БИОМАРКЕРЫ И ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ РАКЕ ЛЕГКИХ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

https://doi.org/10.36425/rehab63268

Биомаркеры и таргетная терапия при раке легких

О.В. Шнейдер1, Т.А. Камилова1, А.С. Голота1, А.М. Сарана2, С.Г. Щербак1, 3

1 Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 40», Санкт-Петербург, Российская Федерация

2 Комитет по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга, Санкт-Петербург, Российская Федерация

3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Прецизионная (таргетная) медицина предлагается в качестве новой стратегии для выявления и разработки новых высокоселективных лекарственных средств против конкретных таргетных показателей заболевания и более точного подбора лекарственных средств (тирозинкиназных ингибиторов, опухолеспецифичных моно-клональных антител) для целевых групп пациентов. Прецизионная медицина может быть важным подходом к созданию новых, более безопасных терапевтических средств для пациентов с генными мутациями, аберрациями или избыточной экспрессией белка. Прецизионная медицина требует понимания мутационных процессов и гетерогенности между раковыми клетками во время эволюции опухоли. Настоящий обзор кратко описывает различные виды гетерогенности и потенциальные ассоциации с лекарственной эффективностью и резистентностью к терапии, подчеркивает важность разработки функциональных биомаркеров для мониторинга лекарственной эффективности и резистентности и определения возможностей и проблем прецизионной медицины для клинической практики.

Ключевые слова: рак легких; биомаркер; таргетная медицина; резистентность; тирозинкиназные ингибиторы; моноклональные антитела.

Для цитирования: Шнейдер О. В., Камилова Т. А., Голота А. С., Сарана А. М., Щербак С. Г. Биомаркеры и таргетная терапия при раке легких. Физическая и реабилитационная медицина, медицинская реабилитация. 2021;3(1):74-94. DOI: https://doi.org/10.36425/rehab63268

Поступила: 07.03.2021 Принята: 15.03.2021 Опубликована: 07.04.2021

Biomarkers and Target Therapy for Lung Cancer

O.V. Shneider1, T.A. Kamilova1, A.S. Golota1, A.M. Sarana2, S.G. S^rba^, 3

1 Saint Petersburg City Hospital No 40, Saint Petersburg, Russian Federation

2 Health Committee of Saint Petersburg, Saint Petersburg, Russian Federation

3 Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russian Federation

Precision (target) medicine is proposed as a new strategy to identify and develop new highly selective drugs against specific targets for the disease and more precise tailoring of medicines to the target populations of patients. Precision medicine can be an important approach to create more novel and safer therapeutics (tyrosine kinase inhibitors, tumour specific monoclonal antibodies) for patients with gene mutation, aberrations, or protein over-expression. Precision medicine requires an understanding mutational processes, and heterogeneity between cancer cells during tumor evolution. The present review briefly define various heterogeneities and potential associations with drug efficacy and resistance, emphasize the importance to develop functional biomarkers to monitor drug efficacy and resistance, and define opportunities and challenges of precision medicine for clinical practice.

Keywords: lung cancer; biomarker; target medicine; resistance; tyrosine kinase inhibitors; monoclonal antibodies.

For citation: Shneider OV, Kamilova TA, Golota AS, Sarana AM, S^erbak SG. Biomarkers and Target Therapy for Lung Cancer. Physical and rehabilitation medicine, medical rehabilitation. 2021;3(1):74-94. DOI: https://doi.org/10.36425/rehab63268

Received: 07.03.2021 Accepted: 15.03.2021 Published: 07.04.2021

Обоснование

Основной причиной смертности онкологических больных является рак легких, главным образом из-за позднего выявления. Гистопатологически рак легкого делится на два типа — мелкоклеточный (МКРЛ) и немелкоклеточный (НКМРЛ) [1]. Патология у большинства пациентов диагностируется на поздних стадиях и имеет плохой прогноз с 5-летней общей выживаемостью (ОВ) 10-15%. НМКРЛ составляет 85-90% всех случаев рака легких. Наиболее частые гистологические подтипы НМКРЛ — аденокарцинома, плоскоклеточный рак и крупноклеточная карцинома легкого. Другие подтипы, включая саркоматоидную карциному и нейроэндо-кринную крупноклеточную карциному, составляют незначительную долю от общего числа случаев НМКРЛ. Межопухолевая гетерогенность с соматическими изменениями отмечена в гистопатологиче-ских подтипах опухолей, а внутриопухолевая гетерогенность — в биоптатах одной и той же опухоли и во время эволюции болезни [2]. Идентификация молекулярных аномалий у пациентов с раком легких позволила создать персонализированные таргетные методы лечения. Последняя гистологическая классификация рака легких Всемирной организации здравоохранения (2015) включает в себя генетические и иммуногистохимические аспекты различных подтипов опухоли [3].

Анализ данных секвенирования 3281 образца из 12 типов рака легких показал, что плоскоклеточный рак легких характеризуется самой высокой мутационной нагрузкой. Высокая мутационная нагрузка при раке легкого объясняется мутагенным эффектом канцерогенов, например табачного дыма. Мутационный ландшафт аденокарциномы легкого существенно отличается от плоскоклеточного рака или МКРЛ. До 10-40% мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR) обнаружены в аденокарциномах легкого, но редко встречаются при плоскоклеточном раке и МКРЛ [4]. Мутации в генах TP53, KRAS, LKB1, NF1 и RBM10 распространены в высокотрансверсионных опухолях, а мутации в генах EGFR, ERBB2, RB1 и PIK3CA — в низкотрансверсионных. Опухоли с низким мутационным грузом ассоциированы с длительным ответом на терапию, в то время как опухоли с генетической нестабильностью — с меньшей продолжительностью ответа [2].

В последнее десятилетие лечение НМКРЛ рассматривалось с позиции таргетной терапии, направленной на ключевые онкогенные мутации и блокаду

Список сокращений

ВПЗ — выживаемость без прогрессирова-ния заболевания

КЭА — карциноэмбриональный антиген МКРЛ — мелкоклеточный рак легкого НКМРЛ — немелкоклеточный рак легкого ОВ — общая выживаемость ЦНС — центральная нервная система ALK (anaplastic lymphoma kinase) — киназа анапластической лимфомы BRAF (В-RAF serine -threonine kinase) — онкоген аденокарциномы легких, В-гомолог вирусного онкогена RAF саркомы крыс, кодирует серинтреонинкиназу В-RAF DDR2 (discoidin domain receptor tyrosine kinase 2) — дискоидиновый домен рецептор-ной тирозинкиназы 2 EGFR (epidermal growth factor receptor) — рецептор эпидермального фактора роста FDA (Food and Drug Administration) — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, ветеринарии, а также косметических, табачных и иных изделий на территории Соединенных Штатов Америки FGFR (fibroblast growth factor receptor) — рецептор фактора роста фибробластов GRP (gastrin-releasing peptide) — гастрин-высвобождающий пептид HER2/HER3 — мембранные белки, тирозин-киназные рецепторы 2 и 3 эпидермального фактора роста

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) — гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Кирстена MET (mesenchymal epithelial transition factor) — фактор мезенхимально-эпители-ального перехода

NSE (neuron-specific enolase) — нейронспе-цифичная энолаза

NTRK1 (neurotrophic receptor tyrosine kinase 1) — нейротрофическая рецепторная тирозинкиназа 1

PI3K (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3 kinase) — фосфатидилинозитол-4,5-бисфос-фат-3-киназа

RET (rearranged during transfection) — онко-генная тирозинкиназа, реаранжируемая во время трансфекции ROS1 (c-ros oncogene 1) — онкогенная рецепторная тирозинкиназа, клеточный гомолог трансформирующей последовательности v-ros вируса саркомы птиц SCC-Ag (squamous cell carcinoma-related antigen) — антиген, связанный с плоскоклеточным раком

иммунной контрольной точки. Хотя эти подходы имеют очевидные преимущества, для каждого метода характерны свои ограничения: так, высокая эффективность таргетной терапии ассоциирована с непродолжительным периодом ремиссии; блокада иммунной контрольной точки, напротив, при более низкой частоте ответа имеет, как правило, стойкое улучшение состояния [2].

Таргетная терапия немелкоклеточного рака легкого

За последнее десятилетие обнаружены геномные изменения, относящиеся к биологии НМКРЛ, которые изменили парадигму лечения с гистологически направленного подхода на биомаркерориенти-рованный. Доцетаксел являлся золотым стандартом терапии второй линии до появления эрлотиниба (erlotinib, Tarceva®) — низкомолекулярного ингибитора первого поколения тирозинкиназного домена EGFR (tyrosine kinase inhibitor EGFR, TKI EGFR), одобренного в 2004 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в качестве поддерживающей терапии второй и последующей линии после неудачной химиотерапии. В исследованиях III фазы установлена эффективность TKI EGFR в качестве стандарта терапии первой линии для пациентов с мутантным по EGFR НМКРЛ. В настоящее время лицензированы для терапии первой линии опухолей с активирующей мутацией EGFR три TKI EGFR — эрлотиниб, гефитиниб (Iressa®) и пан-ErbB ингибитор афатиниб (afatinib, Giotrif®) [5].

Подтипы НМКРЛ на основе генотипа и гистологии имеют различные фенотипические характеристики, клиническое течение и прогноз. В частности, высокие уровни ответа (60-70%) достигаются с помощью ингибиторов EGFR эрлотиниба, гефитиниба и апатитина у пациентов с мутациями EGFR, а также с ингибиторами ALK (anaplastic lymphoma kinase) кризотинибом (crizotinib) и церитинибом (ceritinib) у пациентов с транслокациями ALK. Эти препараты ассоциируются с медианой выживаемости без прог-рессирования заболевания (ВПЗ) 9-14 мес по сравнению с 5-7 мес для химиотерапии на основе платины, однако без улучшения ОВ [6].

В настоящее время парадигмы лечения наиболее резко меняются в опухолях с плоскоклеточной гистологией (25% всех случаев рака легких). Молекулярный анализ показал, что пан^ЛВ-блокада может иметь терапевтическое преимущество при плоскоклеточном раке вследствие множественных генетических аберраций в рецепторах ErbB (HER2, HER3)

и эффекторных молекулах этого сигнального пути (KRAS, BRAF, NF1, NRG1). До 20-30% опухолей ги-перэкспрессируют HER2 и HER3. Афатиниб одобрен FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) в 2016 г. для терапии второй линии плоскоклеточного НМКРЛ по результатам прямого сравнения с эрлотинибом независимо от мутационного EGFR-статуса опухоли [5].

Геномные биомаркеры немелкоклеточного рака легкого

EGFR. Рецептор EGFR является членом семейства тирозинкиназных рецепторов. Связываясь с EGFR, лиганд индуцирует гомо- или гетеродиме-ризацию рецептора, что приводит к фосфорилиро-ванию цитоплазматической тирозинкиназы и активации различных внутриклеточных сигнальных путей, включая PI3K/AKT/mTOR и RAS/RAF/MAPK-пути, клеточной пролиферации, метастазированию и предотвращению апоптоза. Мутационный анализ гена EGFR в первичных опухолях у пациентов, которые ответили или не ответили на гефитиниб, идентифицировал подгруппу пациентов с сенсибилизирующими мутациями в этом гене, которые коррелируют с клинической чувствительностью к TKI EGFR. Гиперэкспрессия EGFR (62% случаев НМКРЛ) связана с плохим прогнозом. Высокая частота ответа (55-78%) на лечение TKI, такими как гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб, и значительно более высокая ВПЗ у пациентов с мутантными по EGFR опухолями сделали TKI EGFR стандартным лечением для пациентов с этими мутациями. Однако у 50% пациентов быстро развивается резистентность и рецидив из-за появления новой мутации (T790M) в киназном домене EGFR, у 21% — из-за амплификации онкогена MET или мутации PI3KCA [7]. Разработаны лекарства, которые специфически ингибируют EGFR T790M, не влияя на EGFR дикого типа. Осимерти-ниб (osimertinib, Tagrisso®) ингибирует мутации экзонов 18, 19 и 21 EGFR и мутацию T790M. Частота ответа на осимертиниб у пациентов с T790M-позитивными опухолями после применения TKI EGFR первого поколения сопоставима с таковой у EGFR T790M-негативных пациентов, пролеченных TKI EGFR первой линии (58-61%), а медиана ВПЗ достигла 9,6 мес по сравнению с 2,8 мес. Оси-мертиниб обладает лучшим профилем токсичности, чем TKI EGFR первого и второго поколения. Побочные эффекты при этом (понос, сыпь, онихо-лизис, паронихии и т. п.), как правило, легкой/средней тяжести [5].

