CC BY
15
DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-2-111-126
c«di
Биомаркеры, определяющие лечебную тактику при метастатическом уротелиальном раке
Л.Ю. Гривцова1, О.Б. Карякин1, М.Г. Сядрин1, С.М. Самборский1, С.А. Иванов1, 2, А.Д. Каприн2, 3
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 249031 Обнинск, ул. Королева, 4; 2ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; Россия, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; 3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3
Контакты: Станислав Михайлович Самборский samborsky.stas@yandex.ru
Внедрение в клиническую практику инновационных методов лекарственной терапии и биотерапии существенно изменило тактику лечения метастатического уротелиального рака. В настоящее время лечебные схемы успешно дополняются иммунотерапией (ингибиторы иммунных контрольных точек) или таргетной терапией, и эффективность таких комбинаций может быть достаточно высокой, но оптимальную последовательность различных видов лекарственной терапии еще предстоит установить. Для выбора правильной последовательности назначения препаратов необходима разработка алгоритмов с применением надежных биомаркеров. До настоящего времени основополагающими маркерами выбора альтернативных схем лечения при метастатическом уротелиальном раке были экспрессия лиганда программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) и изменение рецепторов фактора роста фиброблас-тов 1-4-го типов (FGFR1-4). Список полезных и достаточно информативных биомаркеров расширяется. В статье суммированы данные относительно изученных биологических маркеров для выбора тактики лечения метастатического уротелиального рака.
Ключевые слова: метастатический уротелиальный рак, мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, биомаркер, химиотерапия, биотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия
Для цитирования: Гривцова Л.Ю., Карякин О.Б., Сядрин М.Г. и др. Биомаркеры, определяющие лечебную тактику при метастатическом уротелиальном раке. Онкоурология 2023;19(2):111-26. DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-2-111-126
Biomarkers determining treatment tactics in metastatic urothelial cancer
L.Yu. Grivtsova', O.B. Karyakin1, M.G. Syadrin', S.M. Samborsky1, S.A. Ivanov1,2, A.D. Kaprin2,3
1A.F. Tsyb Medical Radiological Research Center — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 4Koroleva St., Obninsk 249031, Russia;
2Peoples' Friendship University of Russia; 6Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198, Russia;
3National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia Contacts: Stanislav Mihaylovich Samborsky samborsky.stas@yandex.ru
со cv
JN
cv
CS
u <
u
со cv
cv
The implementation of innovative methods of drug therapy and biotherapy into clinical practice has significantly changed the treatment tactics for metastatic urothelial cancer. Currently, treatment regimens are successfully supplemented with immunotherapy (immune checkpoint inhibitors) or targeted therapy, and the effectiveness of such combinations can be quite high, but the optimal sequence of different types of drug therapy remains to be established. The development of correct algorithms using reliable biomarkers is necessary to select the correct sequence of prescribing drugs. Until now, the expression of programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) and changes in fibroblast growth cv factor receptors 1-4 (FGFR1-4) have been the fundamental markers for choosing alternative treatment regimens for metastatic urothelial cancer. At the same time, the list of useful and sufficiently informative biomarkers is expanding, and therefore we tried to summarize the available data on the known biological markers for selection of treatment tactics for metastatic urothelial cancer.
Keywords: metastatic urothelial cancer, muscle-invasive bladder cancer, biomarker, chemotherapy, biotherapy, immunotherapy, targeted therapy
For citation: Grivtsova L.Yu., Karyakin O.B., Syadrin M.G. et al. Biomarkers determining treatment tactics in metastatic urothelial cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2023;19(2):111-26. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-202319-2-111-126
со cv
jn cv
cs
u <
u
со cv
Введение
Химиотерапия (ХТ) в лечении пациентов с метастатическим уротелиальным раком (мУР) не дает оптимальных результатов. У пациентов с прогрессиро-ванием заболевания, которым возможно проведение ХТ 2-й линии, медиана общей выживаемости (ОВ) составляет не более 16 мес [1, 2]. Более точное понимание механизмов, лежащих в основе патогенеза уро-телиального рака, привело к внедрению целевых методов лечения. Одобрение ингибиторов иммунных контрольных точек (immune checkpoint inhibitors, ICI) и таргетных препаратов, включая ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) или конъ-югаты антител против нектина 4, изменило ландшафт лечения мУР [3—11]. Широкий арсенал препаратов для лечения мУР, несомненно, ставит перед клиницистами вопрос выбора терапии, и индикатором выбора должны стать биомаркеры.
Биомаркеры можно подразделить на диагностические и маркеры прогноза ответа на терапию (предик-тивные и собственно маркеры прогноза). Предиктив-ные биомаркеры связаны с ответом на конкретное терапевтическое воздействие, в то время как маркеры прогноза ассоциированы с ответом на лечение вне зависимости от проводимой терапии. Классификация биомаркеров может обновляться по мере изменения лечебных стратегий. Примером этому является трансформация наших взглядов на рецептор эпидермаль-ного фактора роста 2-го типа (ErbB (HER2neu, EGFR)) при раке молочной железы. Изначально выраженная экспрессия данного биомаркера была фактором
неблагоприятного прогноза, однако с появлением эффективных анти-HER2-препаратов выраженная экспрессия маркера стала залогом эффективности таргет-ной терапии, т. е. предиктивным терапевтическим маркером.
В данном обзоре мы обсудим предиктивные биомаркеры терапии мУР как параметры, которые помогут объективно обосновать выбор конкретного лечебного воздействия.
Предиктивные биомаркеры эффективности химиотерапии
Основой лечебных схем мУР 1-й линии является комбинированная ХТ препаратами платины. Комбинация метотрексата, винбластина, доксорубицина и цисплати-на (схема МААС) улучшает показатели ОВ по сравнению с цисплатином в монорежиме или с комбинацией цис-платин + циклофосфамид + доксорубицин [12, 13]. Комбинация гемцитабина и цисплатина (схема GC) имеет аналогичные результаты по показателям выживаемости, но более безопасна [14]. Сегодня ХТ на основе платины — все еще метод выбора для лечения пациентов с прогрессирующим уротелиальным раком при условии отсутствия противопоказаний. Биомаркеры эффективности ХТ важны для определения группы ХТ нере-спондеров — пациентов, у которых, несмотря на возможность применения цисплатина, эффективность стандартных режимов будет низкой и кому более выгодным будет назначение альтернативных схем лечения [15—18]. Обобщенные данные по возможным биомаркерам ХТ представлены в табл. 1.
Таблица 1. Биомаркеры эффективности химиотерапии метастатического уротелиального рака. Система репарации ДНК Table 1. Biomarkers of chemotherapy effectiveness in metastatic urothelial cancer. DNA repair system
Маркер Marker Значимость
Нуклеоти аная эксцизионная репарация (путь NER; восстановление иссеченных нук Nucleotide excision repair (NER pathway; reparation of excised nucleotides) геотидов)
ERCC1 • Низкий уровень белка ERCC1 — лучший ответ на терапию цисплатином, увеличение показателя общей выживаемости (25,4 мес против 15,4 мес; р = 0,03 (оценка матричной РНК)) • Гиперэкспрессия белка ERCC1+++ — худшая выживаемость без прогрессирования (отношение рисков 1,54; 95 % доверительный интервал 1,13—2,11; р = 0,006) • Low level of ERCC1 protein: best response to cisplatin therapy, increased overall survival (25.4 months versus 15.4 months; р = 0.03 (assessment of matrix RNA)) • Protein hyperexpression ERCC1+++: worst progression-free survival (hazard ratio 1.54; 95 % confidence interval 1.13—2.11; p = 0.006)
ERCC2 Выявление мутации ERCC2 — улучшение клинического и патоморфологического ответа у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, получавших в качестве неоадъювантной химиотерапии схему гемцитабин, цисплатин и ниволумаб (HCRN GU16-257) Detection of ERCC2 mutation: improved clinical and pathomorphological response in patients with muscle-invasive bladder cancer receiving gemcitabine, cisplatin and nivolumab as neoadjuvant chemotherapy (HCRN GU16-257)
Окончание табл. 1 End of table 1
Маркер Marker Значимость
Гомологичная рекомбинация (HRR)
BRCA1/2 Выявление мутации BRCA1/2 (в 19 % случаев мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря), особенно связанной с SBS5, — лучший ответ на химиотерапию Detection of BRCA1/2 mutation (in 19 % of cases of muscle-invasive bladder cancer), especially linked with SBS5: best response to chemotherapy
RAD51 Гиперэкспрессия RAD51 — снижение общей выживаемости в когорте пациентов, получающих платину RAD51 hyperexpression: decreased overall survival in patient cohort receiving platinum
Другие гены системы репарации ДНК (DDR) и соматические изменения
АТМ, RB1, FANCC Мутации в генах АТМ, RB1 или FANCC — стратификация пациентов на группы респондеров и нереспон-деров: 5-летняя общая выживаемость при наличии мутации 85 % против 46 % без мутации в этих генах Mutations in АТМ, RB1 or FANCC: patient stratification into responders and non-responders; 5-year overall survival 85 % with mutation in these genes versus 46 % without mutation
ERBB2 (HER2new) Миссенс-мутация гена ERBB2 (HER2new) — лучший ответ на неоадъювантную химиотерапию Missense mutation in ERBB2 (HER2new) gene: best response to neoadjuvant chemotherapy
Пути репарации повреждений ДНК
Цисплатин связывается с ДНК, создавая аддукты и перекрестные связи, которые ингибируют транскрипцию и репликацию ДНК и приводят к апоптозу клетки. В здоровых клетках в ответ на такие повреждения активируются пути повреждений ДНК (DDR), обеспечивая целостность клетки [19]. Для восстановления одноцепочечных повреждений ДНК клетка использует несколько путей: нуклеотидную эксцизионную репарацию (NER), базовую эксцизионную репарацию и репарацию несоответствующих пар оснований. В восстановлении канонических межцепочечных повреждений ДНК задействованы пути анемии Фанкони и пути гомологичной рекомбинации. Мутации в каждом из этих путей или в генах, регулирующих эти пути, ассоциированы с чувствительностью к платине при раке мочевого пузыря (РМП) и могут служить биомаркерами чувствительности к платиносодержащей ХТ.
Нуклеотидная эксцизионная репарация
Соматические мутации генов ERCC1 и ERCC2 могут изменять чувствительность опухоли к цисплатину. ERCC1 — ключевой ген нуклеотидной эксцизионной репарации (пути NER), более низкие уровни которого в опухоли коррелируют с чувствительностью к циспла-тину при раке легкого, шейки матки, яичников, желудка, толстой кишки и определяют эффективность адъювантной ХТ на основе платины при немелкокле-точном раке легкого [20—26].
При уротелиальной карциноме и метастатическом процессе с лучшим ответом на терапию цисплатином
в периоперационных схемах были связаны низкие уровни экспрессии гена (оценка матричной РНК (мРНК)) и низкие уровни самого белка на опухолевых клетках, определяемые иммуногистохимическими методами [27—38]. Ретроспективный анализ данных 57 пациентов с мУР, получающих схемы на основе GC, показал, что низкие уровни экспрессии мРНК ERCC1 коррелировали с лучшей ОВ (25,4 мес против 15,4 мес; р = 0,03), а гиперэкспрессия ERCC1 достоверно снижала выживаемость без прогрессирования (р = 0,006) и ОВ [39].
