11 22 10
>20 % 83 15 82 34 161 70
Всего Total 542 100 239 100 231 100
Таблица 4. Распределение здоровых пациентов и больных раком предстательной железы в зависимости от результатов теста 4Kscore при пороговом значении 5 % (адаптировано из [12]) Table 4. Distribution of healthy patients and patients with prostate cancer depending on the test 4Kscore results with a threshold value of 5 % (adapted from [12])
Результат теста Test result Число больных Число здоровых Всего Total
Number of sick Number of healthy
Положительный Positive 414 336 750
Отрицательный Negative 56 206 262
Всего Total 470 542 1012
Таблица 5. Чувствительность и специфичность теста 4Kscore при пороговом значении 5 % (адаптировано из [12]) Table 5. Sensitivity and specificity of the 4Kscore test at a threshold value of 5 % (adaptedfrom [12])
Показатель Indicator Значение, % Value
Чувствительность Sensitivity 88,1
Специфичность Specificity 38,0
Недиагностированные случаи РПЖ, Missed cases of prostate cancer, из них высокой степени злокачественности (с оценкой по шкале Глисона >7) of a high degree of malignancy (Gleason >7) 11,9 2,5
Тест SelectMDx
Тест SelectMDx проводит диагностику РПЖ методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией мРНК 2 генов (DLX1 и HOXC6, первоначально описанных G.H. Leyten и соавт. [23]) в моче после ПРИ. Результаты теста рассматриваются с учетом факторов риска: уровня общего ПСА, возраста, результатов БПЖ и семейного анамнеза.
В проспективном исследовании L. van Neste и соавт. 2016 г. анализировались образцы мочи после ПРИ у 905 пациентов и оценивалась диагностическая ценность SelectMDx с использованием биоптатов предстательной железы. Установлена возможность снижения количества ненужных БПЖ на 53 %. Чувствительность и специфичность теста SelectMDx (DLX1 и HOXC6) составили 91 и 36 % соответственно при пороговом значении 27,5 [24].
В текущих рекомендациях Национальной онкологической сети США SelectMDx упоминается как биомаркер лишь для научных целей. Тем не менее дополнительные данные о диагностической ценности теста SelectMDx (DLX1 и HOXC6) будут рассмотрены, как только они станут доступны [22].
Тест ConfirmMDx
Эпигенетические изменения, влияющие лишь на экспрессию генов, но не меняющие сам геном, часто наблюдаются в опухолях. Так, обнаружение гиперметилирования ДНК может служить биомаркером РПЖ, поскольку оно встречается достаточно часто и может индуцировать стабильное выключение соответствующего гена, приводя к значительным изменениям в клетке [25]. Гиперметилирование генов GSTP1 (глутатион^-трансферазы P1) и APC (аденоматозного
Е га Е
Е га Е
полипоза толстой кишки) с большой вероятностью сочетается с наличием РПЖ, а при доброкачественной гиперплазии предстательной железы встречается реже [26]. Материалами для теста являются биоптаты предстательной железы, плазма крови и моча. ConfirmMDx — доступный по стоимости тест. При этом результаты, свидетельствующие о наличии РПЖ, можно получить даже в случае выявления нормальной морфологической структуры ткани при гистологическом исследовании [27].
Ген GSTP1 вызывает особый интерес в течение последнего десятилетия и является перспективным тканевым маркером РПЖ [28, 29].
В метаанализе L. van Neste и соавт. 2012 г., обобщившем результаты более 30 различных ретроспективных исследований, чувствительность и специфичность теста ConfirmMDx в выявлении РПЖ составили 81,8 и 94,9 % соответственно. Чувствительность и специфичность были дополнительно увеличены при включении в тест ConfirmMDx гена APC (92,8 и 95,3 % соответственно) [26].
В своей обзорной статье 2018 г. G. Gurioli и соавт. чувствительность и специфичность теста ConfirmMDx биоптатов предстательной железы для выявления РПЖ составили 81,7 и 95,8 % соответственно [30].
Исследование K. Woodson и соавт., проведенное в 2008 г. с участием 100 пациентов, направленных на БПЖ, показало, что чувствительность и специфичность теста ConfirmMDx мочи составляют 75 и 98 % соответственно [29].