Пациенты с опухолями, мутантными по EGFR, должны получить лечение с TKI EGFR как можно скорее, в идеале — в терапии первой линии. Клинические испытания III фазы показали более высокую частоту ответа в терапии первой линии — >70%, тогда как во второй линии TKI EGFR — 27-67,4%, хотя ОВ не увеличилась. В единственном проспективном рандомизированном исследовании TORCH, в котором терапию первой линии TKI EGFR с последующей химиотерапией сравнивали с химиотерапией первой линии с последующим включением TKI EGFR, авторы пришли к выводу, что пациенты с мутациями EGFR получат большую пользу от TKI EGFR первой линии с последующей химиотерапией второй линии. Однако ряд ограничений исследования (пациенты не были отобраны по мутационному статусу EGFR — только 14,2% имели мутации EGFR; только 60% пациентов в обеих группах получали лечение второй линии) не позволяет делать однозначные выводы [8]. Многочисленные аргументы все же поддерживают применение TKI EGFR в терапии первой линии, а не во второй: качество жизни во время лечения афатинибом лучше по сравнению с химиотерапией первой линии, особенно у пациентов с плохим соматическим статусом; облучение мозга и его пагубные последствия для когнитивных функций у пациентов с метастазами в головной мозг могут быть отсрочены с помощью афатиниба [9, 10]; терапия TKI EGFR первой линии увеличивает вероятность эффекта у тех пациентов, чьи опухоли содержат молекулу-мишень. Эти исследования показывают, что афатиниб является высокоэффективным лекарственным средством в этой ситуации, но имеет более высокие показатели побочных эффектов по сравнению с эрлотинибом и гефитини-бом [11, 12]. Токсичность эффективно контролируется, в том числе снижением доз, не влияющим на терапевтическую эффективность [13].

Если тестирование на мутацию EGFR не проводилось до терапии первой линии (15-35% пациентов, у которых опухолевой ткани недостаточно для анализа), оно должно быть проведено до начала терапии второй линии. Бесклеточная ДНК может быть альтернативой классической биопсии [14, 15], и, вероятно, «жидкие биопсии» станут доступными для многих известных онкогенных мутаций и мутаций резистентности в ближайшем будущем. Это может существенно изменить процесс принятия решений, так как «жидкие биопсии» позволят врачу более оперативно отслеживать развитие резистентности и более точно определять терапевтические последствия [16]. Если мутационный статус EGFR остается неизвестным для

решения о терапии второй линии, предпочтительно предложить ниволюмаб для плоскоклеточного НМКРЛ или пембролизумаб для плоскоклеточной и неваскулярной гистологии (после химиотерапии на основе платины, если экспрессия PDL1 >50%). Выбором ингибиторов иммунных контрольных точек будет доцетаксел — стандарт терапии второй линии — до третьей линии или даже далее. Кроме того, в настоящее время прилагаются большие усилия по продвижению терапии, основанной на биомаркерах, для пациентов с плоскоклеточным раком легкого; ингибиторы иммунных контрольных точек будут использоваться в терапии нелеченых больных с распространенным раком легких.

В настоящее время продолжается проведение более 10 рандомизированных исследований (KEYNOTE, CHECKMATE, IMPOWER и др.): вопрос состоит в том, как будут интегрироваться ингибиторы иммунной контрольной точки — как монотерапия, одновременно или последовательно с химиотерапией [5].

Остаются и другие важные вопросы, которые могут открыть новые показания к афатинибу и другим TKI EGFR, относительно того, какой препарат наиболее эффективен для борьбы с метастазами в мозг и с редкими мутациями EGFR. Известно, что у пациентов с мутациями EGFR повышен риск распространения лептоменингеальной опухоли [17]. Проникновение через гематоэнцефалический барьер, а также клиническая эффективность были описаны для афатиниба [9, 10] и осимертиниба [18]. С целью определения наиболее эффективного препарата для лечения центральной нервной системы (ЦНС) требуется исследование мутационного спектра в метастазах головного мозга. В этом контексте неожиданно оказалось, что большинство ЦНС и лептоменин-геальных метастазов негативны по EGFR T790M, несмотря на присутствие T790M в экстракраниальной опухоли [19]. Это аргумент против применения T790M-специфичных TKI EGFR.

Афатиниб может быть хорошим выбором для редких мутаций EGFR (дупликации экзонов 18-21, инсерции в экзоне 19, Del18, замены G719X, E709K, S768I, L861Q), которые вместе составляют около 10% всех мутаций EGFR, так как эрлотиниб, осимерти-ниб и гефитиниб показали слабую активность при этих мутациях [20-22]. Осимертиниб может быть эффективен при редких инсерциях в экзоне 20, а на-зартиниб (EGF816) — у мутантов по экзону 20. Ингибиторы EGFR хиназолин, гефитиниб и афатиниб доказали свою эффективность в опухолях с распространенными мутациями EGFR (Del19 или L858R) в сочетании с L718Q, L844V или C797S [23, 24].

Подводя итог, парадигмы терапии второй линии для пациентов с НМКРЛ в настоящее время переживают драматические изменения. Многие из протестированных в настоящее время инновационных концепций, вероятно, будут выдвигаться в терапию первой линии, в то время как другие стратегии и, возможно, показания для TKI EGFR (например, непрерывное блокирование ErbB после прогрессиро-вания) могут быть приняты в терапии второй линии. Для использования всех терапевтических концепций и линий лечения существует настоятельная потребность в надежных прогностических маркерах [5].

ALK. Рецепторная тирозинкиназа ALK является членом семейства рецепторов инсулина. Реаранжи-ровка гена ALK была первоначально идентифицирована в анапластической крупноклеточной лимфоме и впоследствии описана в опухолях НМКРЛ, содержащих химерный онкоген ALK/EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4), который кодирует химерный белок с конститутивной киназной активностью. Онкоген ALK/EML4 обнаружен в 3,7-7% НМКРЛ, обычно в аденокарциномах у молодых некурящих пациентов. Встречается слияние ALK с другими партнерами, например с KIF5B (kinesin family member 5B), TFG (TRK-fused gene), KLC1 (kinesin light chain 1) и HIP1 (huntingtin interacting protein 1), которое приводит к онкогенной трансформации. Одновременные изменения EGFR, KRAS и ALK описаны в 2,7% случаев аденокарциномы легкого. ALK-химера определяет субпопуляцию пациентов с аденокарциномой легкого, высокочувствительной (57-74%) к ингибиторам ALK, таким как кризотиниб. Пациенты, получавшие кризотиниб, продемонстрировали значительно лучшую выживаемость и частоту ответа по сравнению с пациентами, которые получали химиотерапию. Тестирование на реаранжировку ALK у пациентов с распространенной аденокарциномой легкого рекомендуется в клинических руководствах [25]. Однако, несмотря на первоначальный ответ, у части пациентов развилась резистентность к кризотинибу в результате вторичных мутаций в киназном домене ALK/EML4. В настоящее время в клинических испытаниях оценивают несколько ингибиторов ALK второго поколения для ALK-позитивного НМКРЛ (алециниб, церитиниб и AP26133) [26]. Комбинация ингибиторов киназ ALK и MAPK активна в ALK-позитивной резистентной опухоли с MAP2K1 -активирующей мутацией. Комбинация ингибиторов EGFR и FGFR эффективна в резистентных опухолях с мутациями EGFR и FGFR3. Комбинированное ингибирование ALK и SRC (pp60c-src) эффективно при гиперакти-

вации ALK. Эти доклинические данные показывают, что разработка рациональных комбинаций лекарственных средств имеет решающее значение в противораковых и антирезистентных стратегиях [2].

KRAS. Онкоген KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) кодирует белок RAS-семейства мембраноассоциированных G-белков с активностью ГТФазы, который участвует в клеточной пролиферации, реорганизации цитоскелета и выживаемости. KRAS является медиатором тирозинкиназных рецепторов, включая EGFR, и связан с активацией RAS/RAF/MAPK/MEK/ERK и RAS/MAPK-сиг-нальных путей [25]. Mутации KRAS встречаются у 25-35% пациентов с HMKPЛ, преимущественно с аденокарциномами. Однонуклеотидные миссенс-мутации в кодонах l2 и l3 встречаются в ~95% случаев. У не куривших прежде пациентов наиболее распространенными мутациями KRAS являются Gl2D и Gl2V, тогда как мутация Gl2C наиболее ассоциирована с курением [27]. Mутация KRAS ассоциирована с неблагоприятным исходом и может быть негативным предиктором ответа на химиотерапию. ^оме того, она ассоциирована с повышенной вероятностью второй первичной опухоли и является предиктором резистентности к таргетной терапии с TKI EGFR (гефитинибом или эрлотинибом) у пациентов с HMKPЛ. Для пациентов с раком легкого и мутацией KRAS нет одобренных таргетных методов лечения, но есть экспериментальные. B клинических исследованиях фазы II отмечено улучшение показателей выживаемости и частоты ответа при лечении селуметинибом (ингибитор MЕK1/MЕK2) в комбинации с доцетакселом по сравнению с одним доцетакселом, а также при лечении сорафенибом (ингибитор RAS/RAF) [7].

ROS1. Онкоген ROS1 кодирует рецепторную ти-розинкиназу из семейства инсулиновых рецепторов. ROSl играет роль в дифференцировке эпителиальных клеток во время развития ряда органов, но ли-ганд этого рецептора не идентифицирован. Bœro l-2% HMKPЛ содержат реаранжировки ROS1, образующие онкогенные химеры с различными партнерами (CD74, SLC34A2, LRIG3, EZR, SDC4, TPM3, FIG). HMKPЛ с транслокациями ROS1 встречаются у пациентов, которые никогда не курили и у которых есть история курения, а также в опухолях с гистологией аденокарциномы; мутации других онкогенов (EGFR, KRAS, ALK) обычно в них отсутствуют. Пациенты с распространенным HMKPЛ, несущим перестройку ROS1, получали улучшение от лечения кризотинибом с частотой ответа до 80%. B продолжающихся исследованиях фазы I и II изучается

активность кризотиниба и церитиниба (ceritinib, ингибитор ALK) в НМКРЛ с перестройкой ROS11 Руководство Национальной комплексной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network, NCCN; 2014) рекомендует тестировать всех пациентов с прогрессирующей аденокарци-номой легкого, негативной по EGFR, ALK и KRAS, на другие молекулярные маркеры, включая ROS1. Иммуногистохимическая оценка экспрессии белка ROS1 обладает высокой чувствительностью (100%) и специфичностью (92-97%). Кризотиниб, который ингибирует ROS1 и MET в дополнение к ALK, давал ответы у 72% пациентов с НМКРЛ поздних стадий с медианой ВПЗ 19,2 мес; медиана длительности ответа — 17,6 мес [7].

HER2. Онкоген HER2 (human EGFR 2, ERBB2) кодирует тирозинкиназный рецептор семейства ERBB. В составе гетеродимера с другими ERBB-рецепторами он активирует MAPK- и PBK-пути сигнальной трансдукции, участвующие в пролиферации, дифференцировке и миграции клеток. Гиперэкспрессия и/или амплификация HER2 обнаруживаются во многих раковых опухолях, включая 7-35% случаев НМКРЛ, и ассоциированы с плохим прогнозом. Активирующие мутации тирозинкиназ-ного домена HER2 обнаружены в 1,6-4% случаев рака легких. Мутации HER2 почти всегда взаимно исключают другие онкогенные изменения при раке легкого. Скрининг аденокарцином легкого на мутацию HER2 — метод отбора пациентов для анти-HER2-таргетной терапии (афатиниб и трастузумаб), которая дает ответ в 50% случаев [7].