В 10 % случаев мышечно-инвазивного РМП (МИРМП) выявляются мутации гена ERCC2, кодирующего одноименный белок. Большинство мутаций ERCC2 при мУР влияют именно на геликазный домен, снижая активность NER и опосредуя чувствительность к цисплатину [40, 41]. Наличие мутаций ERCC2 ассоциировано с полным морфологическим ответом и увеличением ОВ после неоадъювантной ХТ на основе цисплатина в независимых когортах МИРМП [41—45]. В случае мУР при анализе данных 245 пациентов было показано, что с ответом коррелирует конкретная сигнатура гена ERCC2, а именно SBS5 [46, 47]. В контексте альтернативной 1-й линии терапии следует отметить, что мутации ERCC2 связаны с клиническим и полным морфологическим ответом у пациентов с МИРМП, получавших в неоадъювантном режиме комбинацию GC с ниволумабом [48].
Известными генами гомологичной рекомбинации являются BRCA1 и BRCA2 — маркеры наследственной предрасположенности к раку, а также биомаркеры
со cv
JN CV
CS
U
et u
со cv
со cv
JN
îv
CS
u «
u
со cv
чувствительности к ингибиторам поли(АДФ-рибоза)-полимеразы и ХТ на основе платины [49—51].
Соматические изменения BRCA1/2 присутствуют в 19 % образцов МИРМП, в то время как терминальные мутации BRCA1/2 выявляются в 2—4 % случаев мУР [52—54]. В отличие от мутаций BRCA2 уровни экспрессии белка BRCA1/2 не связаны с исходами у пациентов, получающих платиносодержащие режимы при уротелиальной карциноме [38, 55].
Как предиктивный биомаркер ХТ при мУР исследуется еще один ген — рекомбиназа RAD51, регулирующая процессы сопоставления поврежденных нитей с их гомологами [56]. Выявление значительного количества RAD51 в ядрах опухолевых клеток связано со снижением ОВ пациентов с мУР, получающих цисплатин [55].
На предмет чувствительности к цисплатину исследовались и другие гены путей репарации множественных повреждений ДНК. Секвенирование 287 генов, ассоциированных с различными злокачественными новообразованиями, показало, что мутации в ATM (серин/треониновая протеинкиназа, рекрутируется и активируется двунитевыми разрывами ДНК), в ко-рецепторе транскрипции RB1 (ген ретинобластомы 1) или в FANCC (один из генов группы комплементации анемии Фанкони) четко подразделяли пациентов на группы респондеров и нереспондеров ХТ. При этом 5-летняя ОВ пациентов с мутациями ATM/RB1/FANCC составила 85 % против 46 % у пациентов без мутаций указанных генов. Возможно, миссенс-мутация ERBB2 (ген, кодирующий белок ErbB2, тирозинкиназный рецептор 2-го типа), но не амплификация данного гена может быть связана с ответом на неоадъювантную пла-тиносодержащую ХТ [41, 44, 57—59].
Роль биомаркеров ХТ при мУР оценивается и в рамках нескольких клинических исследований. Текущее исследование III фазы CALGB 90601 (NCT00942331) сопоставляет эффективность стандартного режима GC и комбинации GC + бевацизумаб в качестве терапии 1-й линии у 506 пациентов c мУР. Тестируются нескольких потенциальных биомаркеров ХТ — экспрессия в опухоли ERCC1, RAD51, RRM1 (каталитическая единица рибонуклеотидредуктазы М1), BRCA1, BRCA2 и каве-олина 1, соматические мутации в гене ERCC2 и молекулярные подтипы уротелиальной карциномы по классификации центра MD Anderson (базальный, люми-нальный, р53-подобный) [60].
В 2 исследованиях II фазы оценивается возможность сохранения мочевого пузыря с учетом биомаркеров у пациентов с МИРМП, получающих неоадъювантную ХТ (NCT03609216, NCT02710734). Пациентам с мутациями в системе репарации ДНК (например, в генах АТМ, RB1, FANCC, ERCC2), достигшим полного клинического ответа на неоадъвантную ХТ, может осуществляться активное наблюдение без проведения цистэктомии. Промежуточный анализ исследования
RETAIN показал, что 33 из 72 пациентов имели мутацию генов DDR и 28 из них назначено активное наблюдение [61].
Биомаркеры иммунотерапии
Доказательства пользы иммунотерапии с применением ICI при мУР получены в случае их использования после платиносодержащих режимов ХТ. В исследованиях KEYNOTE-045 и JAVELIN продемонстрировано преимущество в показателях ОВ у пациентов, получающих иммунотерапию в монорежиме в качестве 2-й линии или поддерживающей терапии после плати-носодержащей ХТ [7, 8]. Однако в данных исследованиях никакие биомаркеры эффективности не изучались и в такой ситуации высока вероятность «перелеченно-сти» отдельных пациентов, а выявить когорту пациентов без выгоды от ICI можно только на основании комплексного анализа нескольких биомаркеров.
С лучшей ОВ ассоциирована совокупность более высокого бремени опухолевой нагрузки и положительной экспрессии лиганда программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) при назначении авелумаба в качестве поддерживающей терапии. Полезной для риск-стратификации пациентов может быть сигнатура экспрессии генов, отражающая состояние иммунного гомеостаза опухоли, однако на данный момент такие исследования технически сложно выполнимы [62].
Полезный маркер эффективности лечения, включая иммунотерапию, — минимальная остаточная болезнь — оценка величины остаточной опухоли на основании количества циркулирующих/диссеминированных опухолевых клеток или циркулирующей в крови опухолевой ДНК. Так, оценка количества циркулирующей опухолевой ДНК оказалась значимой для отбора пациентов с МИРМП для адъювантной иммунотерапии [63, 64]. Оценка минимальной остаточной болезни может быть использована при мУР после ХТ для выявления пациентов группы высокого риска, подходящих для проведения поддерживающей терапии ICI.
Суррогатный маркер неэффективности ICI — изменения в рецепторном репертуаре FGFR 2-го и 3-го типов (FGFR2/3). Это логично, поскольку такие изменения, как правило, ассоциированы с люминально-папиллярным подтипом опухоли, демонстрирующим более низкую экспрессию PD-L1 и сниженную инфильтрацию опухоли иммунокомпетентными клетками [65]. Иммуносупрессивное микроокружение подавлено в случае FGFR-измененных опухолей, и эффективность иммунотерапии практически одинакова вне зависимости от статуса FGFR. В исследовании комбинации дурва-лумаба с ингибитором FGFR AZD4547 показаны сходные результаты с монотерапией AZD4547 (28,6 % против 31,3 %), что подтверждает ограниченную пользу иммунотерапевтического препарата у пациентов с наличием изменений FGFR [66—68].
Иммунотерапия в монорежиме в качестве терапии 1-й линии продемонстрировала хорошие результаты в исследованиях ранней фазы у пациентов, не получающих цисплатин [69, 70]. Клиническую выгоду от ICI в таком случае получали пациенты, хорошо переносящие карбо-платин (даже без учета экспрессии PD-L1). Однако оценка экспрессии PD-L1 в качестве биомаркера необходима в случае выбора между монотерапией ICI или ХТ карбо-платином у пациентов, не подходящих для лечения цис-платином. Пациентам с низким уровнем PD-L1 не следует назначать иммунотерапию в 1-й линии, поскольку высок риск ранней смерти (IMvigor130, KEYNOTE-361) [15, 16, 71]. У пациентов с PD-L1+-опухолью, не подходящих для лечения цисплатином, возможно проведение предварительной терапии ICI или ХТ карбоплатином с поддержкой иммунопрепаратами, однако окончательного ответа, что из этого предпочтительнее, пока еще нет, как нет и четких биомаркеров выбора.
Изучается эффективность комбинации различных иммунотерапевтических препаратов с ХТ или без нее. Так, комбинация пембролизумаба с ХТ на основе платины не улучшила показатели безрецидивной выживаемости и ОВ в сравнении с ХТ (KEYNOTE-361) [16]. Вместе с тем увеличение безрецидивной выживаемости достигнуто путем комбинации атезолизумаба с платиносодержащей ХТ (IMvigor130) [15]. Комбинация 2 иммунотерапевтических агентов дурвалумаба (PD-L1) и тремелимумаба (анти-CTLA-4) не позволила улучшить показатели ОВ в сравнении с платиносодержащей ХТ с учетом экспрессии PD-L1 (исследование DANUBE) [17, 72].
Экспрессия лиганда программируемой
клеточной гибели 1
Метаанализ проспективных исследований показал связь PD-L1 с рентгенологическим ответом на иммунотерапию у пациентов с мУР [73, 74]. Однако среди пациентов c PD-L^-опухолями частота ответов на иммунотерапию в монорежиме варьирует от 20 до 40 % в различных рандомизированных исследованиях [8, 15—17, 75—78]. Причиной этому могут быть погрешности в оценке экспрессии биомаркера, обусловленные техническими и биологическими факторами. Кроме технических проблем первичная опухоль и метастатические очаги могут значительно отличаться по экспрессии PD-L1. Уже понятно, что контролировать клональную эволюцию опухоли посредством биопсии нецелесообразно и альтернативами этому должны стать жидкостная биопсия (оценка циркулирующих опухолевых клеток и ДНК), а также применение иммунотаргетных индикаторов для позитронно-эмиссионной томографии (ImmunoPET) [79—81].
Бремя мутационной нагрузки
Рак мочевого пузыря — одна из наиболее сильно мутировавших опухолей, бремя мутационной нагрузки
(tumor mutation burden, TMB) ассоциировано с ответом на иммунотерапию, в том числе при мУР [69, 82—86]. В 2020 г. пембролизумаб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) при любом раке с TMB >10 мутаций для пациентов без других терапевтических альтернатив [87]. Таким образом, TMB может быть использовано как дополнительный биомаркер эффективности ICI при мУР. Анализ проспективных исследований показал, что комбинация уровня TMB и экспрессии PD-L1 более эффективно разделяет пациентов на респондеров и нереспондеров ICI, чем какой-либо один биомаркер [88—91].
Важным является взаимодействие неоантигенов с аллелями главного комплекса гистосовместимости (HLA) пациента, что определяет значимость оценки HLA в качестве бимаркера ответа на ICI [85, 92]. С реакцией на ICI связаны и определенные мутационные сигнатуры, например относящиеся к семейству цитидиндезаминаз APOVEC, распространенные при РМП. Согласно мета-анализу, включившему более 1000 пациентов, получивших иммунотерапию, в том числе 387 пациентов с мУР, кло-нальное TMB определено как самый сильный предиктор ответа на ICI, а мультивариантный анализ показал значимость сигнатуры APOVEC как показателя ответа на иммунотерапию при РМП [52, 74, 82, 85, 90].
Экспрессия генов и факторы
микроокружения опухоли
В исследовании пембролизумаба (CheckMate 275) и исследовании атезолизумаба (IMvigor210) показано, что определенные типы стромальных клеточных сигналов формируют так называемое иммуноисключен-ное микроокружение, в котором цитотоксические CD8+-Т-клетки отделены от опухоли плотной соединительной тканью, что снижает эффективность терапии [64, 69, 85, 93—95]. С отсутствием ответа на иммунотерапию и снижением ОВ была связана и экспрессия трансформирующего фактора роста в (TGFP), а анти-TGFp-антитела повышают эффективность терапии анти-PD-Ll-антителами [85, 90, 96—98]. Важной для ответа на терапию ICI (атезолизумаб) оказалась особая TGF0-сигнатура фибробластов, значимая и для мУР [85].