В рекомендациях Европейской ассоциации урологов отмечается, что до повторной БПЖ при помощи ConfirmMDx может быть получена дополнительная информация о наличии РПЖ, но вследствие неполноты имеющихся данных он не может быть рекомендован для рутинного применения [21]. Национальная онкологическая сеть США считает, что ConfirmMDx можно назначать мужчинам после отрицательных результатов первичной БПЖ [22].
Антиген рака предстательной железы 3
Тест на выявление антигена 3 РПЖ (prostate cancer antigen 3, PCA3) измеряет мРНК биомаркера PCA3 в моче после ПРИ [31].
Проспективное исследование J. Hansen и соавт. 2013 г. показало, что использование базовой модели диагностики РПЖ (возраст, уровень ПСА, результат ПРИ и объем предстательной железы) в совокупности с применением теста на PCA3 (с пороговым значением 20) снижает количество ненужных БПЖ на 36,4 % (против 8,6 % при использовании только базовой модели), а при пороговом PCA3 35 — на 62 %. Вероятность ложноотрицательных результатов составляет 6,3 % (при пороговом значении 20) и 17,3 % (при пороговом значении 35), из них количество упущенных случаев РПЖ
с оценкой по шкале Глисона >7 равно 10 % (при пороговом значении PCA3 20) и 14,5 % (при пороговом значении PCA3 35) [32]. A. de la Taille и соавт. в 2011 г. в исследовании с участием 516 пациентов показали, что чувствительность и специфичность теста на PCA3 при пороговом значении 35 составляют 64 и 76 % соответственно [33].
Действующие рекомендации Европейской ассоциации урологов указывают, что тест на выявление PCA3 может проводиться перед повторной БПЖ после первично-отрицательной БПЖ, но не должен быть инструментом активного наблюдения. Возможно, PCA3 — потенциальный маркер мочи, который может быть предложен пациентам с уровнем ПСА от 2,0 до 10,0 нг/ мл для дополнительной оценки риска РПЖ. Однако уровень доказательности по-прежнему остается низким (рекомендация класса C) [21]. В текущих рекомендациях Европейской ассоциации урологов и Национальной онкологической сети США PCA3 рассматривается в качестве вторичного теста для определения потребности в БПЖ, имеющего потенциальное клиническое значение, но данных для использования его в качестве главного скрининг-теста недостаточно [22].
Michigan Prostate Score
Показано, что в половине случаев при РПЖ возможно обнаружение в моче слияния гена трансмембранной сериновой протеазы 2 (TMPRSS2) с геном ERG (erythroblast transformation-specific related gene). S.A Tomlins и соавт. в 2016 г. на основе TMPRSS2:ERG, ПСА и PCA3 создали тест Michigan Prostate Score (MiPS) [34]. Материалом для данного теста является образец мочи после ПРИ. В проспективном исследовании S.S. Salami и соавт. 2013 г. чувствительность теста MiPS составила 67 %, а специфичность 87 % [13].
В ходе этого же исследования S.S. Salami и соавт. установили, что сочетание показателей ПСА крови, PCA3 и MiPS мочи позволяет добиться уровней чувствительности и специфичности диагностики РПЖ в 80 и 90 % соответственно. При положительных результатах 2 из 3 тестов (пороговое значение ПСА 10 нг/мл) рекомендуется проведение БПЖ (рис. 3). Количество ненужных БПЖ снижается на 67 % при риске ложно-отрицательного результата 20 % [13].
Национальная онкологическая сеть США упоминает MiPS как биомаркер лишь для научных целей. Однако как только будут получены дополнительные данные, эта рекомендация может быть пересмотрена [22].
Тест ExoDx Prostate IntelliScore
Экзосомы представляют собой небольшие мембранные везикулы, секретируемые клетками. Поскольку экзосомы защищены двухслойной липидной мембраной и содержат цитоплазму, получаемую из клетки,
Специфичность, % / Specificity, %
Рис. 3. Чувствительность и специфичность Michigan Prostate Score (адаптировано из [13])
Fig. 3. Sensitivity and specificity of Michigan Prostate Score (adapted from [13])
и соавт. в 2016 г. оценили диагностическую ценность экзосомального гена и обнаружили, что его добавление к стандарту медицинской помощи значительно увеличило бы точность выявления РПЖ высокой степени злокачественности. В проспективном исследовании, проведенном этими авторами с участием 519 пациентов старше 50 лет с подозрением на РПЖ при ПРИ и/ или значением ПСА 2—20 нг/мл, чувствительность EPI для диагностики РПЖ высокой степени злокачественности (оценка по шкале Глисона >7) составила 91,9 %, а специфичность 34,0 %. При этом было упущено 8,1 % случаев РПЖ высокой степени злокачественности (оценка по шкале Глисона >7) [37].