RET. Онкоген RET кодирует тирозинкиназный рецептор нейротрофических факторов и участвует в пролиферации, дифференцировке и миграции клеток. До 1-2% НМКРЛ содержат химерные гены, в которых партнерами RET являются гены KIF5B (kinesin family member 5B, 90%), CCDC6 (coiled-coil domain containing 6), NCOA4 (nuclear receptor coactivator 4) и TRIM33 (tripartite motif-containing 33). Перестройки RET обычно встречаются в низкодифференцированных аденокарцино-мах у молодых курильщиков и исключают другие онкогенные мутации. RET-индуцированный онко-генез может ингибироваться киназными ингибиторами (вандетаниб, сорафениб и сунитиниб) [7]. Пе-

1 ClinicalTrials.gov NCT01964157. An open-label, multicenter, phase II study of LDK378 in patients with non-small cell lung cancer harboring ROS1 rearrangement; ClinicalTrials.gov NCT02183870. European trial on crizo-tinib in ROS1 translocated lung cancer (EUCROSS).

рестройки RET ассоциированы со специфическими клинико-патологическими особенностями, такими как молодой возраст, отсутствие истории курения, гистология аденокарциномы и низкодифференци-рованные опухоли. У пациентов с НМКРЛ поздних стадий, несущим транслокации RET, кабозантиниб, ингибитор многих тирозинкиназ, в том числе RET, имеет клиническую активность [6].

MET. Онкоген MET (mesenchymal epithelial transition factor) кодирует тирозинкиназный рецептор, который, связываясь с лигандом HGF (hepatocyte growth factor) и гомодимеризуясь, активирует множественные сигнальные пути, контролирующие пролиферацию, выживание, миграцию и инвазию клеток, и является потенциальной терапевтической мишенью для лечения НМКРЛ [28]. Мутации в ки-назном домене MET приводят к конститутивной активации рецептора в 3% случаев плоскоклеточного рака легкого и 8% случаев аденокарциномы легкого. Амплификация MET обнаружена в 4% случаев аденокарциномы легкого и 1% плоскоклеточного рака легких, и ассоциирована с чувствительностью к ингибиторам MET. В НМКРЛ гиперэкспрессия белка МЕТ и большое число копий гена МЕТ описаны как факторы плохого прогноза. Активирующие точечные мутации гена MET (METex14), которые встречаются в 4% случаев аденокарциномы легкого, идентифицируют группу пациентов, которые могут получить пользу от лечения ингибиторами MET, такими как капматиниб и кризотиниб [7].

MET также вовлечен в ремоделирование тканей в контексте эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировки, которая характеризуется потерей эпителиальной дифференцировки и деградацией эпителиального матрикса. При МЕТ-инициированном раке потеря контроля этих событий приводит к инвазии и метастазированию [29]. Паттерн эпителиально-мезенхимальной экспрессии гена использовали в качестве предиктивного биомаркера резистентности к ингибитору EGFR эрлотинибу и ингибиторам сигнального пути PI3K/AKT/mTOR [30].

Дисрегуляция МЕТ-пути при раке легкого происходит посредством различных механизмов, включая генную мутацию METex14, амплификацию и гиперэкспрессию белка. Мутация экзона 14 (METex14) и амплификация гена MET превращают МЕТ в драйвер опухолевого роста при НМКРЛ. Реаранжировка гена MET редко встречается при раке легкого. Низкомолекулярные TKI MET подразделяются на мультикиназные и селективные ингибиторы. Мультикиназные ингибиторы — кри-

зотиниб, кабозаниниб, MGCD265, AMG208, альти-ратиниб и гольватиниб; селективные ингибиторы MET — АТФ-конкурентные агенты капматиниб (capmatinib) и тепотиниб (tepotinib) (MSC2156119J) и тивантиниб. Моноклональные антитела делятся на анти-MET-антитела (onartuzumab и emibetuzumab [LY2875358]) и анти-HGF-антитела (фиклатузумаб [AV-299] и рилотумумаб [AMG-102]). По результатам рандомизированных исследований фазы III для лечения пациентов с EGFR- и ALK-мутантным легочным раком одобрены 7 TKI. Более 20 агентов против MET или его лиганда фактора HGF проходят доклинические и клинические испытания в разных популяциях [31].

Гиперэкспрессия МЕТ коррелирует со стадией рака, ассоциирована с плохим исходом при раке легкого и служит предиктивным биомаркером плохого ответа на таргетную терапию [31]. Опухоли IV стадии с измененным METex14 имеют более высокую вероятность гиперэкспрессии MET по сравнению с раком легкого стадий IA-IIIB METex14 [32]. Амплификации МЕТ обнаруживаются в 2-4% нелеченых опухолей НМКРЛ [33]. Изменения METex14 обнаруживаются в 3-4% образцов аденокарциномы легкого, что сравнимо с частотой реаранжировок ALK в легочных раках. Эти мутации происходят в опухолях у пациентов более старшего возраста с более низким процентом некурящих, по сравнению с пациентами, чьи опухоли содержат другие онкогены. Изменения METex14 — фактор плохого прогноза и низкой ОВ [34].

Изменения METex14 являются взаимоисключающими с другими драйверами рака легкого. Ни у одного из пациентов с неплоскоклеточным НМКРЛ с изменениями METex14 нет активирующих мутаций в генах KRAS, EGFR и ERBB2, реаранжировок с участием ALK, ROS1 или RET. Но изменения METex14 могут перекрываться с амплификацией MET и MDM2. Изменения METex14 обнаруживаются в аденокарциномах легких, но значительно чаще в саркоматоидных карциномах легких, очень агрессивной и рефрактерной к лечению формы рака легкого [33]. До 20-30% саркоматоидных карцином содержат изменения METex14.

Амплификация MET вызывает конститутивную активацию МЕТ-киназы и нарушает регуляцию си-налинга. Тестирование МЕТ-амплификации и мутаций METex14 должно проводиться во всех испытаниях TKI MET для ретроспективного исследования дифференциальных ответов на основе статуса амплификации МЕТ. Частичная ремиссия получена у 17% пациентов со средним уровнем и у 50% пациен-

тов с высоким уровнем МЕТ-амплификации. Ответа не наблюдалось у пациентов с МЕТ-амплифика-цией низкого уровня. MET-сигналинг пересекается с другими сигнальными путями. Комбинированная терапия ингибиторами MET и EGFR пациентов с НМКРЛ основана на синергизме MET и EGFR в легочном онкогенезе как при EGFRwt (дикого типа), так и с мутантным EGFR и приобретенной резистентностью к TKI EGFR. Хотя большинство мутантных по EGFR опухолей развивают резистентность к терапии TKI EGFR через приобретенную мутацию T790M, активация MET-сигналинга представляет собой другой механизм приобретенной резистентности, вызванной активацией пути PI3K. Изменения METex14 не ассоциированы с приобретенной резистентностью мутантных по EGFR опухолей легких к терапии TKI EGFR [31].

Интерес к лечению больных раком легкого с гиперэкспрессией МЕТ первоначально касался комбинаций эрлотиниба и онартузумаба. Пациенты с НМКРЛ были рандомизированы на эрлотиниб ± онартузумаб. Ответ (улучшение ОВ и ВПЗ) был получен только у пациентов, чьи опухоли имели высокий уровень экспрессии MET. В фазе II исследования терапии эмибутузумаб ± эрлотиниб частота объективного ответа была выше в обеих группах (комбинированной и монотерапии) у пациентов с количеством MET-позитивных клеток >60%, чем при >10% [35]. Среди пациентов с мутацией EGFR и приобретенной резистентностью к TKI EGFR, которые получали лечение комбинацией гефитиниба и капматиниба, частота ответа на терапию составила 40% у пациентов с числом копий МЕТ >5 и 0% у пациентов с числом копий <5. Несмотря на то, что исследование МЕТ-сигналинга в качестве драйвера онкогенеза длится более трех десятилетий, прогресс в области технологий и надлежащий отбор пациентов вновь активизировали поиск эффективного средства таргетной терапии рака легких с изменениями METex14 и/или МЕТ-амплификацией. Поиск критериев для оптимального использования комбинации ингибиторов MET и EGFR, где MET действует как драйвер онкогенеза, продолжается [31].

BRAF. Онкоген BRAF кодирует серин-треонин-киназу, которая является элементом RAS/RAF/ MEK/ERK-сигнального пути и способствует клеточной пролиферации и выживанию. Мутации BRAF обнаружены в 1-3% случаев НМКРЛ, половина из них V600E. Другие мутации, представленные в НМКРЛ, — G469A и D594G. Мутации BRAF исключают присутствие других онкогенных изменений (EGFR, KRAS и ALK). НМКРЛ с мутацией

в гене BRAF — в основном аденокарциномы; пациенты с мутациями BRAF обычно являются курильщиками или бывшими курильщиками. У пациентов с HMKPЛ, мутантными по BRAF V600E, прогноз хуже, чем у пациентов с BRAF дикого типа (BRAFwt). Эти пациенты отвечают на лечение ингибиторами BRAF и MEK. Ингибиторы вемурафениб (vemurafenib) и дабрафениб (dabrafenib) обладают высокой селективной активностью в отношении V600E-мутантной киназы BRAF с общей частотой ответов 33-42% [36].

PI3K. Гетеродимерные липидкиназы PI3K (phos-phatidylinositol-4,5-bisphosphate 3 kinase) состоят из каталитических и регуляторных субъединиц и являются частью нескольких сигнальных путей, регулирующих клеточный рост, трансформацию, адгезию, апоптоз и подвижность. Ген PIK3CA (PI3K catalytic subunit alpha) кодирует каталитическую a-субъединицу p110 P13K. Амплификации, деле-ции и соматические мутации PKI3CA зарегистрированы во многих опухолях, включая рак легких. PIK3CA является одним из наиболее часто мутирующих онкогенов человека наряду с KRAS. Mутации обнаруживаются у 1-4% пациентов с HMKPЛ, чаще в плоскоклеточной карциноме легких, чем в аде-нокарциноме (6,5 против 1,5%). Однако мутации PIK3CA не ассоциированы с какими-либо клинико-патологическими особенностями. Mутации PIK3CA в мутантных по EGFR опухолях легкого являются негативным предиктором у пациентов с HMKPЛ, получающих TKI EGFR. PI3KCA и ее эффекторы mTOR и AKT являются потенциальными мишенями для таргетной терапии HMKPЛ [7].

NTRK1. Онкоген NTRK1 (neurotrophic receptor tyrosine kinase 1) кодирует нейротрофическую ре-цепторную тирозинкиназу. NTRK1 участвует в регуляции роста и дифференцировке клеток путем активации нескольких сигнальных путей. Около 3% аденокарцином легкого содержат конститутивно активированные онкогенные химерные гены NTRK1/MPRIP (myosin phosphatase RHO-interacting protein) и NTRK1/CD74 [7].

FGFR. Ген FGFR (fibroblast growth factor receptor) кодирует рецепторную тирозинкиназу, которая, связываясь с лигандом, димеризуется и активирует сигнальные пути RAS/MAPK и PI3K/AKT/mTOR, способствуя пролиферации, выживанию, подвижности и инвазии клеток. При раке наиболее частыми механизмами активации являются амплификация, соматические миссенс-мутации и хромосомные транслокации гена FGFR. Амплификация FGFR1 встречается при плоскоклеточном раке

легкого (20%), аденокарциноме (3%), чаще у курильщиков. Кроме амплификации FGFR, в опухоли могут присутствовать мутации TP53 и PIK3CA и амплификация гена PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor A). Соматические мутации FGFR2 и FGFR3 обнаружены в 6% случаев плоскоклеточной карциномы легкого. Ингибиторы FGFR (dovitinib, nintedanib, ponatinib и AZD4547) проходят клинические испытания фазы I и II [7].