С ответом на иммунотерапию при мУР связаны также сигнатуры воспалительных генов, отражающие активность CD8+-Т-клеток, или сигнальные пути интерферона у [62, 69, 85, 98]. Как индивидуальные предикторы ответа проявили себя и белки, инициирующие интерферон у, — лиганды хемокинов 9 и 10 (CXCL9, CXCL10). Самый сильный предиктор ответа на ICI — экспрессия CXCL9 [69, 74, 85, 93].
Эффективность ICI зависит от взаимодействия опухоли и клеток микроокружения [99—103]. Секвени-рование РНК на уровне единичных клеток показало гетерогенность опухолевых, иммунных и стромальных
со cv
JN CV
CS
U
et u
со cv
клеток при уротелиальной карциноме. Идентифицирована субпопуляция фибробластов, основной источник пропролиферативных факторов роста и хемокина СХСЪ12, опосредующая накопление иммуносупрессив-ных макрофагов в клетках микроокружения [95, 104—108]. Секвенирование РНК отдельных клеток при РМП позволило выявить субпопуляции CD4+-Т-клеток, сигнатура экспрессии которых определяла реакцию на атезолизумаб у пациентов с воспалительным типом микроокружения опухоли [104].
Биомаркеры таргетной терапии
Таргетная терапия при уротелиальной карциноме включает несколько препаратов.
Эрдафитиниб одобрен при прогрессировании после платиносодержащей ХТ при наличии изменений в тирозинкиназных рецепторах FGFR2/3 [11, 109].
Энфортумаб ведотин — конъюгат моноклонально-го антитела, специфичного к нектину 4 [110, 111].
Одобрен для местно-распространенного уротелиаль-ного рака или мУР после платиносодержащей ХТ и иммунотерапии. Применение энфортумаба ведоти-на дает достоверное преимущество в показателях выживаемости по сравнению со стандартной ХТ, но уровни самого нектина 4 незначимы для получения эффекта [9].
Одобрение сацитузумаба говитекана, конъюгата моноклонального антитела к TROP2 с активным метаболитом иринотекана SN38, получено в 2021 г. по результатам исследования II фазы TROPHY-U-01, в котором после ХТ или ХТ + ICI была достигнута частота объективных ответов 27 % и медиана ОВ составила 10,9 мес [6]. Как и энфортумаб ведотин, саци-тузумаб говитекан был одобрен без учета уровней его мишени TROP2.
Биомаркеры, поддающиеся оценке, для принятия решения о назначении таргетного препарата при мУР представлены в табл. 2.
Таблица 2. Биомаркеры таргетной терапии Table 2. Biomarkers of targeted therapy
со cv
JN
cv
CS
u <
u
CO
cv
Препарат Drug Биомаркер Эффект Effect
Ингибиторы тирозинкиназы — рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR)
Эрдафитиниб Erdafitinib Мутации FGFR3 Слияние генов FGFR2/3 Циркулирующая ДНК FGFR3 mutations FGFR2/3 gene fusion Circulating DNA Частота полных ответов 30—40 % в группе пациентов с положительным маркером в режиме после химиотерапии Повышение уровня циркулирующей ДНК — худшая выживаемость* Complete response rate 30—40 % in patient group with positive marker in the regimen after chemotherapy Increased circulating DNA level: worse survival*
Вофатамаб (В701) Vofatamab (B701) Мутантный тип FGFR3 «Дикий» тип FGFR3 Циркулирующая ДНК Mutant type FGFR3 Wild type FGFR3 Circulating DNA Частота общих ответов 33—44 % в группе комбинации с пембролизумабом на фоне химиотерапии Overall response rate 33—44 % in pembrolizumab combination during chemotherapy group
Рогаратиниб Rogaratinib Мутации FGFR1-3 и гиперэкспрессия матричной РНК Циркулирующая ДНК FGFR1-3 mutations and matrix RNA overexpression Circulating DNA Повышение частоты положительных ответов в режиме рогаратиниб + атезолизумаб при терапии 2-й линии Increased positive response rate for rogaratinib + atezolizumab regimen in the 2nd line therapy
Конъюгаты моноклональных антител к нектину 4 Anti-nectin-4 monoclonal body-drug conjugates
Экспрессия белка вариабельна, но более выражена при Молекулярный подтип опухоли люминальном подтипе опухоли, немышечно-инвазивном Энфортумаб Стадия раке мочевого пузыря (87 % ответов) и плазмоцитоидном ведотин Морфология подтипе опухоли (63 % ответов), что определяет большую Enfortumab vedotin ШЬсш^ tumor type эффективность препарата Stage Variable protein expression but highest in luminal tumor subtypes, Morphology non-muscle-invasive bladder cancer (87 % responses) and plasmacytoid subtype (63 % responses) which determines overall drug effectiveness
Окончание табл. 2 End of table 2
Препарат Drug Биомаркер Эффект Effect
Конъюгаты моноклональных антител к TROP2
Сацитузумаб говитекан Sacituzumab govitecan Гиперэкспрессия TROP2 TROP2 hyperexpression После химиотерапии на основе платины у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, не подходящих для лечения цисплатином, или в случае прогрессирующего рака мочевого пузыря с рефрактерностью к платине в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек After platinum-based chemotherapy in patients with non-muscle invasive bladder cancer not suitable for cisplatin treatment, or in case of platinum-refractory progressing bladder cancer in combination with immune checkpoint inhibitors
Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (ErbB (HER2, EGFR))**
Human epidermal growth factor receptor 2 inhibitors (ErbB (HER2, EGFR))**
Афатиниб Afatinib Комплексные изменения в ErbB2/4 и EGFR Complex changes in ErbB2/4 and EGFR 3-месячная выживаемость без прогрессирования в группе с положительным маркером — 83 %, в группе с отрицательным маркером — 0 % 3-month progression-free survival in the positive marker group 83 %, in the negative marker group 0 %
Ингибиторы тирозинкиназы/ фактор роста эндотелия сосудов**
Сорафениб Sorafenib Гены семейства ErbB ErbB family genes Частота объективных ответов 36 % в группе с положительным маркером против 0 % в группе с отрицательным маркером Objective response rate 36 % in the group with positive marker versus 0 % in the group with negative marker
Кабозантиниб Cabozantinib Циркулирующие опухолевые клетки с иммунофенотипом EpCam+MET+CXCR4+ Circulating tumor cells with EpCam+MET+CXCR4+ phenotype Частота объективных ответов — 38,5 % Безрецидивная выживаемость — 12,8 мес для метастатического рака мочевого пузыря с лучшими результатами у пациентов, у которых количество циркулирующих опухолевых клеток <5 Objective response rate 38.5 % Recurrence-free survival: 12.8 months for metastatic bladder cancer with best outcomes in patients with circulating tumor cell number <5
*Справедливо для большинства мишеней FGFR.
**Незарегистрированные препараты, тестируемые в настоящее время. *Applicable for most FGFR targets. **Non-registered drugs currently in trials.
CO
cv
JN
cv
CS
Рецепторы фактора роста фибробластов
Изменения в FGFR3 выявляют при некоторых типах рака, в том числе в 81 % случаев неинвазивных карцином и до 54 % случаев инвазивного уротелиаль-ного рака [112—114]. Они имеют четкую ассоциацию с люминально-папиллярным молекулярным подтипом, составляющим 35 % при МИРМП [52]. Наиболее частой (61,0 % всех случаев FGFR3-мутированной уротелиаль-ной карциномы) мутацией является S249. Частота изменений генов-активаторов сигнала через димеризацию лиганд-независимого рецептора или конститутивной активности рецептора менее существенна: Y375 — 19,0 %, R248C - 8,0 % и G370C - 6,0 %; еще более редкими случаями является амплификация (7 и 2 % случаев FGFR1
и FGFR3 соответственно). Также редки случаи активации сигналинга посредством образования генов слияния (чаще всего ЮШЗ-ТАССЗ - 2,5 % случаев) [115-118]. Все указанные изменения в FGFR2/3 в целом являются основанием для назначения препарата, однако относительно пользы комбинации эрдафитиниба с другими видами терапии или в более ранних линиях терапии однозначного решения пока нет, и исследования в этом направлении продолжаются (N01034737743) [119].
Ингибитор FGFR инфигратиниб (BGJ398) исследован в когорте пациентов с такими же альтерациями, как и эрдафитиниб. Продолжается тестирование этого препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов, не подходящих для лечения цисплатином
U
в* U
со cv
со cv
JN
îv
CS
u «
u
со cv
(NCT04197986). При мУР в качестве 2-й линии тестируется ингибитор FGFR3 вофатамаб (B701). Эффективной оказалась его комбинация с пембролизумабом у пациентов с мутантным типом FGFR3 (43 % общих ответов) и в когорте c «диким» типом FGFR3 (частота общих ответов 33 %). Поскольку вофатамаб ингиби-рует FGFR3 «дикого» типа, его комбинация с ICI может оказаться достаточно эффективной [120—125].
В качестве биомаркера ответа на ингибиторы тиро-зинкиназы исследуется также гиперэкспрессия мРНК FGFR1—3. Самая высокая частота ответов на препарат зарегистрирована у пациентов с соматическими мутациями FGFR3, т. е. мРНК является менее селективным биомаркером по сравнению с изменениями самого рецептора [126]. Однако в исследовании FORT-2 получен благоприятный ответ на терапию рогаратинибом в комбинации с ICI (атезолизумаб) у пациентов с мутациями FGFR1—3 и гиперэкспрессией мРНК независимо от изменений ДНК FGFR или уровня PD-L1 [127].
Многообещающим биомаркером прогноза таргет-ной терапии является циркулирующая ДНК. В исследовании дурвалумаба в сочетании с таргетной терапией в популяции, отобранной по биомаркерам, показано, что в циркулирующей ДНК всегда обнаруживаются изменения FGFR. Количество этих изменений снижалось параллельно с ответом на терапию и повышалось в случае прогрессирования заболевания, а более высокие уровни циркулирующей ДНК коррелировали с худшей ОВ [68].
Кроме биомаркеров прогноза важным является точное определение маркеров резистентности к лечению, как исходных, так и приобретенных в ходе терапии. С резистентностью к ингибиторам тирозикиназ-ных рецепторов ассоциировано выявление мутаций в АТФ-связывающем домене FGFR3 [128]. При наличии мутации К650Е в данной области FGFR3 эффективность инфигратиниба снижается в 5—10 раз. Причиной резистентности к таргетной терапии были множественные вторичные мутации FGFR2. Альтернативным механизмом резистентности к ингибиторам тирозинкиназы служат нарушения в сигнальных путях PI3K-AKT и RAS-MAPK [128-131]. Эффективность ингибиторов FGFR могут ограничивать лизосомальная секвестрация ингибиторов тирозинкиназы, активация генов слияния и эпителиально-мезенхимальный переход. Все перечисленные изменения могут рассматриваться как биомаркеры прогноза резистентности к ингибиторам FGFR и должны более активно исследоваться для персонификации лечебных программ [128, 130-132].