В рекомендациях Национальной онкологической сети США EPI упоминается как биомаркер для научных целей. Если будут проведены дополнительные исследования, данный пункт, возможно, будет пересмотрен [22].
они содержат мРНК [35]. Тест ExoDx Prostate Intelli-Score (EPI) не требует предварительного ПРИ для получения образца мочи, поэтому может быть легко интегрирован в клиническую практику [36]. J. McKiernan
Результаты
Чувствительность и специфичность диагностических биомаркеров РПЖ, анализируемых в данном обзоре, представлены на рис. 4.
ПСА >10 нг/мл в крови + PCA3 + MiPS мочи / PSA >10 ng/ml of blood + PCA3 + MiPS of urine ExoDx Prostate IntelliScore (для Gleason >7), возраст >50 лет, сомнительный результат ПРИ и/или уровень общего ПСА 2-20 нг/мл / ExoDx Prostate IntelliScore (for Gleason > 7), >50y. o., questionable DRE and/or total PSA 2-20 ng/ml
MiPS
PCA3 >20 в моче после ПРИ / PCA3 >20 of urine after DRE ConfirmMDx мочи / of urine
Чувствительность / Sensitivity
Специфичность / Specificity
ConfirmMDx (GSTP1 + APC) БПЖ / of BP
ConfirmMDx (GSTP1) БПЖ / of BP
SelectMDx >27,5 при уровне общего ПСА >3 нг/мл / SelectMDx >27,5 with total PSA >3 ng/ml 4Kscore >5 % при уровне общего ПСА >3 нг/мл / 4Kscore >5 % with total PSA >3 ng/ml PHI >43 % при уровне общего ПСА >2 нг/мл / PHI >43 % with total PSA >2 ng/ml
PHI >24,9 % при уровне общего ПСА >2 нг/мл / PHI >24,9 % with total PSA >2 ng/ml
Доля свободного ПСА >25 % при уровне общего ПСА >2 нг/мл / %free PSA >25 % with total PSA >2 ng/ml
Общий ПСА >4 нг/мл / Total PSA >4 ng/ml
E
та
E
О 10 20 30 40 50 60 70 Уровень, % / Level, %
80 90 100
Рис. 4. Чувствительность и специфичность биомаркеров рака предстательной железы (тест ExoDx Prostate IntelliScore проводился для выявления рака предстательной железы высокой степени злокачественности (с оценкой по шкале Глисона >7)). БПЖ — биоптаты предстательной железы; ПРИ — пальцевое ректальное исследование; ПСА — простатический специфический антиген; PHI — индекс здоровья предстательной железы Fig. 4. Sensitivity and specificity ofprostate cancer biomarkers (ExoDx Prostate IntelliScore test was carried out to detect prostate cancer Gleason >7). BP — biopsies of the prostate; DRE — digital rectal examination; MiPS — Michigan Prostate Score; PSA — prostatic specific antigen; PCA3 — prostate cancer antigen 3; PHI — Prostate Health Index
Заключение
Объем данных о диагностических биомаркерах заметно увеличился за последние несколько лет, но на сегодняшний день проведенных исследований по данной теме недостаточно. Можно выделить следующие факторы, сдерживающие внедрение биомаркеров в клиническую практику:
— малая величина групп пациентов;
— сложность определения порогового значения биомаркера даже в крупных исследованиях, вследствие чего их клиническое применение ограничено;
— отсутствие оценки экономических затрат. Диагностические биомаркеры представляют большой клинический интерес, хотя в настоящее время наиболее достоверным методом диагностики РПЖ является БПЖ. Однако новые исследования помогут определить наиболее чувствительный и специфичный
метод диагностики РПЖ на основе биомаркеров. На наш взгляд, таким методом является сочетание теста на уровень ПСА в крови, теста на выявление PCA3 в моче и MiPS, предложенное S. S. Salami и соавт. Метод позволяет добиться максимальной чувствительности и специфичности — 80 и 90 % соответственно. При этом количество ненужных БПЖ снижается на 67 % при риске ложноотрицательного результата 20 % [13].