DDR2. Ген DDR2 (discoidin domain receptor tyrosine kinase 2) кодирует тирозинкиназный рецептор, который экспрессируется в мезенхимальных тканях и связывает фибриллярный коллаген в качестве лиганда. Рецептор DDR2 активирует мито-генные сигнальные пути и способствует пролиферации, выживанию и миграции клеток. Мутации DDR2 встречаются в 3-4% случаев плоскоклеточной карциномы легкого и 0,5% аденокарцином, только у курильщиков. Других значимых ассоциаций с клинико-патологическим статусом не обнаружено. Мутации DDR2 ассоциированы с ответом на муль-тикиназный ингибитор дазатиниб у пациентов с плоскоклеточной карциномой легких [7].

Вопросы, на которые предполагается получить ответы в ходе текущих испытаний, следующие:

1) приводит ли таргетная терапия TKI к улучшению ОВ, которая остается наиболее подходящей конечной точкой в адъювантной группе, где целью является излечение;

2) продолжительность терапии;

3) следует ли использовать TKI в дополнение или вместо адъювантной химиотерапии на основе платины.

Текущие исследования включают в себя применение TKI у пациентов с резецированным НМКРЛ, несущим активирующую мутацию в гене EGFR или транслокацию ALK. Проведенные до сих пор испытания поддерживают улучшение DFS, но не ОВ, и многочисленные текущие исследования направлены на поиск истины относительно полезности такого подхода [37].

Гетерогенность существует между первичной опухолью и метастазами, а также между метастазами разной локализации. Метастазы могут развиться из одного клона или группы субклонов с мутациями, отличающимися от мутаций первичной опухоли. Метастатическая опухоль развивается путем линейной или разветвленной эволюции, которая ответственна за индукцию лекарственной резистентности. Опухоли с генетической нестабильностью развиваются в метастазах. Элиминация одной группы метастатических поражений не улучшает дол-

говременную выживаемость пациентов, поскольку поражение обычно имеет ~20 клональных генетических изменений [2].

Резистентность

Лекарственные средства, таргетированные против сигнальных онкопротеинов, повышают специфичность и уменьшают побочные эффекты, но легко развивают резистентность, которую трудно предсказать и преодолеть в силу ограниченного понимания роли сигнальной трансдукции в онкогенезе и гетерогенности опухолей. Резистентность относится к типу геномных изменений, которые приводят к активации альтернативных лигандов и/или рецепторов, поддерживают митогенный сигналинг, несмотря на успешное ингибирование специфической молекулярной мишени. Опухоли, которые не реагируют на начальное лечение, определяются как имеющие первичную (или de novo) резистентность. Опухоли, которые отвечали на начальное лечение, со временем приобретают резистентность и перестают отвечать на таргетную терапию. Наиболее перспективными и успешными являются таргетная терапия и варианты преодоления приобретенной резистентности при мутантном по EGFR раке легких. Мутации в гене EGFR присутствуют в 10-20% всех НМКРЛ с наиболее высокой частотой у женщин, некурящих людей, молодых пациентов и больных с гистологией аденокарциномы. С момента введения TKI и обнаружения мутаций EGFR, определяющих группу пациентов с распространенным НМКРЛ с сильным и долговременным ответом на эти лекарства, число исследований ингибиторов EGFR увеличилось экспоненциально. До 60-80% пациентов с мутациями EGFR первоначально реагируют на TKI EGFR первого и второго поколения со значительным улучшением как показателей ответа, так и выживаемости без прогрессирования по сравнению с перфузионной химиотерапией, однако через 8-14 мес после лечения обычно развивается резистентность [29].

Структура онкогенов-мишеней и соответствующих онкобелков имеет решающее значение для разработки лекарственного средства. Механизмы резистентности обусловлены вторичными мутациями в опухолевых клетках, такими как мутация EGFR T790M или амплификация гена MET [38]. Замена аминокислоты треонина на метионин в ключевой позиции 790 молекулы EGFR в результате точечной мутации придает резистентность к TKI EGFR первого поколения [2].

Активация МЕТ-сигналинга представляет собой уникальный набор механизмов резистентности

к таргетной терапии, поскольку она может возникать в результате многочисленных и разнообразных молекулярных событий, включая геномную амплификацию и гиперэкспрессию лигандов, что приводит к быстрой эволюции лекарственной резистентности. Способность гиперэкспрессируемого MET формировать тирозинкиназные агрегаты является ключевым механизмом ее роли в эпителиально-ме-зенхимальной трансдифференцировке, а также лекарственной резистентности через альтернативные сигнальные пути [29]. МЕТ-амплификация описана у 15-20% пациентов с мутантными по EGFR опухолями легкого и приобретенной резистентностью к TKI-терапии. МЕТ-амплификация перекрывается с другими механизмами резистентности, такими как приобретенная мутация EGFR T790M или мелкоклеточная трансформация, и является механизмом резистентности к терапии TKI EGFR третьего поколения у таких пациентов [39].

Хотя общие механизмы резистентности аналогичны, они являются контекстно-зависимыми в отношении используемого препарата и онкогена-мишени. Мутация T790M ответственна за ~60% случаев приобретенной резистентности к TKI EGFR. Среди пациентов с приобретенной резистентностью к TKI EGFR присутствие T790M определяет клиническую группу пациентов с относительно благоприятным прогнозом и более индолентным прогрессировани-ем заболевания по сравнению с пациентами, у которых приобретенная резистентность не вызвана этой мутацией. Анти-EGFR T790M ингибиторы третьего поколения продемонстрировали большой успех в контроле EGFR T790M-опосредованной резистентности. Два ведущих соединения, роцетилиниб и осимертиниб, дают отличные показатели ответа; осимертиниб одобрен FDA по этому показанию [40]. Доклинические исследования показали, что МЕТ-амплификация может служить механизмом резистентности к ингибиторам EGF третьего поколения. Комбинация TKI MET/ALK осимертиниба и кризо-тиниба преодолевает резистентность и активирует апоптоз. При использовании ингибиторов EGF третьего поколения развивается вторичная приобретенная резистентность, обусловленная новыми мутациями EGFR (C797S) [41, 42].

Онкогенные обходные пути, которые лежат в основе приобретенной лекарственной резистентности, также весьма гетерогенны. Генетические аберрации, которые могут опосредовать резистентность к ингибиторам EGFR, включают в себя амплификацию HER2, амплификацию MET, мутацию PIK3CA, мутацию BRAF, потерю NF1 и активацию

AXL. Другие факторы, лежащие в основе переменных ответов на ингибирование EGFR, включают в себя предотвращение апоптоза посредством мутаций проапоптотических генов, гиперэкспрессию CRIPTO1 (teratocarcinoma-derived growth factor 1) и/или эпителиально-мезенхимальный переход или гистологическую трансформацию в мелкоклеточный рак легкого. Альтернативные пути, которые обходят передачу сигналов ALK, включают в себя совместную активацию EGFR-сигналинга без сопутствующей мутации EGFR, амплификацию KIT, активирующие мутации в EGFR и KRAS и активацию пути рецептора IGF1. Активированные онкогенные обходные пути намного сложнее преодолеть, чем изменения в гене, который кодирует исходную мишень лекарственного средства; они требуют комбинации TKI с перекрывающейся токсичностью, что может препятствовать назначению оптимальных доз. Появление резистентности, опосредованной обходными путями, вероятно, останется основной терапевтической проблемой [6].

Амплификация МЕТ происходит в 5-10% опухолей с мутацией EGFR, резистентных к ингибиторам EGFR, и является вторым наиболее распространенным изменением, приводящим к резистентности. Активация MET может служить механизмом первичной резистентности к анти-EGFR-таргетной терапии при раке легкого с мутацией EGFR. Об этом свидетельствует описание клинического случая с участием 73-летнего никогда не курившего пациента с аденокарциномой легкого. Молекулярное тестирование обнаружило классическую мутацию EGFR L858R, а также высокую степень амплификации МЕТ (>30 копий) [43]. Пациенту была начата терапия эрлотинибом в соответствии с рекомендациями, но болезнь быстро прогрессировала во время терапии. Введение кризотиниба привело к быстрому клиническому и радиографическому ответу [44].

Гиперэкспрессия HGF — еще один механизм резистентности к ингибиторам EGFR. Чрезмерный сигналинг HGF активирует MET и ускоряет развитие МЕТ-амплификации in vitro и in vivo, которая приводит к резистентности к гефитинибу. Причем гиперэкспрессия HGF обладает способностью восстанавливать сигналинг PI3K-AKT-mTOR и RAS-RAF-MEK-ERK в присутствии TKI EGFR первого поколения. Поскольку HGF продуцируется клетками рака легкого, а также стромальными клетками и фибробластами в микросреде опухоли, резистентность может быть основана как на аутокринном, так и на паракринном пути и может синергизировать с амплификацией MET [29].

Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинация TKI MET и TKI EGFR может иметь благоприятное соотношение пользы/риска в лечении EGFR T790M-негативного прогрессирующего НМКРЛ с амплификацией MET и приобретенной резитентностью к предыдущему TKI EGFR. Кап-матиниб (INC280) представляет собой сильнодействующий селективный ингибитор MET, более чем в 10 000 раз избирательнее в отношении МЕТ по сравнению с другими протестированными TKI. Клиническая активность INC280 в комбинации с гефитинибом наблюдалась у взрослых пациентов с локальными или метастатическими EGFR-мутантными MET-дисрегулированными НМКРЛ, которые прогрессировали после лечения TKI EGFR. Пациенты с числом копий гена MET >5 продемонстрировали общую частоту ответа 40% [29].

Другим очень сильным и селективным ингибитором МЕТ является волитиниб (volitinib, HMPL-504) — мощный низкомолекулярный ингибитор более чем с 200-кратной селективностью ингибирова-ния MET по сравнению с 247 протестированными киназами. Клиническое исследование TATTON (NCT02143466) изучает различные комбинации осимертиниба, включая волитиниб, у пациентов с EGFR-мутантным НМКРЛ, прогрессирующим после терапии TKI EGFR. В фазе IB комбинация оси-мертиниба и вольтитиба проявила терапевтический эффект. Частичные ответы были зарегистрированы у половины пациентов, включая ремиссию у 32-летней пациентки с прогрессирующим НМКРЛ с де-лецией 19 экзона EGFR и высокой степенью МЕТ-амплификации [45].

Гуманизированное двухвалентное моноклональное антитело эмибетузумаб (emibetuzumab, LY2875358) уникально тем, что, не проявляя какой-либо функциональной агонистической активности, блокирует связывание HGF с МЕТ и индуцированную им клеточную пролиферацию. Кроме того, оно индуцирует интернализацию и деградацию MET в HGF-зависимых и HGF-независимых (например, с амплифицированным МЕТ) модельных системах. Предварительные исследования показали хорошую переносимость этого антитела, и рандомизированное исследование фазы II (NCT01900652) будет оценивать монотерапию эмибетузумабом и комбинацию эмибетузумаба с эрлотинибом у пациентов с распространенным EGFR-мутантным MET-позитивным НМКРЛ, прогрессирующим после предшествующей терапии TKI EGFR [35].

Фиклатузумаб (ficlatuzumab, AV-299) — высокоаффинное селективное анти-HGF-антитело, разра-

ботанное для ингибирования HGF/MET-сигналинга. В настоящее время проводится исследование фазы II эффекта комбинации фиклатузумаб + эрлотиниб по сравнению с комбинацией плацебо + эрлотиниб (исследование FOCAL, NCT02318368) для оценки комбинированного ингибирования у пациентов с мутантным по EGFR, TKI-наивным распространенным НМКРЛ [29].