Нектин 4 и TROP2
Экспрессия нектина 4 типична для клеток уроте-лиальной карциномы и практически не встречается в нормальных тканях [133]. Этот белок служит мишенью для энфортумаба ведотина, однако, несмотря
на целевой характер воздействия, он не используется в качестве биомаркера ответа на терапию, так как все скрининговые опухоли демонстрируют высокие уровни данного маркера [9]. При этом уровни нектина 4 варьируют в зависимости от стадии процесса (87 % при не-мышечно-инвазивном РМП против 58 % при МИРМП) и морфологического строения опухоли (например, 28 % при микропапиллярном раке и 63 % при плазмоцитоид-ноклеточном раке), что должно учитываться при назначении таргетного препарата [134, 135].
В экспериментальных исследованиях показано, что и в люминальном, и в базальноклеточном подтипах РМП сверхэкспрессия генов нектина 4 определяет чувствительность к таргетному препарату, а нокаут этих генов опосредует устойчивость к воздействию энфор-тумаба ведотина [134].
Трансмембранный гликозилированный белок TROP2 участвует в передаче сигналов кальция и клеточной пролиферации. Его выраженная экспрессия выявляется более чем в 80 % случаев уротелиального рака, в нормальных тканях организма его количество минимально [136, 137]. Выраженная экспрессия белка ассоциирована с более распространенным процессом или с развитием рецидива. Несмотря на то что саци-тузумаб говитекан приносит пользу вне зависимости от величины экспрессии TROP2, наибольшее преимущество получили пациенты с высокой экспрессией белка [138].
В настоящее время сацитузумаб говитекан тестируется при прогрессирующем РМП в исследовании III фазы TROPiCS-04 в режиме после ХТ на основе платины в сочетании с ICI, а также в исследовании фазы Ib/II в сочетании с атезолизумабом при МИРМП у пациентов, не подходящих для лечения цисплатином, или в случае прогрессирующего РМП с рефрактерно-стью к платине [139, 140].
Рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа
Рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа является биомаркером таргетной терапии ЕгЬВ2+-опу-холей молочной железы и гастроэзофагеальных опухолей. В отдельных когортах пациентов с РМП его экспрессия достигает 76 % [141—143].
Из всех тестируемых ингибиторов ErbB2 наиболее эффективным при метастатической уротелиальной карциноме оказался препарат афатиниб с широкой блокирующей активностью. Так, 3-месячная выживаемость без прогрессирования у пациентов с изменениями EGFR, ErbB2, -3 и -4 составила 83 % по сравнению с 0 % в группе с отрицательным маркером [144-146].
Хороший эффект при прогрессирующем РМП после 1-й и более линий предшествующей терапии продемонстрировал диситамаб ведотин (RC48-ADC). Трас-тузумаб дерукстекан (DS-8201) тестируется в сочетании
с ниволумабом для прогрессирующего на фоне платины мУР ЕгЬВ2+ (N0103523572). Адотрастузумаб эмтан-зин (TDM-1) тестируется в когорте пациентов с РМП с амплификацией HER2 [147, 148].
Несмотря на проводимые исследования, оптимальное использование HER2 в качестве биомаркера для применения его ингибиторов или конъюгатов моно-клональных антител при мУР еще предстоит выяснить.
Сигнальные пути PI3K-AKT/mTOR и Я^-МЛРК
Аберрации в генах, кодирующих сигнальный путь PI3K-AKT/mTOR, выявлены более чем в 70 % случаев уротелиального рака. Наиболее частые - мутации Р13КСА (25 % случаев МИРМП). Утрата экспрессии РTEN выявляется в 39-94 % случаев, потеря гетерози-готности генов TSC1/2 варьирует от 15 до 50 %. Значимыми для данного сигнального пути являются изменения на уровне FGFR и ЕгЬВ2 вследствие их управляющей функции в отношении Р13К [118, 149-157].
Ингибитор mTOR эверолимус оказался малоэффективным при уротелиальном раке в качестве терапии 2-й линии. Однако все случаи единичных клинических ответов ассоциированы с мутацией в TSC1 и потерей функции рецептора. Неудачной оказалась и комбинация эверолимуса с пазопанибом, но у единичных пациентов с полным и частичным ответом выявлены мутации TSC1, Т8С2 и mTOR [158-160]. В последующих исследованиях не показано клинически значимой эффективности ингибирования mTOR при уротелиальном раке. Также не выявлено эффективности применения ингибиторов Р13К. Несмотря на то что у единичных ре-спондеров были обнаружены мутации TSC1 и Р13КСА, ни у одного из пациентов, включенных в исследование, не достигнут контроль над заболеванием. Однако исследования продолжаются (N0102465060). Тестируются при уротелиальном раке и двойные ингибиторы Р13К и mTOR, такие как дактилизиб (BEZ-235) и омипализиб ^К2126458) [161-167].
Дополнительные ингибиторы тирозинкиназы/
фактор роста эндотелия сосудов
Многоцелевые ингибиторы тирозинкиназы являются перспективными препаратами для разработки оптимальных комбинированных схем при мУР. Некоторые из них, как уже отмечено, обладают иммуномо-дулирующими свойствами, что делает их кандидатами для комбинаций с иммунотерапевтическими препаратами. Однако их плейотропные эффекты осложняют выделение групп пациентов с максимальной выгодой, что еще раз подчеркивает важность поиска биомаркеров данных терапевтических стратегий при мУР.
Многоцелевой ингибитор тирозинкиназы сорафе-ниб протестирован в условиях неоадъювантной терапии в комбинации с GC. У респондеров выявлены более высокие уровни мутаций в генах системы репа-
рации ДНК, генах пути RAS-RAF, генах ремоделиро-вания хроматина и генах семейства ErbB. Значимыми оказались только гены семейства ErbB (частота полных ответов 36,4 % против 0 %, при ограниченной мощности исследования).
При рефрактерном к платине мУР был изучен и кабозантиниб. Анализ биомаркеров показал, что препарат может ремоделировать опухолевое микроокружение. Это дает основание к его применению в комбинации с ICI [168]. В исследовании I фазы, тестирующем кабозантиниб в комбинации с ниволума-бом и/или ипилимумабом, показаны хорошие результаты, а предиктивным биомаркером ОВ в данном случае оказались циркулирующие опухолевые клетки с иммунофенотипом EpCam+MET+CXCR4+ [169].
Заключение
Наличие значительного количества препаратов и схем лекарственной терапии мУР ставит перед клиницистами задачу найти оптимальные последовательность и комбинацию, которые обеспечат конкретному пациенту наибольшую выгоду. Современным вектором персонализированной медицины является разделение уротелиального рака на все более специфические подтипы, которые определяют план лечения в каждом конкретном случае. Реализация такой доктрины требует разработки надежных маркеров-предикторов ответа на конкретный вид лекарственного лечения. Исследование механизмов развития уротелиального рака, в частности закономерностей канцерогенеза, уже позволило выявить различные биомаркеры-кандидаты (табл. 3).
В отношении ответа на ХТ препаратами платины у пациента необходимо оценивать изменения в генах нуклеотидной репарации ДНК (ERCC1, ERCC2), генах гомологичной рекомбинации (BRCA2, RAD51), генах-регуляторах клеточного цикла (ATM, RB1), а также в генах, кодирующих путь анемии Фанкони (FANCC). С точки зрения эффективности цисплатина будет важной оценка соматических изменений в гене ERBB2.
В контексте ответа на иммунотерапию, кроме экспрессии собственно ICI, значимыми маркерами могут быть качественный и количественный состав опухоль-инфильтрирующих иммунных клеток, тип внеклеточных сигналов опухолевого микроокружения, в частности интерферон у, TMB и определенные изменения генома (сигнатура APOVEC, утрата TRAF2 и амплификация гена CCND1).
При оценке ответа на таргетную терапию значительного клинического эффекта следует ожидать в случае выраженной экспрессии соответствующих рецепторов, наличия комплексных изменений в генах ERBB2 и EGFR. Важными параметрами ответа будут уровни (количество) и генетические особенности циркулирующих опухолевых клеток и циркулирующей ДНК.
со cv
JN CV
CS
U
et u
со cv
ОНКОУРОЛОГИЯ 2 2023 том 19 I CANCER UROLOGY 2 2023 vol. ig
Таблица 3. Суммарные данные по возможным биомаркерам лекарственной терапии метастатического уротелиального рака ° Table 3. Summary data on possible biomarkers of drug treatment for metastatic urothelial cancer
ta О
Chemotherapy markers
Маркеры иммунотерапии (ингибиторы иммунных контрольных точек)
Immunotherapy markers (immune checkpoint inhibitors)
argeted therapy markers*
Маркеры хорошего ответа на лечение
Markers of good response to therapy
Маркеры плохого ответа на лечение
Маркеры хорошего ответа на лечение
Маркеры плохого ответа на лечение
Markers of bad response I Markers of good response I Markers of bad response to therapy I to therapy I to therapy
» Низкий уровень
► экспрессии белка ERCC1 (имму-ногистохимический метод)
► Мутации ERCC2
» Мутации BRCA1/2
* Миссенс-мутация в гене ERBB2 (HER2new)
* Low ERCC1 protein expression level (immunohistochemistry)
• ERCC2 mutations
• BRCA1/2 mutations
► Missense mutation in ERBB2 (HER2new) gene
• ERCC1+++ (иммуногис-тохимический метод)
► Гиперэкспрессия RAD51
* Отсутствие мутаций в генах ATM,RB1 или FANCC
* ERCC1+++ (immunohistochemistry)
» RAD51 hyperexpression
• No mutations in ATM, RB1 or FANCC gene
• Достаточная экспрессия PD-L1 на опухоли
• Экспрессия PD-L1 на циркулирующих опухолевых клетках
• Низкие уровни циркулирующей опухолевой ДНК или их снижение в ответ на иммунотерапию
• Высокий уровень мутационной нагрузки (бремя мутационной нагрузки >10)
• Иммуногенность опухоли, выявление мутационной сигнатуры АРОВЕС
• Экспрессия белка CXCL9
• Sufficient PD-L1 expression in tumor
• PD-L1 expression in circulating tumor cells
• Low circulating tumor DNA level or its decrease in response to immunotherapy
• High mutation load (mutation load >10)
• Tumor immunogenicity, detection of APOBEC mutational signature
• CXCL9 protein expression
Маркеры хорошего ответа на лечение
Markers of good response to therapy
Маркеры плохого ответа на лечение
Markers of bad response to therapy
Ингибиторы тирозинкиназы
Tyrosine kinase inhibitors
• Отсутствие экспрессии (или низкий уровень) PD-L1 на опухоли
• Люминально-папилляр-ный подтип опухоли
• Изменения в рецептор-ном репертуаре FGFR2/3 (суррогатный маркер)
• Особенности иммунного микроокружения опухоли (низкий уровень опухоль-инфильтриру-ющих иммунокомпетент-ных клеток, наличие стромы-барьера)
• Выявление особой TGFp-сигнатуры фибробластов микроокружения
• Absence (or low level) of PD-L1 expression in tumor
• Luminal-papillary tumor subtype
• Changes in FGFR2/3 receptor repertoire (surrogate marker)
• Characteristics of tumor immune microenvironment (low numbers of tumor-infiltrating immunocompetent cells, presence of barrier stroma)
• Detection of specific TGFp signature in microenvironment fibroblasts
► Мутации FGFR3
* Слияние генов FGFR2/3
* Гиперэкспрессия матричной РНК FGFR1-3
* FGFR3 mutations
► FGFR2/3 gene fusion
» FGFR1—3 matrix RNA hyperexpression
► Высокие уровни циркулирующей ДНК
► Мутации в АТФ-связывающем домене FGFR3 (К650ЕЗ)
► Множественные вторичные мутации FGFR2
* Морфология опухоли: наличие признаков эпителиально-мезенхи-мального перехода
► High levels of circulating DNA
• Mutations in FGFR3 ATP-binding domain (K650E3)
► Multiple secondary FGFR2 mutations
» Tumor morphology: signs of epithelialmesenchymal transition
Конъюгаты моноклональных антител к нектину 4
Anti-nectin-4 monoclonal body-drug conjugates
• Нокаут генов нектина 4
• Nectin 4 gene knockout
• Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря
• Люминальный и плазмоцитоид-ный подтипы опухоли
• Non-muscle invasive bladder cancer
• Luminal and plasmacytoid tumor subtypes
Неспецифические ингибиторы тирозинкиназы/фактор роста эндотелия сосудов Nonspecific tyrosine kinase inhibitors of vascular endothelial growth factor
• Высокие уровни мутаций в генах системы репарации ДНК, генах пути RAS-RAF, генах ремодели-рования хроматина и генах семейства ErbB,
• Выявление циркулирующих опухолевых клеток с иммунофе-нотипом EpCam+MET+CXCR4+
• High levels of mutations in the DNA repair system, RAS-RAF pathway genes, chromatin remodeling genes and ErbB family genes
• Detection of circulating tumor cells with EpCam+MET+CXCR4+ immunophenotype
He исследовано Was not investigated
* Биомаркеры эффективности таргетных препаратов к TROP2 и рецептору эпидермального фактора роста 2-го типа (ErbB (HER2new, EGFR)) в таблицу не внесены, поскольку однозначным маркером препаратов этого ряда считается выявление экспрессии белка или наличие мутации соответствующего гена, а предикторов относительно неблагоприятной эффективности практически нет.