Хорошие результаты показал тест ConfirmMDx гиперметилирования гена GSTP1 (с включением гена APC и без такового) биоптатов предстательной железы (ме-таанализ L. van Neste и соавт. [26]) и мочи (проспективное исследование K. Woodson и соавт. [29]). При этом чувствительность и специфичность теста ConfirmMDx биоптатов предстательной железы составили 81,8 и 94,9 % (без APC), 92,8 и 95,3 % (с APC), а мочи - 75 и 98 % соответственно.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
Е га Е
1. Алексеев Б.Я., Каприн А.Д., Матвеев В.Б., Нюшко К.М. Клинические рекомендации по диагностике
и лечению рака предстательной железы. М., 2014. 44 с. Доступно по: http:// oncology-association.ru/docs/recomend/ may2015/39vz-rek.pdf. [Alekseev B.Ya., Kaprin A.D., Matveev V.B., Nyushko K.M. Clinical guidelines for diagnostic and treatment of prostate cancer. Moscow, 2014. 44 p. Available at: http://oncology-association.ru/docs/recomend/ may2015/39vz-rek.pdf. (In Russ.)].
2. American Cancer Society. Cancer Facts
& Figures. 2017. Available at: https://www.
cancer.org/content/dam/cancer-org/
research/cancer-facts-and-statistics/
annual-cancer-facts-and-figures/2017/
cancer-facts-and-figures-2017.pdf.
3. Vickers A., Cronin A., Roobol M. et al. Reducing unnecessary biopsy during prostate cancer screening using a four-kallikrein panel: an independent replication. J Clin Oncol 2010;28(15):2493-8.
DOI: 10.1200/JC0.2009.24.1968. PMID: 20421547.
4. Куплевацкий В.И., Черкашин М.А., Рощин Д.А. и др. Биопсия предстательной железы под контролем магнитно-резонансной томографии. Вестник рентгенологии и радиологии 2016;97(1):48—55. [Kuplevatskiy V.I., Cherkashin M.A., Roshchin D.A. et al. Prostate biopsy under magnetic resonance imaging guidance. Vestnik rentgenologii
i radiologii = Bulletine of Roentgenology and Radiology
2016;97(1):48-55. (In Russ.)].
DOI: 10.20862/0042-4676-2016-97-1-48-55.
5. Архипова О.Е., Черногубова Е.А., Куролап С.А., Епринцев С.А. Эпидемиология рака предстательной железы в Воронежской области: пространственно-временная статистика. Вестник урологии 2016;(4):45-55. [Arkhipova O.E., Chernogubova E.A., Kurolap S.A., Yeprintsev S.A. Epidemiology of prostate cancer
in the Voroneg Region: spatio-temporal statistics. Vestnik urologii = Herald Urology 2016;(4):45-55. (In Russ.)]. DOI: 10.21886/2308-6424-2016-0-4-45-55.
6. Gathirua-Mwangi W.G., Zhang J. Dietary factors and risk for advanced prostate cancer. Eur J Cancer Prev 2014;23(2):96-109. DOI: 10.1097/CEJ.0b013e3283647394. PMID: 23872953.
7. Schroder F.H., Hugosson J., Roobol M.J. et al. Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet 2014;384(9959):2027-35.
DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60525-0. PMID: 25108889.
8. Thompson I.M., Pauler D.K., Goodman P.J. et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004;350(22): 2239-46. DOI: 10.1056/NEJMoa031918. PMID: 15163773.
9. Kretschmer A., Tilki D. Biomarkers
in prostate cancer — current clinical utility and future perspectives. Crit Rev Oncol
Hematol 2017;120:180-93.
DOI: 10.1016/j.critrevonc.2017.n.007.
PMID: 29198331.
10. Stamey T.A., Yang N., Hay A.R. et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma
of the prostate. N Engl J Med 1987;317(15):909—16. DOI: 10.1056/NEJM198710083171501. PMID: 2442609.
11. Semjonow A., Brandt B., Oberpenning F. et al. Discordance of assay methods creates pitfalls for the interpretation
of prostate-specific antigen values. Prostate Suppl 1996;7:3-16. PMID: 8950358.
12. Parekh D.J., Punnen S., Sjoberg D.D.
et al. A multi-institutional prospective trial in the USA confirms that the 4Kscore accurately identifies men with high-grade prostate cancer. Eur Urol 2015;68(3):464—70. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.10.021. PMID: 25454615.