Необратимые TKI EGFR/HER второго поколения, в том числе дакомитиниб (dacomitinib) и афа-тиниб, ингибируют Т790М-мутантный EGFR в доклинических моделях. Кроме того, эти агенты обеспечивают длительное подавление сигналов EGFR/HER2 по сравнению с обратимыми ингибиторами и имеют дополнительную активность против других рецепторов семейства EGFR. Однако эти TKI EGFR второго поколения менее эффективно блокируют появление клонов Т790М-мутантных опухолевых клеток, чем ожидалось. Кроме того, частота ответа на афатиниб у пациентов с приобретенной резистентностью к эрлотинибу и гефитини-бу была только 8,2%. Низкая эффективность, вероятно, связана с неспецифическим ингибированием EGFR дикого типа в неопухолевых тканях этими агентами, что вызывает токсичность, препятствующую достижению более высоких концентраций, которые могут потребоваться для ингибирования T790M. Принимая во внимание эти проблемы, TKI EGFR третьего поколения разработаны для белков EGFR с активирующими мутациями и мутацией T790M более селективно, чем EGFR дикого типа, тем самым ограничивая токсичность в нормальных тканях. AZD9291 является пероральным мутант-но-селективным необратимым ингибитором EGFR с общей частотой ответа 51% у пациентов с EGFR-мутантным НМКРЛ и приобретенной резистентностью к TKI EGFR, а частота ответа у пациентов с опухолями, несущими мутацию EGFR T790M, составила 64%. Роцилетиниб (rociletinib, ранее известный как СО 1686) является другим пероральным мутантно-селективным необратимым ингибитором киназной активности EGFR. Общая частота ответа на роцилетиниб у пациентов с опухолями, несущими мутацию EGFR T790M, составила 58% [6].

Помимо необратимых и мутантно-селективных ингибиторов EGFR, альтернативная стратегия преодоления приобретенной резистентности к блокаде EGFR состоит в двойном таргетировании с использованием комбинации афатиниба и анти-EGFR моноклонального антитела цетуксимаб (cetuximab). У пациентов с EGFR-мутантным НМКРЛ поздних стадий и приобретенной резистентностью сравни-

мую противоопухолевую активность этой комбинации наблюдали у пациентов с T790M-позитивными и T790M-негативными опухолями. Необратимое ингибирование EGFR и наиболее полное ингиби-рование членов HER-семейства являются важными элементами механизма действия комбинации афа-тиниб + цетуксимаб [6].

Эрлатиниб, добавленный к химиотерапии, улучшил ВПЗ по сравнению с одной только химиотерапией. Только пациенты с опухолями НМКРЛ, несущими EGFR-активирующие мутации, получили преимущество интеркалированного режима по сравнению с теми, у кого нет таких мутаций (медиана ВПЗ 16,8 мес против 6,9 мес, p <0,0001, медиана ОВ 31,4 мес против 20,6 мес, p=0,0092). В рандомизированном исследовании II фазы показано, что комбинация эрлотиниб + бевацизумаб обеспечивает улучшенную ВПЗ по сравнению с одним эрлотинибом у ранее нелеченых пациентов с EGFR-мутантным неплоскоклеточным НМКРЛ. Преимущество бевацизумаба объяснялось его антианги-огенным эффектом, нормализующим сосудистую сеть опухоли и облегчающим доступ эрлотиниба. При этом не было значительной разницы в доле пациентов, дотигших объективного ответа, между двумя группами: 69% пациентов в группе эрлотиниб + бевацизумаб и 64% пациентов в группе только эрлотиниба. Это исследование также иллюстрирует одну из основных проблем, связанных с использованием комбинированной терапии для преодоления резистентности, — токсичность. В частности, 91% пациентов в группе эрлотиниб + бевацизумаб испытывали побочные эффекты 3-й или 4-й степени по сравнению с 53% пациентами в группе только эрлотиниба [6].

Ряд структурно различных и более мощных ингибиторов ALK второго поколения оценивают на преодоление резистентности к кризотинибу. В 2014 г. церитиниб получил одобрение FDA США для лечения пациентов с прогрессирующим метастатическим НМКРЛ с реаранжированным ALK. Церити-ниб является низкомолекулярным TKI ALK второго поколения, который в 20 раз эффективнее кризо-тиниба. В доклинических моделях с перестройкой ALK НМКРЛ церитиниб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность против как чувствительных, так и резистентных к кризотинибу опухолей. У пациентов с НМКРЛ, которые получали церитиниб, частота ответа составила 58%, а медиана ВПЗ — 7 мес. Ответы наблюдались у пациентов с различными ALK-мутациями резистентности и у пациентов без мутаций [46].

Еще одна проблема заключается в том, что опухоли неизменно развивают резистентность к ингибиторам ALK второго поколения. Тем не менее предварительные данные показывают, что продолжение использования структурно различных ингибиторов ALK следующего поколения может быть эффективным в зависимости от основного механизма резистентности. В частности, идентифицирована новая мутация ALK I1171T, которая придает резистентность к алектинибу и кризотинибу; однако I1171T-позитивные опухоли чувствительны к ингибиро-ванию церитинибом in vitro, и церитиниб привел к ответу опухоли у пациента с приобретенной резистентностью к алектинибу, возникшей из-за этой мутации [6].

В настоящее время изучаются комбинации ингибиторов ALK с ингибиторами обходных путей, лежащих в основе резистентности, ингибиторами молекулярного шаперона HSP90 (heat shock protein 90) и химиоиммунотерапией. Доклинические исследования показали синергию между ингибиторами ALK и ингибиторами HSP90. Проводятся исследования комбинаций кризотиниба (NCT01579994) и церити-ниба (NCT01772797) с ингибиторами HSP90 у резистентных к кризотинибу пациентов.

ЦНС является доминирующим участком прогрес-сирования заболевания у пациентов с ALK-реаран-жированным НСКЛ, которых лечат кризотинибом. Как и эрлотиниб, кризотиниб слабо проникает в ЦНС. Напротив, алектиниб показал активность в ЦНС, отражающую его системную активность у пациентов с ALK-реаранжированным, резистентным к кризотинибу НМКРЛ. В частности, объективные ответы в ЦНС отмечены у 52% пациентов с метастазами ЦНС и ни один пациент без метастазов до лечения не имел прогрессирования заболевания в ЦНС. Следует отметить, что концентрации алек-тиниба в ЦНС сопоставимы с концентрациями в системном кровообращении. Молекулярная характеристика подгрупп пациентов с высоким риском рецидива в ЦНС может проложить путь к более эффективному лечению, включающему в себя лекарства, которые могут проникать через гематоэнцефа-лический барьер [6].

Иммунотерапия

Блокирование иммунной контрольной точки — новая многообещающая стратегия для преодоления иммунного уклонения опухоли. Белки иммунной контрольной точки представляют собой молекулы, экспрессируемые на поверхности иммунных клеток, включая Т-клетки, которые модулируют иммунный

ответ на антигены посредством ингибирующего или стимулирующего сигналинга внутри иммунной клетки. Например, опухолевые клетки используют PD1-опосредованный ингибирующий сигналинг, чтобы избежать Т-клеточной эрадикации, посредством избыточной экспрессии его лиганда PDL1. Иммунотерапия переместилась на центральную стадию лечения рака с недавним успехом испытаний в солидных опухолях с блокадой сигнальной оси PD1/PDL1. PD1 (programmed death-1) является молекулой контрольной точки на Т-клетках, которая играет жизненно важную роль в ограничении адаптивных иммунных реакций и предотвращении аутоиммунной и аутовоспалительной реактивности. У онкологических больных экспрессия PD1 очень высока на Т-клетках в опухолевой микросреде, ее лиганд PDL1 по-разному экспрессируется на опухолевых клетках и антигенпрезентирующих клетках в опухолях, обеспечивая сильное ингибирую-щее влияние в микросреде опухоли. Экспрессия PDL1 в опухолях считается негативным прогностическим фактором, но ассоциирована с положительным результатом лечения PD1/PDL1-блокирующими антителами и используется с целью отбора пациентов для этой терапии. Большинство эпителиальных опухолей не проявляют длительного ответа на эти агенты [47].

PD1 экспрессируется на активированных Т-, В-и миелоидных клетках, его цитоплазматическая часть содержит иммунорецепторный ингибиторный мотив. PD1 представляет собой Т-клеточную молекулу, которая ограничивает активацию и пролиферацию Т-клеток и способствует толерантности. У онкологических больных с различными типами эпителиальных, гематологических и других злокачественных новообразований высокие уровни PD1 обнаруживаются в циркулирующих и опухоль-инфильтрирую-щих лимфоцитах, включая Т-клетки, специфичные к опухолевому антигену, по-видимому, вследствие хронической антигенной стимуляции. Эти опухоль-ассоциированные экспрессирующие PD1 эффектор-ные клетки являются дисфункциональными, и их биологическая активность может быть частично восстановлена с использованием блокирующих антител против PD1 или PDL1. Индукция экспрессии PDL1 опухолевыми клетками может быть адаптивным механизмом резистентности опухолевых клеток в ответ на развивающийся противоопухолевый иммунный ответ [47].

Несколько моноклональных антител блокирут взаимодействие рецептора PD1 с его лигандом PDL1. Клинические испытания у пациентов с НМКРЛ по-

казали стойкий ответ у 20% пациентов на лечение моноклональными антителами против PD1 (ниволу-маб и пембролизумаб) и против PDL1 (MPDL3280 A), причем для некоторых пациентов сообщалось о долгосрочной выживаемости. Ниволумаб одобрен к использованию при прогрессирующем НМКРЛ после химиотерапии соединениями платины, пемброли-зумаб — в качестве второй линии терапии НМКРЛ после химиотерапии. Мутация PD1 улучшает объективный ответ и долговременную ВПЗ у пациентов с НМКРЛ, получавших пембролизумаб. Иммуноги-стохимическое окрашивание НМКРЛ на PDL1 идентифицировано как потенциальный предиктор ответа на терапию моноклональными антителами против PD1 и PDL1 [48].

Лечение антителами обычно хорошо переносится с ограниченной и управляемой аутоиммунной токсичностью. В фазе III исследования ранее пролеченные пациенты с прогрессирующим плоскоклеточным раком легкого рандомизированы для приема ниволумаба или доцетаксела. ОВ увеличилась на 3,2 мес у пациентов, которые получали ниволумаб, по сравнению с теми, кто получал до-цетаксел. Анти-PD1-антитела ниволумаб (Opdivo®) и пембролизумаб (Keytruda®) одобрены FDA для PDL1-позитивного (доля в опухоли >50%) метастатического плоскоклеточного (ниволумаб) или плоскоклеточного и неплоскоклеточного (пембро-лизумаб) НМКРЛ без мутаций EGFR или ALK с про-грессированием заболевания на фоне химиотерапии на основе платины или после нее. Другие анти-PD1-антитела (атезолизумаб) подтверждают эффективность этой инновационной концепции блокады иммунных контрольных точек [49].

В идеале лечение ингибиторами иммунной контрольной точки должно предоставляться пациентам, которые наиболее вероятно получат выгоду от этого подхода. В ходе исследования ниволумаба фазы I объективные ответы наблюдались у 36% пациентов с PDL1-позитивными солидными опухолями, но ни у одного из пациентов с PDL1-негативными опухолями (p=0,006). Выявлена ассоциация между высокими уровнями экспрессии PDL1 в микросреде опухоли и клиническими ответами на анти-PDL1-антитела MPDL3280A. Предполагается, что соматические мутации приводят к возникновению опухолевых неоантигенов, которые таргети-руются Т-клетками после их высвобождения из PD1-опосредованного ингибирования. Активация EGFR-сигналинга индуцирует экспрессию PDL1 и других иммуносупрессивных факторов. Обнаружена более высокая экспрессия PDL1 в образцах

НМКРЛ, содержащих активирующие мутации EGFR, чем у пациентов с диким типом EGFR [6].

В исследовании фазы I пациенты с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМКРЛ получали ниволумаб [50], медиана ОВ составила 9,9 мес; трехлетняя выживаемость — 27%. У 17% пациентов с объективными ответами продолжительность ответа составляла 17 мес. Эти результаты привели к двум исследованиям фазы III терапии второй линии. Пациенты с неплоскоклеточным НМКРЛ, у которых заболевание прогрессировало после двухкомпонентной химиотерапии на основе платины, получали ниволу-маб или доцетаксел [51]. ОВ пациентов составила 12,2 мес в группе ниволумаба и 9,4 мес в группе доцетаксела (р=0,002). У пациентов с плоскоклеточным НМКРЛ, рандомизированных для приема ниволума-ба или доцетаксела, ОВ составила 9,2 мес с ниволу-мабом и 6 мес с доцетакселом (р <0,001) [52]. В этом исследовании была четкая взаимосвязь между опухолевой экспрессией PDL1 на уровне 5% и исходом. Эти данные привели к одобрению ниволумаба в качестве терапии второй линии для плоскоклеточного и неплоскоклеточного НМКРЛ.