Примечание. PD-L1 — лиганд программируемой клеточной гибели 1; FGFR — фактор роста фибробластов; TGFp — трансформирующий фактор роста р.
* Effectiveness biomarkers for targeted drugs against TROP2 and epidermal growth factor receptor 2 (ErbB (HER2new, EGFR)) were not included in the table because the definitive marker for these drugs is protein expression or mutation in the corresponding gene, and there are almost no predictors of relatively unfavorable effectiveness.
Note. PD-L1 — programmed cell death-ligand 1; FGFR — fibroblast growth factor receptor; TGFp — transforming growth factor p.
Таким образом, в качестве возможных биомаркеров ответа на лечение и прогноза при мУР следует в первую очередь обозначить молекулярно-биологи-ческие характеристики самой опухоли, а также циркулирующих опухолевых клеток и циркулирующей
ДНК, которая регулярно секвенируется при других типах рака. Эти практические достижения, а также базовые трансляционные разработки имеют важное значение для реализации персонализированного подхода к терапии мУР.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Bellmunt J., Théodore C., Demkov T. et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma
of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009;27(27):4454-61. DOI: 10.1200/jc0.2008.20.5534
2. McCaffrey J.A., Hilton S., Mazumdar M. et al. Phase II trial
of docetaxel in patients with advanced or metastatic transitional-cell carcinoma. J Clin Oncol 1997;15(5):1853-7. DOI: 10.1200/JCO.1997.15.5.1853
3. Szklener K., Chmiel P., Michalski A., Mandziuk S. New directions and challenges in targeted therapies of advanced bladder cancer: the role of FGFR inhibitors. Cancers 2022;14(6):1416.
DOI: 10.3390/cancers14061416
4. Khalife N., Chahine C., Kordahi M. et al. Urothelial carcinoma in the era of immune checkpoint inhibitors. Immunotherapy 2021;13(11):953-64. DOI: 10.2217/imt-2021-0042
5. Heath E.I., Rosenberg J.E. The biology and rationale of targeting nectin-4 in urothelial carcinoma. Nat Rev Urol 2021;18(2):93-103. DOI: 10.1038/s41585-020-00394-5
6. Tagawa S.T., Balar A.V., Petrylak D.P. et al. TROPHY-U-01:
a phase II open-label study of sacituzumab govitecan in patients with metastatic urothelial carcinoma progressing after platinum-based chemotherapy and checkpoint inhibitors abstract. J Clin Oncol 2021;39(22):2474-85. DOI: 10.1200/JCO.20.03489
7. Powles T., Park S.H., Voog E. et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med 2020;383(13):1218-30. DOI: 10.1056/NEJMoa2002788
8. Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J. et al. KEYNOTE-045 Investigators. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017;376(11):1015-26. DOI: 10.1056/NEJMoa1613683
9. Powles T., Rosenberg J.E., Sonpavde G.P. et al. Enfortumab vedotin in previously treated advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2021;384(12):1125-35. DOI: 10.1056/NEJMoa2035807
10. Loriot Y., Balar A., Petrylak D. et al. LBA24 TROPHY-U-01 cohort 1 final results: a phase II study of sacituzumab govitecan (SG) in metastatic urothelial cancer (mUC) that has progressed after platinum (PLT) and checkpoint inhibitors (CPI). Ann Oncol 2020;31:1142-215.
11. Loriot Y., Necchi A., Park S.H. et al. BLC2001 Study Group. Erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med 2019;381(4):338-48.
DOI: 10.1056/NEJMoa1817323
12. Loehrer Sr P.J., Einhorn L.H., Elson P.J. et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotre-xate,vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 1992;10(7):1066-73. DOI: 10.1200/JCO.1992.10.7.1066
13. Logothetis C.J., Dexeus F.H., Finn L. et al. A prospective randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors. J Clin Oncol 1990;8(6):1050-5. DOI: 10.1200/JCO.1990.8.6.1050
14. Von der Maase H., Hansen S.W., Roberts J.T. et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large,
randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18(17):3068—77. DOI: 10.1200/jc0.2000.18.17.3068
15. Galsky M.D., Arija J.Ä.A., Bamias A. et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2020;395(10236):1547—57.
DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30230-0
16. Powles T., Csöszi T., Özgüroglu M. et al. Pembrolizumab alone
or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(7):931-45. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00152-2
17. Powles T., van der Heijden M.S., Castellano D. et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy
in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, openlabel, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21(12):1574-88. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30541-6
18. Rosenberg J.E., Flaig T.W., Friedlander T.W. et al. Study EV-103: durability results of enfortumab vedotin plus pembrolizumab
for locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. J Clin Oncol 2020;38:5044 (2021;39(15):4528).
19. Li X., Heyer W.D. Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Res 2008;18(1):99—113. DOI: 10.1038/cr.2008.1
20. Reardon J.T., Vaisman A., Chaney S.G., Sancar A. Efficient nucleotide excision repair of cisplatin, oxaliplatin, and bis-aceto-ammine-dichloro-cyclohexylamine-platinum(rV) (JM216) platinum intrastrand DNA diadducts. Cancer Res 1999;59(16):3968—71.
21. Lord R.V.N., Brabender J., Gandara D. et al. Low ERCC1 expression correlates with prolonged survival after cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2002;8(7):2286—91.
22. Britten R.A., Liu D., Tessier A. et al. ERCC1 expression as a molecular marker of cisplatin resistance in human cervical tumor cells. Int J Cancer 2000;89(5):453—7.
23. Olaussen K.A., Dunant A., Fouret P. et al. IALT Bio Investigators. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatinbased adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2006;355(10):983—91. DOI: 10.1056/NEJMoa060570
24. Dabholkar M., Vionnet J., Bostick-Bruton F. et al. Messenger RNA levels of XPAC and ERCC1 in ovarian cancer tissue correlate with response to platinum-based chemotherapy. J Clin Invest 1994;94(2):703—8. DOI: 10.1172/JCI117388
25. Metzger R., Leichman C.G., Danenberg K.D. et al. ERCC1 mRNA levels complement thymidylate synthase mRNA levels in predicting response and survival for gastric cancer patients receiving combination cisplatin and fluorouracil chemotherapy. J Clin Oncol 1998;16(1):309—16. DOI: 10.1200/JCO.1998.16.1.309
26. Shirota Y., Stoehlmacher J., Brabender J. et al. ERCC1 and thymidylate synthase mRNA levels predict survival for colorectal cancer patients receiving combination oxaliplatin and fluorouracil chemotherapy. J Clin Oncol 2001;19(23):4298—304.
DOI: 10.1200/JCO.2001.19.23.4298
27. Klatte T., Seitz C., Rink M. et al. ERCC1 as a prognostic
and predictive biomarker for urothelial carcinoma of the bladder
CO
cv
JN
cv
CS
u <
u
CO
cv
со cv
JN
îv
CS
u «
u
со cv
following radical cystectomy. J Urol 2015;194(5):1456—62. DOI: 10.1016/j.juro.2015.06.099
28. Necchi A., Lo Vullo S., Raggi D. et al. Neoadjuvant sorafenib, gemcitabine, and cisplatin administration preceding cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder carcinoma:
an open-label, single-arm, single-center, phase 2 study. Urol Oncol 2018;36(1):8.e1-8. DOI: 10.1016/j.urolonc.2017.08.020
29. Hemdan T., Segersten U., Malmström P. 122 ERCC1 -negative tumors benefit from neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy whereas patients with ERCCl-positive tumors do not — results from a cystectomy trial database. Eur Urol 2014;13(1):e122.
30. Choueiri T.K., Jacobus S., Bellmunt J. et al. Neoadjuvant dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin with pegfilgrastim support in muscle-invasive urothelial cancer: pathologic, radiologic, and biomarker correlates. J Clin Oncol 2014;32(18):1889—94. DOI: 10.1200/JCO.2013.52.4785
31. Sakano S., Ogawa S., Yamamoto Y. et al. ERCC1 and XRCC1 expression predicts survival in bladder cancer patients receiving combined trimodality therapy. Mol Clin Oncol 2013;1(3):403—10. DOI: 10.3892/mco.2013.85
32. Sun J.M., Sung J.Y., Park S.H. et al. ERCC1 as a biomarker for bladder cancer patients likely to benefit from adjuvant chemotherapy. BMC Cancer 2012;12:187.
DOI: 10.1186/1471-2407-12-187
33. Kawashima A., Takayama H., Kawamura N. et al. Co-expression of ERCC1 and Snail is a prognostic but not predictive factor
of cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy for bladder cancer. Oncol Lett 2012;4(1):15—21. DOI: 10.3892/ol.2012.689
34. Ozcan M.F., Dizdar O., Dincer N. et al. Low ERCC1 expression
is associated with prolonged survival in patients with bladder cancer receiving platinum—based neoadjuvant chemotherapy. Urol Oncol 2013;31(8):1709—15. DOI: 10.1016/j.urolonc.2012.06.014
35. Nikitas N., Karadimou A., Tsitoura E. et al. Association of ERCC1 SNPs with outcome in platinum—treated patients with advanced urothelial cancer: a Hellenic Cooperative Oncology Group study. Pharmacogenomics 2012;13(14):1595—607.