13. Salami S.S., Schmidt F., Laxman B. et al. Combining urinary detection of TMPRSS2: ERG and PCA3 with serum PSA
to predict diagnosis of prostate cancer. Urol Oncol 2013;31(5):566—71. DOI: 10.1016/j.urolonc.2011.04.001. PMID: 21600800.
14. Пушкарь Д.Ю., Говоров А.В., Сидоренков А.В. и др. Ранняя диагностика рака предстательной железы: методические рекомендации № 19. М.: АБВ-пресс, 2015. 54 с. [Pushkar' D.Yu., Govorov A.V., Sidorenkov A.V.
et al. Early diagnosis of prostate cancer: methodical recommendations No. 19.
Moscow: ABV-press, 2015. 54 p. (In Russ.)].
15. Catalona W.J., Smith D.S., Ornstein D.K. Prostate cancer detection in men with serum PSA concentrations of 2.6 to 4.0 ng/mL and benign prostate examination. Enhancement of specificity with free PSA measurements. JAMA 1997;277(18): 1452-5. PMID: 9145717.
16. Catalona W.J., Partin A.W., Slawin K.M. et al. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998;279(19):1542-7. PMID: 9605898.
17. Catalona W.J., Smith D.S., Wolfert R.L. et al. Evaluation of percentage of free serum prostate-specific antigen to improve specificity of prostate cancer screening. JAMA 1995;274(15):1214-20.
PMID: 7563511.
18. Filella X., Gimenez N. Evaluation of [-2] proPSA and Prostate Health Index (phi) for the detection of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2013;51(4):729-39. DOI: 10.1515/cclm-2012-0410. PMID: 23154423.
19. Ito K., Miyakubo M., Sekine Y. et al. Diagnostic significance of [-2]pro-PSA and prostate dimension-adjusted PSA-related indices in men with total PSA in the 2.0-10.0 ng/mL range.
World J Urol 2013;31(2):305-11. DOI: 10.1007/s00345-012-0927-9. PMID: 22903772.
20. Tosoian J.J., Druskin S.C., Andreas D. et al. Prostate Health Index density improves detection of clinically significant prostate cancer. BJU Int 2017;120(6):793-8. DOI: 10.1111/bju.13762.
PMID: 28058757.
21. Mottet N., Bellmunt J., Bolla M. et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol 2017;71(4):618-29. DOI: 10.1016/ j.eururo. 2016.08.003. PMID: 27568654.
22. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Available at: https://www. nccn.org/professionals/physician_gls/ default. aspx.
23. Leyten G.H., Hessels D., Smit F.P. et al. Identification of a candidate gene panel for the early diagnosis of prostate cancer. Clin Cancer Res 2015;21(13):3061-70. DOI: 10.1158/107800432.CCR-140-3334. PMID: 25788493.
24. Van Neste L., Hendriks R.J., Dijkstra S. et al. Detection of high-grade prostate cancer using a Urinary Molecular Biomarker-Based Risk Score.
Eur Urol 2016;70(5):740-8. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.04.012. PMID: 27108162.
25. Chan T.A., Glockner S., Yi J.M. et al. Convergence of mutation and epigenetic alterations identifies common genes
in cancer that predict for poor prognosis. PLoS Med 2008;5(5):e114. DOI: 10.1371/journal.pmed.0050114. PMID: 18507500.
26. Van Neste L., Herman J.G., Otto G. et al. The epigenetic promise for prostate cancer diagnosis. Prostate 2012;72(11):1248-61. DOI: 10.1002/pros.22459.
PMID: 22161815.
27. Henrique R., Jerónimo C., Teixeira M.R. et al. Epigenetic heterogeneity of highgrade prostatic intraepithelial neoplasia: clues for clonal progression in prostate carcinogenesis. Mol Cancer Res 2006;4(1):1-8. DOI: 10.1158/ 1541-7786.MCR-05-0113.
PMID: 16446401.
28. Henrique R., Jerónimo C. Molecular detection of prostate cancer:
a role for GSTP1 hypermethylation. Eur Urol 2004;46(5):660-9. DOI: 10.1016/j.eururo.2004.06.014. PMID: 15474280.
29. Woodson K., O'Reilly K.J., Hanson J.C. et al. The usefulness of the detection
of GSTP1 methylation in urine as a biomarker in the diagnosis of prostate cancer. J Urol 2008;179(2):508-11. DOI: 10.1016/j.juro.2007.09.073. PMID: 18076912.