Ниволумаб в терапии первой линии (монотерапия) дает частоту объективного ответа 23% и опухо-леспецифическую выживаемость 19,4 мес с приемлемым профилем безопасности [53] и 21% случаев прекращения лечения из-за токсичности (в комбинации с химиотерапией) [54]. Наблюдаемая частота иммунной токсичности была выше, чем ожидалось при монотерапии ниволумабом. Продолжается исследование III фазы (Checkmate-227) по сравнению режима ниволумаб + ипилимумаб (ipilimumab) со стандартной химиотерапией как терапии первой линии с целью блокады иммунных контрольных точек при НМКРЛ (NCT02477826).

В крупном исследовании KEYN0TE-001 фазы I/II пембролизумаба продемонстрирована частота объективного ответа 19,4% при средней длительности ответа 12,5 мес и медиане ОВ 12,0 мес [55]. Эти данные подтверждены в рандомизированном исследовании по сравнению пембролизумаба с доцетакселом KEYN0TE-010 у PDL1-позитивных пациентов [56]. ОВ была значительно выше в группе пембролизума-ба по сравнению с доцетакселом. Эти данные привели к одобрению пембролизумаба в качестве терапии второй линии для PDL1-позитивного НМКРЛ в 2016 г. Аналогичная активность продемонстрирована в исследовании по оценке анти-PDL1-антитела атезолизумаб (atezolizumab, Genentech) [49]. Это привело к исследованию фазы III у пациентов с ранее леченым прогрессирующим НМКРЛ, которое проде-

монстрировало ОВ в группе атезолизумаба 13,8 мес и 9,6 мес в группе химиотерапии [57]. На основании этих двух исследований FDA одобрило атезолизумаб для лечения пациентов с метастатическим НМКРЛ, пролеченных соединениями платины.

Прогноз ответа опухоли на блокаду PD1 остается главной проблемой. Противоопухолевый иммунитет антигенспецифичных CD8+ Т-клеток, которые негативно регулируются PD1/PDL1, связан с терапевтической эффективностью блокады PD1. Поэтому экспрессия PDL1, оцениваемая иммуногистохи-мически, является биомаркером прогнозирования ответа на блокаду PD1. Однако экспрессия PDL1, независимо от того, оценивается она на опухолевых или инфильтрирующих иммунных клетках, является сильно вариабельным, гетерогенным и динамическим маркером, что ограничивает его потенциальное использование в качестве предиктивного маркера эффективности блокирования PD1/PDL1. Тем не менее иммуногистохимический тест на экспрессию PDL1 в настоящее время одобрен FDA для принятия решения по лечению НМКРЛ [56].

Маркеры оценки и мониторинга

рака легких

МикроРНК

Для оценки и мониторинга рака легких может быть успешно использована экспрессия ми-кроРНК (miR) благодаря высокой специфичности и селективности. Важным преимуществом miR является высокая специфичность для определенных тканей и биологических жидкостей, а также для ряда патологий, в том числе для каждого типа рака. С этой точки зрения miR считаются идеальными неинвазивными биомаркерами. Установлены специфичность 87,5% и чувствительность 80% для miR-125а-50 и miR-12 при раке легких [58]. Показаны изменения в экспрессии miR при мелкоклеточном раке легкого (miR-182T, miR-210T, miR-140-3p4, miR-1914, miR-34c-5p4) и НМКРЛ (miR-1954, miR-30d4, miR-4994, miR-294, Let-7a4, miR-128b4, miR-148T, miR-17-3pt, miR-106a T, miR-146 T, miR-1921, miR-203T, miR-212T, miR-214T, miR-155t) [1].

Идентифицированы 4 вида miR, которые можно использовать для ранней диагностики рака легких: miR-193b, miR-301, miR-141 и miR-200b [59]. Исследование по раннему выявлению НМКРЛ ва-лидировало 24 miR, которые могут служить биомаркерами ранней диагностики рака легких [60]. При раке легкого повышена экспрессия miR-205, miR-708, miR-375, miR-200b, miR-182, miR-155,

miR-372, miR-143, miR-486-5p, miR-126, miR-31, miR-21 и miR-210 [61]. Модифицирована экспрессия hsa-miR-210-prec, hsa-miR-520e, hsa-miR-520h, hsa-miR-7-2-prec, hsa-miR-329-3p, hsa-miR-520f-3p, hsa-miR-511-5p, hsa-miR-521, hsa-miR-15a-prec, hsa-miR-518c-5p, hsa-miR-147-prec, hsa-miR-302d-3p, hsa-miR-499a-5p, hsa-miR-125a-prec, hsa-miR-138-2-prec, hsa-miR-519a-3p и hsa-miR-509-3p [9]. Х. Sun и соавт. проанализировали экспрессию miR в мокроте пациентов с раком легкого и подтвердили изменение экспрессии miR-21, miR-31 и miR-210 [62].

Выявлено значительное увеличение экспрессии miR-196-5p и miR-21 -5p, а также снижение экспрессии miR218-5p в аденокарциномах легкого [63]. Установлены статистические корреляции между экспрессией miR и курением, в частности снижение экспрессии let-7i-3p и miR-154-5p, которые могут использоваться как диагностические биомаркеры рака легких, индуцированного курением. Уровни экспрессии miR-190b, miR-630, miR-942, miR-1284, miR-196a2 rs11614913 могут служить прогностическими биомаркерами рака легких. Идентифицировано повышение экспрессии miR-486 и miR-30d, снижение экспрессии miR-1 и miR-499. Значительные изменения экспрессии miR-101-2, miR-1269, miR-138-1, miR-139, miR-144, miR-182, miR-183, miR-190, miR-195, miR-326, miR-451 и miR-944 обнаружены в плоскоклеточной карциноме легких. Активирована экспрессия miR-210, miR-203, miR-205, miR-21, miR-31, miR-182, miR-200 с и miR-18 а, подавлена экспрессия miR-126, miR-30a, miR-30d, miR-195, miR-497, miR-126, miR-143, miR-145, miR-451, miR-30b и miR-101. Повышение экспрессии hsa-miR-155 и hsa-miR-31, снижение экспрессии hsa-let-7a-2 и miR-451 статистически значимо коррелируют с увеличением смертности [1].

В плоскоклеточной карциноме легкого повышена экспрессия miR-125a-5p, miR-21, miR-31, miR-34а, miR-22, miR-504, miR-^а, miR-412 и снижение экспрессии miR-30 а, miR-30d, miR-126, miR-652, miR-100, miR-143, miR-Ша, miR-125b, miR-886-5р, miR-29а, miR-26а, miR-99а, miR-451, miR-886-3р, miR-30е. Снижение экспрессии miR-195 [64], miR-126 и miR-133b [65] связано с метастазами НМКРЛ в лимфатических узлах. Особо отмечен тот факт, что miR-486 и miR-210 демонстрируют статистически значимые различия, что обеспечивает высокую точность обнаружения НМКРЛ [62, 66]. Для оценки и мониторинга рака легких можно использовать miR-429, miR-205, miR-200b, miR-203, miR-125b и miR-34b [67].

Еще одна ключевая задача в лечении пациентов с раком легких заключается в мониторинге во время лечения и оптимизации лечения в зависимости от экспрессии этих биомаркеров. Изучение экспрессии микроРНК у пациентов с НМКРЛ стадии I обнаружило значительные изменения экспрессии более 500 микроРНК, статистически значимые ассоциации существуют между сниженной экспрессией ш1К-29е*, т1И-145*, ш1К-148а*, т1И-1, т1И-30а, т1Я-187, т1Я-218, т1И-708*, т1И-375 и увеличением частоты развития метастазов в головном мозге. Выявлены изменения экспрессии т1И-210, т1И-182, т1К-486-5р, т1И-30а и т1И-140-3р при раке легких. Повышенная экспрессия т1И-31 и снижение экспрессии 1е1>7е, т1И-34а, т1И-34с-5р, т1И-25, т1И-191 ассоциированы с повышенной летальностью. Использование микроРНК в диагностических и прогностических целях может дать информацию об эволюции заболевания, однако необходимы дополнительные исследования по ва-лидации микроРНК для каждого типа и каждой стадии рака легкого [1].

Сывороточные биомаркеры

К биомаркерам сыворотки, которые оказались полезными при раке легкого, относятся онкофе-тальные белки, фрагменты клеточного структурного белка, ферменты, мембранные антигены, пептидные и непептидные гормоны, аутоантитела к белкам, гиперэкспрессирующимся в опухолевых клетках, и циркулирующие нуклеиновые кислоты из ядер опухолевых клеток. Тип и количество опухолевых клеток в качестве источников конкретного биомаркера, эффективность высвобождения биомаркера в сыворотку, период полураспада биомаркера в организме, гистологический тип, клиническую стадию заболевания и другие неспецифические факторы, влияющие на концентрацию сывороточного биомаркера, следует учитывать при интерпретации результатов анализа биомаркеров для принятия клинических решений.

Полезность биомаркеров сыворотки оценивается по трем основным критериям — оценка распространенности опухоли, оценка ответа на лечение и прогноз. Несмотря на многие установленные и широко используемые биомаркеры для лечения рака легких, в настоящее время нет никаких рекомендаций или стандартов по их применению в клинической практике. До настоящего времени МКРЛ и НМКРЛ изучали как различные заболевания, тогда как аде-нокарциномы и плоскоклеточные карциномы часто анализировали вместе под категорией НМКРЛ. Этот

подход, возможно, вызвал противоречивые результаты исследований НМКРЛ, поскольку соотношение аденокарцинома/плоскоклеточная карцинома различается в разных исследованиях [68].

Карциноэмбриональный антиген (КЭА), также называемый CEACAM5 (CEA-related cell adhesion molecule 5), — самый известный и изученный сывороточный биомаркер эпителиальных злокачественных опухолей. КЭА представляет собой глико-протеин из семейства иммуноглобулинов и является молекулой клеточной адгезии, ассоциированной с инвазией, диссеминацией, метастазированием, подавлением иммунитета и плохими клиническими результатами для некоторых видов рака [68]. В многочисленных исследованиях оценивали эффективность циркулирующего КЭА в качестве биомаркера при раке легкого. Основываясь на новой классификации подтипов аденокарциномы легких [3], японские онкологи обнаружили, что сывороточные уровни КЭА выше при ацинарном, микропапиллярном, инвазивном муцинозном и солидных подтипах аденокарциномы легких, чем при аденокарциноме in situ, минимально инвазивной карциноме и лепи-дических подтипах. Метаанализ 16 исследований по оценке прогностической значимости предоперационного уровня сывороточного КЭА у 4926 пациентов с НМКРЛ, перенесших операцию, показал, что ОВ значительно ниже у пациентов с более высоким уровнем КЭА в сыворотке [69]. Показана достоверная связь между дооперационным уровнем сывороточного КЭА (пороговый уровень 5 нг/мл) и ОВ после операции у 419 пациентов с аденокарцино-мой, но не у пациентов с плоскоклеточной карциномой [68]. Таким образом, дооперационный уровень сывороточного КЭА, по-видимому, имеет прогностическое значение для пациентов с резецированным НМКРЛ, особенно с аденокарциномой.