DOI: 10.2217/pgs.12.162
36. Kim K.H., Do I.G., Kim H.S. et al. Excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) expression in advanced urothelial carcinoma patients receiving cisplatin—based chemotherapy. APMIS 2010;118(12):941—8. DOI: 10.1111/j.1600-0463.2010.02648.x
37. Hoffmann A.C., Wild P., Leicht C. et al. MDR1 and ERCC1 expression predict outcome of patients with locally advanced bladder cancer receiving adjuvant chemotherapy. Neoplasia 2010;12(8):628—36. DOI: 10.1593/neo.10402
38. Bellmunt J., Paz-Ares L., Cuello M. et al. Spanish Oncology Genitourinary Group. Gene expression of ERCC1 as a novel prognostic marker in advanced bladder cancer patients receiving cisplatin-based chemotherapy. Ann Oncol 2007;18(3):522—8. DOI: 10.1093/annonc/mdl435
39. Urun Y., Leow J.J., Fay A.P. et al. ERCC1 as a prognostic factor for survival in patients with advanced urothelial cancer treated with platinum based chemotherapy: a systematic review
and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol 2017;120:120—6. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2017.10.012
40. Li Q., Damish A.W., Frazier Z. et al. ERCC2 helicase domain mutations confer nucleotide excision repair deficiency and drive cisplatin sensitivity in muscle—invasive bladder cancer. Clin Cancer Res 2019;25(3):977—88. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1001
41. Van Allen E.M., Mouw K.W., Kim P. et al. Somatic ERCC2 mutations correlate with cisplatin sensitivity in muscle-invasive urothelial carcinoma. Cancer Discov 2014;4(10):1140—53. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-0623
42. Liu D., Plimack E.R., Hoffman-Censits J. et al. Clinical validation of chemotherapy response biomarker ERCC2 in muscle-invasive urothelial bladder carcinoma. JAMA Oncol 2016;2(8):1094—6. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.1056
43. Christensen E., Birkenkamp-Demtröder K., Sethi H. et al. Early detection of metastatic relapse and monitoring of therapeutic effi-
cacy by ultra-deep sequencing of plasma cell-free DNA in patients with urothelial bladder carcinoma. J Clin Oncol 2019;37(18):1547—57. DOI: 10.1200/Jœ.18.02052
44. Groenendijk F.H., de Jong J., Fransen van de Putte E.E. et al. ERBB2 mutations characterize a subgroup of muscle-invasive bladder cancers with excellent response to neoadjuvant chemotherapy. Eur Urol 2016;69(3):384—8. DOI: 10.1016/j.eururo.2015.01.014
45. Groenendijk F.H., Fransen van de Putte E.E., van Rhijn B.W. et al. Garraway and Jonathan E. Rosenberg's Letter to the Editor re: Groenendijk F.H., de Jong J., Fransen van de Putte E.E. et al. ERBB2 mutations characterize a subgroup of muscle-invasive bladder cancers with excellent response to neoadjuvant chemotherapy. Eur Urol 2015;68(2):e33—4.
46. Taber A., Christensen E., Lamy P. et al. Molecular correlates of cis-platin-based chemotherapy response in muscle invasive bladder cancer by integrated multiomics analysis. Nat Commun 2020;11(1):4858. DOI: 10.1038/s41467-020-18640-0
47. Kim J., Mouw K.W., Polak P. et al. Somatic ERCC2 mutations
are associated with a distinct genomic signature in urothelial tumors. Nat Genet 2016;48(6):600—6. DOI: 10.1038/ng.3557
48. Galsky M.D., Daneshmand S., Chan K.G. et al. Phase 2 trial of gemcitabine, cisplatin, plus nivolumab with selective bladder sparing in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC): HCRN GU16-257. J Clin Oncol 2021;39:4503.
49. Yang D., Khan S., Sun Y. et al. Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, chemotherapy sensitivity, and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer. JAMA 2011;306(14):1557—65. DOI: 10.1001/jama.2011.1456
50. Sakai W., Swisher E.M., Karlan B.Y. et al. Secondary mutations as a mechanism of cisplatin resistance in BRCA2-mutated cancers. Nature 2008;451(7182):1116—20. DOI: 10.1038/nature06633
51. Tutt A., Tovey H., Cheang M.C.U. et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med 2018;24(5):628—37.
DOI: 10.1038/s41591-018-0009-7
52. Robertson A.G., Kim J., Al-Ahmadie H. et al. TCGA Research Network. Comprehensive molecular characterization of musclein-vasive bladder cancer. Cell 2017;171(3):540—56.e25.
53. Carlo M.I., Ravichandran V., Srinavasan P. et al. Cancer susceptibility mutations in patients with urothelial malignancies. J Clin Oncol 2020;38(5):406—14. DOI: 10.1200/JCO.19.01395
54. Nassar A.H., Abou Alaiwi S., AlDubayan S.H. et al. Prevalence of pathogenic germline cancer risk variants in high-risk urothelial carcinoma. Genet Med 2020;22(4):709—18.
DOI: 10.1038/s41436-019-0720-x
55. Mullane S.A., Werner L., Guancial E.A. et al. Expression levels of DNA damage repair proteins are associated with overall survival in platinum-treated advanced urothelial carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2016;14(4):352—9. DOI: 10.1016/j.clgc.2015.12.029
56. Lord C.J., Ashworth A. RAD51, BRCA2 and DNA repair: a partial resolution. Nat Struct Mol Biol 2007;14(6):461—2.
DOI: 10.1038/nsmb0607-461
57. Plimack E.R., Dunbrack R.L., Brennan T.A. et al. Defects in DNA repair genes predict response to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2015;68(6):959—67. DOI: 10.1016/j.eururo.2015.07.009
58. Miron B., Ross EA., Anari F. et al. Defects in DNA repair genes and long-term survival in cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy for muscle invasive bladder cancer (MIBC). J Clin Oncol 2019;37:4536.
59. Teo M.Y., Bambury R.M., Zabor E.C. et al. DNA damage response and repair gene alterations are associated with improved survival
in patients with platinum-treated advanced urothelial carcinoma. Clin Cancer Res 2017;23(14):3610—8. DOI: 10.1016/j.urolonc.2018.05.011
60. Rosenberg J.E., Ballman K.A., Halabi S. et al. Randomized phase III trial of gemcitabine and cisplatin with bevacizumab or placebo
in patients with advanced urothelial carcinoma: results of CALGB 90601 (Alliance). J Clin Oncol 2021;39(22):2486—96. DOI: 10.1200/JCO.21.00286
61. Geynisman D.M., Abbosh P., Ross E.A. et al. A phase II trial of risk enabled therapy after initiating neoadjuvant chemotherapy
for bladder cancer (RETAIN BLADDER): interim analysis. J Clin Oncol 2021;39(6):397.
62. Powles T., Loriot Y., Bellmunt J. et al. 699O avelumab first-line (1L) maintenance + best supportive care (BSC) vs BSC alone for advanced urothelial carcinoma (UC): association between clinical outcomes and exploratory biomarkers. Ann Oncol 2020;31(4):552—3.
DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.771
63. Powles T., Assaf Z.J., Davarpanah N. et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature 2021;595(7867): 432—7. DOI: 10.1038/s41586-021-03642-9
64. Bellmunt J., Hussain M., Gschwend J.E. et al. Adjuvant atezolizu-mab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre, open-label, randomised,
phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(4):525—37. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00004-8
65. Kamoun A., de Reyniès A., Allory Y. et al. Bladder Cancer Molecular Taxonomy Group. A consensus molecular classification of muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2020;77(4):420—33.
DOI: 10.1016/j.eururo.2019.09.006
66. Wang L., Gong Y., Saci A. et al. Fibroblast growth factor receptor 3 alterations and response to PD-1/PD-L1 blockade in patients with metastatic urothelial cancer. Eur Urol 2019;76(5):599—603. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.06.025
67. Rose T.L., Weir W.H., Mayhew G.M. et al. Fibroblast growth factor receptor 3 alterations and response to immune checkpoint inhibition in metastatic urothelial cancer: a real world experience. Br J Cancer 2021;125(9):1251—60. DOI: 10.1038/s41416-021-01488-6
68. Powles T., Carroll D., Chowdhury S. et al. An adaptive, biomarker-directed platform study of durvalumab in combination with targeted therapies in advanced urothelial cancer. Nat Med 2021;27(5):793—801. DOI: 10.1038/s41591-021-01317-6
69. Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A. et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(3):312—22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7
70. Powles T., O'Donnell P.H., Massard C. et al. Efficacy and safety of durvalumab in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: updated results from a phase 1/2 Open-label study. JAMA Oncol 2017;3(9):e172411. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.2411
71. FDA alerts health care professionals and oncology clinical investigators about an efficacy issue identified in clinical trials for some patients taking keytruda (pembrolizumab) or tecentriq (atezolizumab) as monotherapy to treat urothelial cancer with low expression of PD-L1. Available at: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-alerts-health-care-professionals-and-oncologyclinical-investigators-about-efficacy-issue.
72. Galsky M.D., Necchi A., Sridhar S.S. et al. A phase III, randomized, open-label, multicenter, global study of first-line durvalumab plus standard of care (SoC) chemotherapy and durvalumab plus tremelimumab, and SoC chemotherapy versus SoC chemotherapy alone in unresectable locally advanced or metastatic urothelial cancer (NILE). J Clin Oncol 2021;39(6):TPS504.
DOI: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.TPS504
73. Rui X., Gu T.T., Pan H.F., Zhang H.Z. Evaluation of PD-L1 biomarker for immune checkpoint inhibitor (PD-1/PD-L1 inhibitors) treatments for urothelial carcinoma patients: a meta-analysis. Int Immunopharmacol 2019;67:378—85.
DOI: 10.1016/j.intimp.2018.12.018
74. Litchfield K., Reading J.L., Puttick C. et al. Meta-analysis of tumor-and T cell-intrinsic mechanisms of sensitization to checkpoint inhibition. Cell 2021;184(3):596—614.e14. DOI: 10.1016/j.cell.2021.01.002
75. Powles T., Duran I., van der Heijden M.S. et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced
or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2018;391(10122):748—57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X
76. Hirsch F.R., McElhinny A., Stanforth D. et al. PD-L1 immunohis-tochemistry assays for lung cancer: results from phase 1 of the blueprint PD-L1 IHC assay comparison project. J Thorac Oncol 2017;12(2):208—22. DOI: 10.1016/j.jtho.2016.11.2228
77. Ratcliffe M.J., Sharpe A., Midha A. et al. Agreement between programmed cell death ligand-1 diagnostic assays across multiple protein expression cutoffs in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2017;23(14):3585—91. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2375
78. Tsao M.S., Kerr K.M., Kockx M. et al. PD-L1 immunohistochemistry comparability study in real-life clinical samples: results of blueprint phase 2 project. J Thorac Oncol 2018;13(9):1302—11. DOI: 10.1016/j.jtho.2018.05.013
79. Decazes P., Bohn P. Immunotherapy by immune checkpoint inhibitors and nuclear medicine imaging: current and future applications. Cancers (Basel) 2020;12(2):371.
DOI: 10.3390/cancers12020371
80. Bensch F., van der Veen E.L., Lub-de Hooge M.N. et al. 89Zr-atezolizumab imaging as a non-invasive approach to assess clinical response to PD-L1 blockade in cancer. Nat Med 2018;24(12):1852—8. DOI: 10.1038/s41591-018-0255-8
81. Niemeijer A.N., Leung D., Huisman M.C. et al. Whole body PD-1 and PD-L1 positron emission tomography in patients with non-smallcell lung cancer. Nat Commun 2018;9(1):4664.