30. Gurioli G., Martignano F., Salvi S. et al. GSTP1 methylation in cancer: a liquid biopsy biomarker? Clin Chem Lab Med 2018 Jan 6. DOI: 10.1515/cclm-2017-0703. PMID: 29305565.
31. Fradet Y., Saad F., Aprikian A. et al. uPM3, a new molecular urine test for the detection of prostate cancer. Urology 2004;64(2):311-5.
DOI: 10.1016/j.urology.2004.03.052. PMID: 15302485.
32. Hansen J., Auprich M., Ahyai S.A. et al. Initial prostate biopsy: development and internal validation of a biopsy-specific nomogram based on the prostate cancer antigen 3 assay.
Eur Urol 2013;63(2):201-9. DOI: 10.1016/j.eururo.2012.07.030. PMID: 22854248.
33. De la Taille A., Irani J., Graefen M. et al. Clinical evaluation of the PCA3 assay
in guiding initial biopsy decisions. J Urol 2011;185(6):2119-25. DOI: 10.1016/j.juro.2011.01.075. PMID: 21496856.
34. Tomlins S.A., Day J.R., Lonigro R.J. et al. Urine TMPRSS2: ERG Plus PCA3 for Individualized Prostate Cancer Risk Assessment. Eur Urol 2016;70(1):45-53. DOI: 10.1016/j.eururo.2015.04.039. PMID: 25985884.
35. Nilsson J., Skog J., Nordstrand A. et al. Prostate cancer-derived urine exosomes:
a novel approach to biomarkers for prostate cancer. Br J Cancer 2009;100(10):1603-7. PMID: 19401683.
36. Donovan M.J., Noerholm M., Bentink S. et al. A molecular signature of PCA3 and ERG exosomal RNA from non-DRE urine is predictive of initial prostate biopsy result. Prostate Cancer Prostatic Dis 2015;18(4):370-5. DOI: 10.1038/ pcan.2015.40. PMID: 26345389.
37. McKiernan J., Donovan M.J., O»Neill V. et al. A novel urine exosome gene expression assay to predict high-grade prostate cancer at initial biopsy. JAMA Oncol 2016;2(7):882-9.
DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.0097. PMID: 27032035.
E ra E
Вклад авторов
Л.М. Рапопорт: разработка дизайна исследования;
Е.А. Безруков: разработка дизайна исследования, написание текста статьи; Р.Б. Суханов: анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи; Г.Е. Крупинов: анализ полученных данных;
Д.Г. Цариченко: получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи;
Г.А. Мартиросян: получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста статьи;
С.К. Авакян: получение данных для анализа, написание текста статьи.
Authors' contributions
L.M. Rapoport: developing the research design;
E.A. Bezrukov: developing the research design, article writing;
R.B. Sukhanov: analysis of the obtained data, reviewing of publications of the article's theme; G.E. Krupinov: analysis of the obtained data;
D.G. Tsarichenko: obtaining data for analysis, reviewing of publications of the article's theme; G.A. Martirosyan: obtaining data for analysis, analysis of the obtained data, article writing; S.K. Avakyan: obtaining data for analysis, article writing.
ORCID авторов
Л.М. Рапопорт: https://orcid.org/0000-0001-7787-1240
E.А. Безруков: https://orcid.org/0000-0002-2746-5962 Р.Б. Суханов: https://orcid.org/0000-0002-3664-6108 Г.Е. Крупинов: https://orcid.org/0000-0002-2571-8671 Д.Г. Цариченко: https://orcid.org/0000-0002-3608-8759 Г.А. Мартиросян: https://orcid.org/0000-0002-4420-3729
C.К. Авакян: https://orcid.org/0000-0003-2141-0423 ORCID of authors
L.M. Rapoport: https://orcid.org/0000-0001-7787-1240 E.A. Bezrukov: https://orcid.org/0000-0002-2746-5962 R.B. Sukhanov: https://orcid.org/0000-0002-3664-6108 G.E. Krupinov: https://orcid.org/0000-0002-2571-8671
D.G. Tsarichenko: https://orcid.org/0000-0002-3608-8759 G.A. Martirosyan: https://orcid.org/0000-0002-4420-3729 S.K. Avakyan: https://orcid.org/0000-0003-2141-0423
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
1ТОМ 19 / VOL. 19 2 0 18
E
W
E
u
W
e Статья поступила: 10.12.2017. Принята к публикации: 16.01.2018. Article received: 10.12.2017. Accepted for publication: 16.01.2018.