Cytokeratin 19 fragment 21-1 (CYFRA21-2) в качестве биомаркера впервые идентифицирован у пациентов с раком легкого, что представляет собой уникальную историю среди других биомаркеров. CYFRA21-1, известный и как цитокератин-19 (CK19), кодируемый геном KRT19 (keratin 19), представляет собой компонент многих ядерных и цитоплазмати-ческих белков цитоскелета. СК19 экспрессируется в эпителиальной ткани тонкого и толстого кишечника, поджелудочной железы, мочевого пузыря, желчного пузыря, бронхов и протоковых клеток печени. СК19 используется для оценки ответа на терапию и прогнозирования выживаемости после химиотерапии у пациентов с НМКРЛ и МКРЛ. Наряду с возрастом старше 63 лет, уровнем лактатдегидрогена-

зы, NSE (neuron-specific enolase), хромогранином A (CgA) повышенный уровень СК19 является значимым независимым предиктором неблагоприятного прогноза. Повышенные сывороточные уровни СК19 отражают общую массу опухоли и степень лизиса раковых клеток, поскольку он высвобождается из деградированных опухолевых клеток. Чувствительность и специфичность составляют, соответственно, 52 и 87%. Уровни СК19 в сыворотке крови значительно различаются в зависимости от типа и стадии заболевания и соматического статуса пациентов с НМКРЛ. Повышенные уровни СК19 ассоциированы с метастазами в лимфоузлах средостения и неоперабельными опухолями. Негативный прогностический эффект СК19 на ОВ подтвержден у пациентов с плоскоклеточной карциномой. Сывороточный СК19 может быть предиктивным биомаркером для эффективности лечения TKI EGFR [68].

Таким образом, СК19 часто повышен при НМКРЛ, особенно при плоскоклеточной карциноме, и в настоящее время является самым мощным биомаркером послеоперационной выживаемости пациентов с НМКРЛ. Прогностическая способность СК19 для ОВ после операции сопоставима или превосходит КЭА.

Тканевой полипептидный антиген ТРА (tissue polypeptide antigen) имеет самую длинную историю среди опухолевых маркеров. TPA представляет собой комплекс специфических цитокератинов. Основной субъединицей ТРА является полипептид 43 кДа, который представляет собой продукт деградации смешанных фрагментов цитокератинов 8, 18 и 19. TPA является цитоплазматическим компонентом эпителиальной ткани почти всех протоков и оболочек у взрослого человека. Сывороточные уровни ТРА повышены при различных формах рака, включая рак легких. Уровни ТРА в сыворотке отражают массу и степень лизиса или некроза опухоли, поскольку ТРА считается продуктом распада ци-тоскелета опухолевых клеток. Уровни КЭА и ТРА ассоциированы с клинической стадией НМКРЛ, тогда как только TPA достоверно коррелирует с дис-семинированной стадией МКРЛ. Поскольку TPA содержит фрагменты цитокератина, в том числе цитокератина-19, исследована клиническая эквивалентность TPA и СК19. Корреляционные тесты показали, что эти два маркера эквивалентны у пациентов с НМКРЛ. Таким образом, эффективность TPA почти идентична эффективности СК19, так как оба антигена имеют сходные цитоскелетные компоненты, и анализ СК19 или TPA может быть достаточным для оценки результатов при раке легкого [68].

Повышенные уровни антигена SCC-Ag (squamous cell carcinoma-related antigen) обнаруживаются в сыворотке крови пациентов с плоскоклеточными карциномами различных органов, включая легкие, и являются одним из наиболее широко используемых сывороточных биомаркеров. SCC-Ag представляет собой фракцию цитоскелетного белка из семейства сер-пинов — серинпротеиназных ингибиторов. SCC-Ag кодируется двумя тандемно расположенными генами SCCA1 и SCCA2. Хотя аминокислотные последовательности SCCA1 и SCCA2 на 92% гомологичны, их функции различны — SCCA1 и SCCA2 ингибируют активность различных серинпротеиназ. В нормальном плоскоклеточном эпителии SCCA участвуют в ке-ратинизации, формировании структуры и барьерной функции эпителия. При плоскоклеточном раке SCCA1 и SCCA2 предположительно подавляют апоп-тоз, ингибируя серин- и цистеинпротеиназы апопто-тического пути, что приводит к пролиферации раковых клеток. Специфичность SCC-Ag выше, чем у КЭА. Повышение сывороточного SCC-Ag или КЭА — неблагоприятный прогностический фактор при плоскоклеточном раке. Уровень SCC-Ag в сыворотке увеличен у ~50% пациентов с НМКРЛ и у ~70% пациентов с плоскоклеточным раком. У пациентов с плоскоклеточным раком повышенные уровни SCC-Ag достоверно коррелируют с худшим прогнозом и значительно укорачивают ОВ пациентов [68].

Таким образом, повышенный уровень SCC-Ag в сыворотке крови часто обнаруживается при плоскоклеточной карциноме легкого. В этом гистологическом подтипе сывороточный SCC-Ag может иметь прогностическое значение, тогда как в хирургических случаях его предсказательная значимость еще не установлена.

Нейронспецифичная энолаза NSE (neuron-specific enolase) кодируется геном ENO2 и катализирует превращение 2-фосфоглицерата в фосфоенолпиру-ват (фосфопируватгидратазная активность). Сывороточная NSE повышена у ~70% всех пациентов с МКРЛ, у 39% пациентов с ограниченным и у 87% пациентов с распространенным заболеванием. Установлена сильная корреляция между сывороточными уровнями NSE и клиническим ответом на химиотерапию у пациентов с МКРЛ. Таким образом, сывороточная NSE идентифицирована как клинически полезный маркер для стадирования, мониторинга лечения и прогноза рецидива МКРЛ [9].

Высокие уровни NSE ассоциированы с более короткими ВПЗ и ОВ у пациентов с НМКРЛ с мутациями EGFR, которые получали гефити-ниб [70]. Повышенный уровень NSE в сыворотке

(>16,3 нг/мл) обнаружили у большинства (>60%) пациентов с НМКРЛ и мутациями EGFR, которые лечились либо гефитинибом, либо эрлотинибом в качестве терапии первой линии [71]. Кроме того, ВПЗ после лечения TKI EGFR была значительно короче у пациентов с повышенными уровнями NSE, чем у пациентов с нормальным уровнем NSE в сыворотке. Многофакторный анализ показал, что повышенный уровень NSE в сыворотке является независимым прогностическим фактором укороченной ВПЗ и сниженной ОВ. Эти два исследования предоставили доказательства ассоциации между NSE и ответом на EGFR-TKI при НМКРЛ. Таким образом, повышение сывороточного уровня NSE отражает прогрес-сирование клинической стадии. Хотя у некоторых пациентов с НМКРЛ может быть обнаружен повышенный уровень NSE в сыворотке, прогностическая ценность этого показателя наиболее отчетливо представлена в определенных подгруппах пациентов, а именно у пациентов с мутациями EGFR, получающих терапию TKI EGFR [68].

Гастринвысвобождающий пептид GRP (gastrin-releasing peptide) присутствует в тканях легких плода и новорожденного и при первичном раке легкого, особенно в МКРЛ. Фрагменты его предшественника proGRP экспрессируются в опухолях и клеточных линиях МКРЛ. Хотя GRP обнаружен в сыворотке пациентов с МКРЛ, его уровни остаются низкими по причине нестабильности. Напротив, сывороточный уровень proGRP в 400 раз превышает уровень GRP [68]. Чувствительность и специфичность proGRP сходны с чувствительностью и специфичностью NSE (70 и 91% против 70 и 86% соответственно) у пациентов с МКРЛ. Однако proGRP чувствительнее NSE для выявления резидуальных опухолей после химиотерапии, так как у 39% пациентов с частичным ответом повышены уровни proGRP в сыворотке. У 94% пациентов повышены уровни proGRP в сыворотке крови во время рецидива, но только у 37% повышены сывороточные уровни NSE. Комбинированное измерение уровней proGRP и NSE в сыворотке может повысить точность диагностики МКРЛ. Многофакторный анализ показал, что NSE оказывает большее влияние, чем proGRP, на ОВ пациентов с МКРЛ. ProGRP утрачивает прогностическое значение у пациентов с МКРЛ, получавших стандартную комбинированную химиотерапию на основе цисплатина и этопозида, тогда как NSE, CgA и СК19 были значимыми прогностическими факторами при однофакторном анализе. ProGRP сыворотки также оценивали у пациентов с НМКРЛ. Повышенные уровни proGRP в сыво-

ротке обнаружены у 26,2% пациентов с НМКРЛ и у 76,8% пациентов с МКРЛ. Высокий уровень CgA в сыворотке крови до лечения — неблагоприятный прогностический фактор ответа на химиотерапию, тогда как высокий уровень ргоСИР в сыворотке — благоприятный фактор. Комбинированное использование ргоОИР, CgA и ЫБЕ может предоставить дополнительную информацию о прогнозе пациентов с МКРЛ и НМКРЛ.

Онкомаркер СА-125 (СА-19-9, карбогидратный антиген), также известный как МиС16, является членом гликопротеинов семейства муцинов и кодируется геном MUC16. Повышенные уровни СА-125 в сыворотке обнаружены у 46,6% пациентов со стадией 111-ГУ ЫБСЬС и ассоциированы с более низкой ВПЗ, чем у пациентов с нормальным уровнем СА-125 (4,6 против 7,5 мес, p <0,05, и 8,7 против 14,0 мес, p <0,05, соответственно). При многофакторном анализе высокий уровень СА-125 в сыворотке крови значимо коррелирует с худшим прогнозом. У пациентов с резектированными опухолями НМРЛ предоперационный уровень СА-125 в сыворотке ассоциирован с худшим прогнозом, в основном в связи с развитием метастазов [72].

Несколько сывороточных маркеров опухолей использовали как часть комбинированных панелей для диагностики рака легких. Результаты многочисленных исследований можно резюмировать следующим образом:

1) чувствительность опухолевых маркеров, используемых для диагностики рака легких, увеличивается путем использования нескольких биомаркеров, хотя комбинации снижают специфичность;

2) среди доступных биомаркеров только комбинация ЫБЕ и ргоСИР показала повышенную диагностическую точность при МКРЛ;

3) одновременное использование СК19, КЭА и СА-125 повышает диагностическую точность при НМКРЛ;

4) среди многих доступных биомаркеров рака легких СК19, КЭА, ЫБЕ и ргоСИР были лучшими предикторами прогноза.

Прогностическое значение биомаркеров зависит от гистологического типа рака легких. Измерение этих маркеров в сыворотке является простым, быстрым и минимально инвазивным. В настоящее время не существует стандартных критериев или руководящих принципов по внедрению этих маркеров. Один из возможных подходов может заключаться в разработке панели сывороточных биомаркеров, которые демонстрируют хорошую диагностическую чувствительность и предиктив-

ную эффективность на момент постановки диагноза. Только повышенный сывороточный биомаркер должен использоваться для непрерывного наблюдения во время и после терапии. Следовательно, выбор соответствующей панели маркеров для рутинной оценки в ходе болезни имеет решающее значение. Для пациентов с раком легкого неизвестного гистологического типа панель может включать комбинацию КЭА, СК19, 8ССЛ, ргоОИР, ЫББ и СЛ-125. Для пациентов с раком легкого известного гистологического типа следует ограничить выбор: например, для аденокарциномы можно рассматривать КЭА, CYFRA 21-2 и СЛ-125, тогда как КЭА, СК19 и 8СС могут быть более полезными при плоскоклеточном раке [68].

Заключение

Клиническая активность ингибирования EGFR известна в течение нескольких лет, но прямые сравнительные данные терапии ТК1 EGFR первой и второй линий у пациентов с активирующей мутаций EGFR отсутствуют. Также в настоящее время крайне скудны биологические и клинические данные о последовательности иммунотерапии и таргетных лекарств. Несмотря на многочисленные проблемы, наше понимание подтипов НМРЛ, отвечающих на таргетную терапию и иммунотерапию, продолжает развиваться. Некоторые группы пациентов с НМРЛ выживают более 3 лет после постановки диагноза с помощью лечения, направленного на опухолеспе-цифичные онкогены. Молекулярная характеристика рака легкого изменила классификацию и лечение этих опухолей, став важным компонентом диагностики и принятия решений по терапии. Благодаря новым биомаркерам можно идентифицировать пациентов, которые получают пользу от таргетной молекулярной терапии. Успех таргетной противораковой терапии и новых подходов к иммунотерапии создал новую парадигму индивидуальной терапии и привел к ускоренному развитию новых препаратов для лечения рака легких.