DOI: 10.1038/s41467-018-07131-y
82. Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C. et al. Signatures
of mutational processes in human cancer. Nature 2013;500(7463): 415—21. DOI: 10.1016/j.celrep.2012.12.008
83. Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031):1909—20. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4
84. Samstein R.M., Lee C.H., Shoushtari A.N. et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 2019;51(2):202—6. DOI: 10.1038/s41588-018-0312-8
85. Mariathasan S., Turley S.J., Nickles D. et al. TGFß attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature 2018;554(7693):544—8. DOI: 10.1038/nature25501
86. Bellmunt J., de Wit R., Fradet Y. et al. 747P association of TMB with efficacy of pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with advanced urothelial cancer (UC): results from KEYNOTE-045
and KEYNOTE-052. Ann Oncol 2020;31(suppl 4):580—1. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.819
87. FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors. Available at: https://www.fda.gov/drugs/drugapprov-als-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-chil-dren-tmb-h-solid-tumors.
88. Yarchoan M., Albacker L.A., Hopkins A.C. et al. PD-L1 expression and tumor mutational burden are independent biomarkers
in most cancers. JCI Insight 2019;4(6):126908. DOI: 10.1172/jci.insight.126908
89. Galsky M.D., Saci A., Szabo P.M. et al. Nivolumab in patients with advanced platinum-resistant urothelial carcinoma: efficacy, safety, and biomarker analyses with extended follow-up
from checkmate 275. Clin Cancer Res 2020;26(19):5120—8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-416
90. Galsky M.D., Banchereau R., Hamidi H.R. et al. Tumor, immune, and stromal characteristics associated with clinical outcomes with atezolizumab (atezo) + platinum-based chemotherapy (PBC) or atezo monotherapy (mono) versus PBC in metastatic urothelial cancer (mUC) from the phase III IMvigor130 study. J Clin Oncol 2020;38:5011. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5011
91. Valero C., Lee M., Hoen D. et al. Response rates to anti-PD-1 Immunotherapy in microsatellite-stable solid tumors
with 10 or more mutations per megabase. JAMA Oncol 2021;7(5):739—43. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.7684
92. McGranahan N., Rosenthal R., Hiley C.T. et al. Allele-specific HLA loss and immune escape in lung cancer evolution. Cell 2017;171(6):1259—71.e11. DOI: 10.1016/j.cell.2017.10.001
со cv
JN
cv
CS
u
eX u
CO
cv
со cv
JN
îv
CS
u «
u
со cv
93. Zhang J., Bu X., Wang H. et al. Cyclin D-CDK4 kinase destabilizes PD-L1 via cullin 3-SPOP to control cancer immune surveillance. Nature 2018;553(7686):91-5. DOI: 10.1038/nature25015
94. Wang L., Saci A., Szabo P.M. et al. EMT- and stroma-related gene expression and resistance to PD-1 blockade in urothelial cancer. Nat Commun 2018;9(1):3503. DOI: 10.1038/s41467-018-05992-x
95. Calon A., Lonardo E., Berenguer-Llergo A. et al. Stromal gene expression defines poor-prognosis subtypes in colorectal cancer. Nat Genet 2015;47(4):320-9. DOI: 10.1038/ng.3225
96. Massague J. TGFbeta in cancer. Cell 2008;134(2):215-30. DOI: 10.1016/j.cell.2008.07.001
97. Lin R.L., Zhao L.J. Mechanistic basis and clinical relevance
of the role of transforming growth factor-p in cancer. Cancer Biol Med 2015;12(4):385-93. DOI: 10.7497/j.issn.2095-3941.2015.0015
98. O'Donnell P.H., Grivas P., Balar A.V. et al. Biomarker findings and mature clinical results from KEYNOTE-052: first-line pembro-lizumab (pembro) in cisplatin-ineligible advanced urothelial cancer (UC). J Clin Oncol 2017;35:4502.
DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_SUPPL.4502
99. Chen B., Khodadoust M.S., Liu C.L. et al. Profiling tumor infiltrating immune cells with CIBERSORT. Methods Mol Biol 2018;1711:243-59. DOI: 10.1007/978-1-4939-7493-1_12
100. Aran D., Hu Z., Butte A.J. xCell: digitally portraying the tissue cellular heterogeneity landscape. Genome Biol 2017;18(1):220. DOI: 10.1186/s13059-017-1349-1
101. Cao J., Yang X., Li J. et al. Screening and identifying immune-related cells and genes in the tumor microenvironment of bladder urothelial carcinoma: based on TCGA database and bioinformatics. Front Oncol 2019;9:1533. DOI: 10.3389/fonc.2019.01533
102. Gohil S.H., Iorgulescu J.B., Braun D.A. et al. Applying high-dimensional single-cell technologies to the analysis of cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 2021;18(4):244-56. DOI: 10.1038/s41571-020-00449-x
103. Guruprasad P., Lee Y.G., Kim K.H., Ruella M. The current landscape of single-cell transcriptomics for cancer immunotherapy. J Exp Med 2021;218(1):e20201574. DOI: 10.1084/jem.20201574
104. Oh D.Y., Kwek S.S., Raju S.S. et al. Intratumoral CD4+ T cells mediate anti-tumor cytotoxicity in human bladder cancer. Cell 2020;181(7):1612-25.e13. DOI: 10.1016/j.cell.2020.05.017
105. Chen Z., Zhou L., Liu L. et al. Single-cell RNA sequencing highlights the role of inflammatory cancer-associated fibroblasts in bladder urothelial carcinoma. Nat Commun 2020;11(1):5077. DOI: 10.1038/s41467-020-18916-5
106. Sfakianos J.P., Daza J., Hu Y. et al. Epithelial plasticity can generate multi-lineage phenotypes in human and murine bladder cancers. Nat Commun 2020;11(1):2540. DOI: 10.1038/s41467-020-16162-3
107. Mota J.M., Leite C.A., Souza L.E. et al. Post-sepsis state induces tumor-associated macrophage accumulation through CXCR4/ CXCL12 and favors tumor progression in mice. Cancer Immunol Res 2016;4(4):312-22. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0170
108. Wang L., Sfakianos J.P., Beaumont K.G. et al. Myeloid cell-associated resistance to PD-1/PD-L1 blockade in urothelial cancer revealed through bulk and single-cell RNA sequencing. Clin Cancer Res 2021;27(15):4287-300. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4574
109. Siefker-Radtke A.O., Necchi A., Park S.H. et al. ERDAFITINIB in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC): long-term outcomes in BLC2001. J Clin Oncol 2020;38(15):5015. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5015
110. Challita-Eid P.M., Satpayev D., Yang P. et al. Enfortumab vedotin antibody-drug conjugate targeting nectin-4 is a highly potent therapeutic agent in multiple preclinical cancer models. Cancer Res 2016;76(10):3003-13. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1313
111. Doronina S.O., Toki B.E., Torgov M.Y. et al. Development
of potent monoclonal antibody auristatin conjugates for cancer therapy. Nat Biotechnol 2003;21(7):778-84. DOI: 10.1038/nbt832
112. Itoh N., Ornitz D.M. Fibroblast growth factors: from molecular evolution to roles in development, metabolism and disease.
J Biochem 2011;149(2):121-30. DOI: 10.1093/jb/mvq121
113. Plotnikov A.N., Schlessinger J., Hubbard S.R., Mohammadi M. Structural basis for FGF receptor dimerization and activation. Cell 1999;98(5):641-50. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)80051-3
114. Dieci M.V., Arnedos M., Andre F., Soria J.C. Fibroblast growth factor receptor inhibitors as a cancer treatment: from a biologic rationale to medical perspectives. Cancer Discov 2013;3(3):264-79. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-12-0362
115. Di Martino E., Tomlinson D.C., Knowles M.A. A decade of FGF receptor research in bladder cancer: past, present, and future challenges. Adv Urol 2012;2012:429213. DOI: 10.1155/2012/429213
116. Helsten T., Elkin S., Arthur E. et al. The FGFR landscape in cancer: analysis of 4,853 tumors by nextgeneration sequencing. Clin Cancer Res 2016;22(1):259-67. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212
117. Costa R., Carneiro B.A., Taxter T. et al. FGFR3-TACC3 fusion in solid tumors: mini review. Oncotarget 2016;7(34):55924-38. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212
118. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature 2014;507(7492):315-22. DOI: 10.1038/nature12965
119. Siefker-Radtke A., Loriot Y., Siena S. et al. 752P Updated data from the NORSE trial of erdafitinib (ERDA) plus cetrelimab (CET) in patients (pts) with metastatic or locally advanced urothelial carcinoma (mUC) and specific fibroblast growth factor receptor (FGFR) alterations. Ann Oncol 2020;31:584-5.
DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.824
120. Pal S.K., Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J.H. et al. Efficacy of BGJ398, a fibroblast growth factor receptor 1-3 inhibitor,
in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma with FGFR3 alterations. Cancer Discov 2018;8(7):812-21. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0229
121. Bellmunt J., Picus J., Kohli M. et al. FIERCE-21: phase 1b/2 study of docetaxel + b-701, a selective inhibitor of FGFR3, in relapsed or refractory (R/R) metastatic urothelial carcinoma (mUCC).
J Clin Oncol 2018;36:4534.
122. Necchi A., Castellano D.E., Mellado B. et al. Fierce-21: Phase II study of vofatmab (B-701), a selective inhibitor of FGFR3, as salvage therapy in metastatic urothelial carcinoma (mUC). J Clin Oncol 2019;37:409.
123. Siefker-Radtke A.O., Currie G., Abella E. et al. FIERCE-22: clinical activity of vofatamab (V) a FGFR3 selective inhibitor in combination with pembrolizumab (P) in WT metastatic urothelial carcinoma, preliminary analysis. J Clin Oncol 2019;37:4511.
DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_SUPPL.4511
124. Abdul-Karim R.M., Chaudhry A., Patrikidou A. et al. Derazantinib (DZB) in combination with atezolizumab (AZB) in patients
with solid tumors: results from the dose-finding phase Ib substudy of FIDES-02. J Clin Oncol 2021;39:437. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.437
125. Chaudhry A., Sternberg C.N., De Santis M. et al. FIDES-02, a phase Ib/II study of derazantinib (DZB) as monotherapy and combination therapy with atezolizumab (A) in patients with surgically unresectable or metastaticurothelial cancer (UC) and FGFR genetic aberrations. J Clin Oncol 2020;38:TPS590. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.TPS590
126. Quinn D.I., Petrylak D.P., Bellmunt J. et al. FORT-1: phase II/III study of rogaratinib versus chemotherapy (CT) in patients (pts) with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC) selected based on FGFR1/3 mRNA expression. J Clin Oncol 2020;38:489.
127. Rosenberg J.E., Gajate P., Morales-Barrera R. et al. Safety and preliminary efficacy of rogaratinib in combination with atezolizumab in a phase Ib/II study (FORT-2) of first-line treatment in cisplatin-ineligible patients (pts) with locally advanced or metastatic urothelial cancer (UC) and FGFR mRNA overexpression. J Clin Oncol 2020;38(15_suppl):5014. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5014
128. Yue S., Li Y., Chen X. et al. FGFR-TKI resistance in cancer: current status and perspectives. J Hematol Oncol 2021;14(1):23. DOI: 10.1186/s13045-021-01040-2
129. Goyal L., Saha S.K., Liu L.Y. et al. Polyclonal secondary FGFR2 mutations drive acquired resistance to FGFR inhibition in patients with FGFR2 fusion-positive cholangiocarcinoma. Cancer Discov 2017;7(3):252—63. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-1000
130. Datta J., Damodaran S., Parks H. et al. Akt activation mediates acquired resistance to fibroblast growth factor receptor inhibitor BGJ398. Mol Cancer Ther 2017;16(4):614—24.
DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-1010
131. Wang L., Sustic T., Leite de Oliveira R. et al. A functional genetic screen identifies the phosphoinositide 3-kinase pathway
as a determinant of resistance to fibroblast growth factor receptor inhibitors in FGFR mutant urothelial cell carcinoma. Eur Urol 2017;71(6):858—62. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.01.021
132. Ryan M.R., Sohl C.D., Luo B., Anderson K.S. The FGFR1 V561M gatekeeper mutation drives AZD4547 resistance through STAT3 activation and EMT. Mol Cancer Res 2019;17(2):532—43.
DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-18-0429
133. Mandai K., Rikitake Y., Mori M., Takai Y. Nectins and nectin-like molecules in development and disease. Curr Top Dev Biol 2015;112:197—231. DOI: 10.1016/bs.ctdb.2014.11.019
134. Chu C.E., Sjöström M., Egusa EA. et al. Heterogeneity in NECTIN4 expression across molecular subtypes of urothelial cancer mediates sensitivity to enfortumab vedotin. Clin Cancer Res 2021;27(18):5123—30. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4175
135. Hoffman-Censits J.H., Lombardo K.A., Parimi V. et al. Expression of nectin-4 in bladder urothelial carcinoma, in morphologic variants, and nonurothelial histotypes. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2021;29(8):619—25.
DOI: 10.1097/PAI.0000000000000938
136. Rapani E., Sacchetti A., Corda D., Alberti S. Human TROP-2 is a tumor-associated calcium signal transducer. Int J Cancer 1998;76(5):671—6. DOI: 10.1002/(sici)1097-0215(19980529)76:5<671::aid-ijc10>3.0.co;2-7
137. Faltas B., Goldenberg D.M., Ocean A.J. et al. Sacituzumab govitecan, a novel antibody — drug conjugate, in patients with metastatic platinum-resistant urothelial carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2016;14(1):e75—9.
DOI: 10.1016/j.clgc.2015.10.002
138. Hurvitz S.A., Tolaney S.M., Punie K. et al. Biomarker evaluation in the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Cancer Res 2021;81:Abstract GS3—6.
139. Grivas P., Tagawa S.T., Bellmunt J. et al. TROPiCS-04: study of sacituzumab govitecan in metastatic or locally advanced unresectable urothelial cancer that has progressed after platinum and checkpoint inhibitor therapy. J Clin Oncol 2021;39:TPS498.
140. Drakaki A., Rezazadeh Kalebasty A., Lee J. et al. Phase Ib/II umbrella trial to evaluate the safety and efficacy of multiple 2L cancer immunotherapy (CIT) combinations in advanced/metastatic urothelial carcinoma (mUC): MORPHEUS-mUC. J Clin Oncol 2020;38:TPS591.
141. Iqbal N., Iqbal N. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in cancers: overexpression and therapeutic implications. Mol Biol Int 2014;2014:852748. DOI: 10.1155/2014/852748
142. Coogan C.L., Estrada C.R., Kapur S., Bloom K.J. HER-2/neu protein overexpression and gene amplification in human transitional cellcarcinoma of the bladder. Urology 2004;63(4):786—90.
DOI: 10.1016/j.urology.2003.10.040
143. Latif Z., Watters A.D., Dunn I. et al. HER2/neu overexpression in the development of muscleinvasive transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Cancer 2003;89(7):1305—9.
DOI: 10.1038/sj.bjc.6601245
144. Choudhury N.J., Campanile A., Antic T. et al. Afatinib activity in platinum-refractory metastatic urothelial carcinoma in patients with ERBB alterations. J Clin Oncol 2016;34(18):2165—71. DOI: 10.1200/Jœ.2015.66.3047
145. Font Pous A., Puente J., Castellano D.E. et al. Phase II trial of afatinib in patients with advanced/metastatic urothelial
carcinoma (UC) with genetic alterations in ERBB receptors 1-3 who failed on platinum-based chemotherapy (CT). J Clin Oncol 2018;36(6):TPS540. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.TPS540
146. Hainsworth J.D., Meric-Bernstam F., Swanton C. et al. Targeted therapy for advanced solid tumors on the basis of molecular profiles: results from MyPathway, an open-label, phase IIa multiple basket study. J Clin Oncol 2018;36(6):536-42.
DOI: 10.1200/JCO.2017.75.3780
147. Sheng X., Zhou A., Yao X. et al. A phase II study of RC48-ADC in HER2-positive patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. J Clin Oncol 2019;37(15_suppl):4509. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.4509
148. Bob T., Makker V., Buonocore D.J. et al. A multi-histology basket trial of ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 amplified cancers. J Clin Oncol 2018;36(15_suppl):2502.
DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.2502
149. Duan Y., Haybaeck J., Yang Z. Therapeutic potential of PI3K/ AKT/mTOR pathway in gastrointestinal stromal tumors: rationale and progress. Cancers (Basel) 2020;12(10):2972. DOI: 10.3390/ cancers12102972
150. Sathe A., Nawroth R. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in bladder cancer. Methods Mol Biol 2018;1655:335-50.
DOI: 10.1007/978-1-4939-7234-0_23
151. Iyer G., Al-Ahmadie H., Schultz N. et al. Prevalence and cooccurrence of actionable genomic alterations in high-grade bladder cancer. J Clin Oncol 2013;31(25):3133-40.
DOI: 10.1200/Jœ.2012.46.5740
152. Platt F.M., Hurst C.D., Taylor C.F. et al. Spectrum
of phosphatidylinositol 3-kinase pathway gene alterations in bladder cancer. Clin Cancer Res 2009;15(19):6008-17. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0898
153. Calderaro J., Rebouissou S., de Koning L. et al. PI3K/AKT pathway activation in bladder carcinogenesis. Int J Cancer 2014;134(8):1776-84. DOI: 10.1002/ijc.28518
154. Cappellen D., Gil Diez de Medina S., Chopin D. et al. Frequent loss of heterozygosity on chromosome 10q in muscle-invasive transitional cell carcinomas of the bladder. Oncogene 1997;14(25):3059-66. DOI: 10.1038/sj.onc.1201154
155. Aveyard J.S., Skilleter A., Habuchi T., Knowles M.A. Somatic mutation of PTEN in bladder carcinoma. Br J Cancer 1999;80(5-6):904-8. DOI: 10.1038/sj.bjc.6690439
156. Tsuruta H., Kishimoto H., Sasaki T. et al. Hyperplasia and carcinomas in Pten-deficient mice and reduced PTEN protein in human bladder cancer patients. Cancer Res 2006;66(17):8389-96.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4627
157. Knowles M.A., Habuchi T., Kennedy W., Cuthbert-Heavens D. Mutation spectrum of the 9q34 tuberous sclerosis gene TSC1
in transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer Res 2003;63(22):7652-6.
158. Milowsky M.I., Iyer G., Regazzi A.M. et al. Phase II study of everolimus in metastatic urothelial cancer. BJU Int 2013;112(4):462-70. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2012.11720.x
159. Bellmunt J., Lalani A.A., Jacobus S. et al. Everolimus and pazopanib (E/P) benefit genomically selected patients with metastatic urothelial carcinoma. Br J Cancer 2018;119(6):707-12. DOI: 10.1038/s41416-018-0261-0
160. Wagle N., Grabiner B.C., van Allen E.M. et al. Activating mTOR mutations in a patient with an extraordinary response on a phase I trial of everolimus and pazopanib. Cancer Discov 2014;4(5):546-53. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0353
161. Kim J.W., Milowsky M.I., Hahn N.M. et al. Sapanisertib, a dual mTORC1/2 inhibitor, for TSC1- or TSC2-mutated metastatic urothelial carcinoma (mUC). J Clin Oncol 2021;39(6):431.
162. McPherson V., Reardon B., Bhayankara A. et al. A phase 2 trial
of buparlisib in patients with platinum-resistant metastatic urothelial carcinoma. Cancer 2020;126(20):4532-44. DOI: 10.1002/cncr.33071
163. Flaherty K.T., Gray R.J., Chen A.P. et al. NCI-MATCH team. Molecular landscape and actionable alterations in a genomically
CO
cv
JN
cv
CS
u <
u
CO
cv
guided cancer clinical trial: national cancer institute molecular analysis for therapy choice (NCI-MATCH). J Clin Oncol 2020;38(33):3883-94. DOI: 10.1200/JCO.19.03010
164. Sathe A., Guerth F., Cronauer M.V. et al. Mutant PIK3CA controls DUSP1-dependent ERK 1/2 activity to confer response to AKT target therapy. Br J Cancer 2014;111(11):2103-13. DOI: 10.1038/bjc.2014.534
165. Dickstein R.J., Nitti G., Dinney C.P. et al. Autophagy limits the cytotoxic effects of the AKT inhibitor AZ7328 in human bladder cancer cells. Cancer Biol Ther 2012;13(13):1325-38. DOI: 10.4161/cbt.21793
166. Seront E., Rottey S., Filleul B. et al. Phase II study of dual phosphoinositol-3-kinase (PI3K) and mammalian target
of rapamycin (mTOR) inhibitor BEZ235 in patients with locally advanced or metastatic transitional cell carcinoma. BJU Int 2016;118(3):408-15. DOI: 10.1111/bju.13415
167. Munster P., Aggarwal R., Hong D. et al. First-in-human phase I study of GSK2126458, an oral pan-class I phosphati-dylinositol-3-kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumor malignancies. Clin Cancer Res 2016;22(8):1932-9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1665
168. Apolo A.B., Nadal R., Tomita Y. et al. Cabozantinib in patients with platinum-refractory metastatic urothelial carcinoma:
an openlabel, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21(8):1099-109. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30202-3
169. Apolo A.B., Nadal R., Girardi D.M. et al. Phase I study of cabozan-tinib and nivolumab alone or with ipilimumab for advanced or met-astatic urothelial carcinoma and other genitourinary tumors.
J Clin Oncol 2020;38(31):3672-84. DOI: 10.1200/Jœ.20.01652
Вклад авторов
Л.Ю. Гривцова, О.Б. Карякин: разработка концепции и дизайна исследования, написание текста статьи, редактирование статьи; М.Г. Сядрин, С.М. Самборский, С.А. Иванов, А.Д. Каприн: анализ полученных данных, редактирование статьи. Authors' contributions
L.Yu. Grivtsova, O.B. Karyakin: developing the research concept and design, article writing, article editing; M.G. Syadrin, S.M. Samborsky, S.A. Ivanov, A.D. Kaprin: analysis of the obtained data, article editing.
ORCID авторов / ORCID of authors
Л.Ю. Гривцова / L.Yu. Grivtsova: https://orcid.org/0000-0001-9103-9688 О.Б. Карякин / O.B. Karyakin: https://orcid.org/0000-0002-6112-2840 М.Г. Сядрин / M.G. Syadrin: https://orcid.org/0000-0001-5409-9382 С.М. Самборский / S.M. Samborsky: https://orcid.org/0000-0003-3095-4158 С.А. Иванов / S.A. Ivanov: https://orcid.org/0000-0001-7689-6032 А.Д. Каприн / A.D. Kaprin: https://orcid.org/0000-0001-8784-8415
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
CO
cv
JN
cv
CS
u <
u
CO
cv
Статья поступила: 17.03.2023. Принята к публикации: 30.05.2023. Article submitted: 17.03.2023. Accepted for publication: 30.05.2023.