Биомаркеры сыворотки предоставляют ценную информацию о диагнозе и прогнозе разнообразных злокачественных опухолей. Несмотря на идентификацию нескольких полезных биомаркеров сыворотки при раке, консенсус относительно их полезности еще не достигнут. Кроме того, отсутствуют руководящие принципы и стандартные протоколы для их применения в клинике, несмотря на накопление большого количества данных об эффективности нескольких биомаркеров сыворотки за последние десятилетия.

Выявление геномных изменений позволяет выбрать методы таргетной терапии для пациентов с высокой вероятностью ответа опухоли на начальное лечение, часто путем выявления молекулярных субпопуляций, ассоциированных с онкогензависи-мыми опухолями. Характерным примером являются немелкоклеточные опухоли легкого, мутантные по гену EGFR и несущие реаранжировки онкогенов ALK и ROS1. Однако почти у всех пациентов с метастатическим раком легкого, чьи опухоли резко и глубоко реагируют на рационально выбранную таргетную терапию, развивается приобретенная резистентность. Решение сложной задачи преодоления первичной и приобретенной резистентности к терапии с целью достижения длительных клинических ответов остается актуальным приоритетом молекулярных исследований. Для достижения дальнейшего прогресса в лечении НМРЛ необходима интеграция методологических аспектов молекулярной характеристики с клинической информацией.

Источник финансирования

Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source

This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов

Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Author contribution

All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Список литературы / References

1. Nitu R, Rogobete AF, Gundogdu F, et al. microRNAs expression as novel genetic biomarker for early prediction and continuous monitoring in pulmonary cancer. Biochem Genet. 2017;55(4):281-290. doi: 10.1007/s10528-016-9789-y

2. Wu D, Wang DC, Cheng Y, et al. Roles of tumor heterogeneity in the development of drug resistance: A call for precision therapy. Semin Cancer Biol. 2017;42(1):13-19. doi: 10.1016/j.semcancer.2016.11.006

3. Travis WD, Bambrilla E, Burke AP, et al. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart (IARC WHO classification of tumours). 4th edition. Geneva (Switzerland): World Health Organization; 2015.

4. Devarakonda S, Morgensztern D, Govindan R. Genomic alterations in lung adenocarcinoma. Lancet Oncol. 16 (7) (2015) e342-351. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00077-7

5. Köhler J. Second-Line Treatment of NSCLC-The pan-ErbB inhibitor afatinib in times of shifting paradigms. Front Med (Lausanne). 2017;4:9. doi: 10.3389/fmed.2017.00009

6. Thomas A, Liu SV, Subramaniam DS, Giaccone G. Refining the treatment of NSCLC according to histological and molecular subtypes. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9): 511-526. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.90

7. Villalobos P, Wistuba II. Lung cancer biomarkers. Hematol Oncol Clin North Am. 2017;31(1):13-29. doi: 10.1016/j.hoc.2016.08.006

8. Gridelli C, Ciardiello F, Gallo C, et al. First-line erlotinib followed by second-line cisplatin-gemcitabine chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the TORCH randomized trial. J Clin Oncol. 2012;30(24):3002-3011. doi: 10.1200/jœ.2011.41.2056

9. Fortunato O, Verri C, Pastorino U et al. MicroRNA profile of lung tumor tissues is associated with a high risk plasma miRNA signature. Microarrays (Basel). 2016;5(3):E18. doi: 10.3390/microarrays5030018

10. Schuler M, Wu YL, Hirsh V, et al. First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases. J Thorac Oncol. 2016;11(3): 380-390. doi: 10.1016/j.jtho.2015.11.014

11. Park K, Tan EH, O'Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016; 17(5):577-589. doi: 10.1016/ S1470-2045(16)30033-X52

12. Zhang X, Ran YG, Wang KJ. Risk of severe rash in cancer patients treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Future Oncol. 2016; 12(23):2741-2753. doi: 10.2217/fon-2016-0180

13. Yang JC, Sequist LV, Zhou C, et al. Effect of dose adjustment on the safety and efficacy of afatinib for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma: post hoc analyses of the randomized LUX-Lung 3 and 6 trials. Ann Oncol. 2016;27(11):2103-2110. doi: 10.1093/annonc/mdw322

14. Oxnard GR, Thress KS, Alden RS, et al. Association between plasma genotyping and outc omes of treatment with osimertinib (AZD9291) in advanced non-small-cell

lung cancer. J Clin Oncol. 2016;34(28):3375-3382. doi: 10.1200/jc0.2016.66.7162 59

15. Sacher AG, Paweletz C, Dahlberg SE, et al. Prospective validation of rapid plasma genotyping for the detection of EGFR and KRAS mutations in advanced lung cancer. JAMA Oncol. 2016;2(8):1014-1022. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.0173

16. Yanagita M, Redig AJ, Paweletz CP, et al. A prospective evaluation of circulating tumor cells and cell-free DNA in EGFR mutant non-small cell lung cancer patients treated with erlotinib on a phase II trial. Clin Cancer Res. 2016;22(24): 6010-6020. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0909

17. Iuchi T, Shingyoji M, Itakura M, et al. Frequency of brain metastases in non-small-cell lung cancer, and their association with epidermal growth factor receptor mutations. Int J Clin Oncol. 2015;20(4):674-679. doi: 10.1007/s10147-014-0760-9

18. Ballard P, Yates JW, Yang Z, et al. Preclinical comparison of osimertinib with other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC brain metastases models, and early evidence of clinical brain metastases activity. Clin Cancer Res. 2016; 22(20):5130-5140. doi: 10.1158/1078-0432.CCR- 16-0399

19. Hata A, Katakami N, Yoshioka H, et al. Spatiotemporal T790M heterogeneity in individual patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer after acquired resistance to EGFR-TKI. J Thorac Oncol. 2015;10(11):1553-1559. doi: 10.1097/JT0.0000000000000647

20. Banno E, Togashi Y, Nakamura Y, et al. Sensitivities to various epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors of uncommon epidermal growth factor receptor mutations L861Q and S768I: what is the optimal epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor? Cancer Sci. 2016;107(8):1134-1140. doi: 10.1111/cas.12980

21. Kobayashi Y, Togashi Y, Yatabe Y, et al. EGFR Exon 18 mutations in lung cancer: molecular predictors of augmented sensitivity to afatinib or neratinib as compared with first-or third-generation TKIs. Clin Cancer Res. 2015;21(23): 5305-5313. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1046

22. Saxon JA, Sholl LM, Janne PA. Brief report: EGFR L858M/L861Q cis mutations confer selective sensitivity to afatinib. J Thorac Oncol. 2017;12(5):884-889. doi: 10.1016/j.jtho.2017.01.006

23. Niederst MJ, Hu H, Mulvey HE, et al. The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third-generation EGFR inhibitors impacts sensitivity to subsequent treatment strategies. Clin Cancer Res. 2015;21(17): 3924-3933. doi: 10.1158/1078- 0432.CCR-15-0560

24. Yu HA, Tian SK, Drilon AE, et al. Acquired resistance of egfr-mutant lung cancer to a T790M-specific EGFR inhibitor: emergence of a third mutation (C797S) in the EGFR tyrosine kinase domain. JAMA Oncol. 2015; 1(7): 982-984. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.1066

25. Sholl LM. Biomarkers in lung adenocarcinoma: a decade of progress. Arch Pathol Lab Med. 2015;139(4):469-480. doi: 10.5858/arpa.2014-0128-RA

26. Sullivan I, Planchard D. ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: the latest evidence and developments. Ther Adv Med Oncol. 2016;8(1):32-47. doi: 10.1177/1758834015617355

27. Kempf E, Rousseau B, Besse B, et al. KRAS oncogene in lung cancer: focus on molecularly driven clinical trials. Eur Respir Rev. 2016;25(139):71-76. doi: 10.1183/16000617.0071-2015.

28. Finocchiaro G, Toschi L, Gianoncelli L, et al. Prognostic and predictive value of MET deregulation in non-small cell lung cancer. Ann Transl Med. 2015;3(6):83. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.43

29. Ko B, He T, Gadgeel S, Halmos B. MET/HGF pathway activation as a paradigm of resistance to targeted therapies. Ann Transl Med. 2017;5(1):4. doi: 10.21037/atm.2016.12.09

30. Byers LA, Diao L, Wang J, et al, An epithelial-mesenchymal transition gene signature predicts resistance to EGFR and PI3K inhibitors and identifies Axl as a therapeutic target for overcoming EGFR inhibitor resistance. Clin Cancer Res. 2013;19(1)279-290. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1558

31. Drilon A, Cappuzzo F, Ou SI, Camidge DR. Targeting MET in lung cancer: will expectations finally be MET? J Thorac Oncol. 2017;12(1):15-26. doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.014

32. Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, et al. MET exon 14 mutations in non-small-cell lung cancer are associated with advanced age and stage-dependent met genomic amplification and c-Met overexpression. J Clin Oncol. 2016; 34(7):721-730. doi: 10.1200/JC0.2015.63.4600

33. Liu X, Jia Y, Stoopler MB, et al. Next-generation sequencing of pulmonary sarcomatoid carcinoma reveals high frequency of actionable MET gene mutations. J Clin Oncol. 2016;34(8):794-802. doi: 10.1200/JC0.2015.62.0674

34. Tong JH, Yeung SF, Chan AW, et al. MET amplification and exon 14 splice site mutation define unique molecular subgroups of non-small cell lung carcinoma with poor prognosis. Clin Cancer Res. 2016;15;22(12):3048-3056. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2061

35. Camidge DR, Moran T, Demedts I, et al. A randomized, open-label, phase 2 study of emibetuzumab plus erlotinib (LY+E) and emibetuzumab monotherapy (LY) in patietns with acquired resistance to erlotinib and MET diagnostic positive (MET Dx+) metastatic NSCLC. J Clin Oncol. 2016; 34(15 suppl):9070. doi: 10.1200/jco.2016.34.15_suppl.9070

36. Planchard D, Kim TM, Mazieres J, et al. Dabrafenib in patients with BRAFV600Epositive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):642-650. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00077-2

37. Chuang JC, Liang Y, Wakelee HA. Neoadjuvant and adjuvant therapy for non-small cell lung cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2017;31(1):31-44. doi: 10.1016/j.hoc.2016.08.011

38. Zwitter M, Rajer M, Stanic K, et al. Intercalated chemotherapy and erlotinibfor non-small cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations. Cancer Biol Ther. 2016;17(8):833-839. doi: 10.1080/15384047.2016.1195049

39. Planchard D, Loriot Y, Andre F, et al. EGFR-independent mechanisms of acquired resistance to AZD9291 in EGFR T790M-positive NSCLC patients. Ann Oncol. 2015;26(10): 2073 2078. doi: 10.1093/annonc/mdv319

40. Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(18):1689-1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817

41. Shi P, Oh YT, Zhang G, et al. Met gene amplification and protein hyperactivation is a mechanism of resistance to both first and third generation EGFR inhibitors in lung cancer treatment. Cancer Lett. 2016;380(2):494-504. doi: 10.1016/j.canlet.2016.07.021

42. Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med. 2015;21(6):560-562. doi: 10.1038/nm.3854

43. Gainor JF, Niederst MJ, Lennerz JK, et al. Dramatic response to combination erlotinib and crizotinib in a patient with advanced, EGFR-mutant lung cancer harboring de novo MET amplification. J Thorac Oncol. 2016;11(7): e83-85. doi: 10.1016/j.jtho.2016.02.021

44. Womack JP, Varella-Garcia M, Camidge DR. Waxing and waning of MET amplification in EGFR-mutated NSCLC in response to the presence and absence of erlotinib selection pressure. J Thorac Oncol. 2015;10(12):e115-118. doi: 10.1097/JTO.0000000000000642

45. Oxnard GR, Yang JC, Yu H, et al. TATTON: a multi-arm, phase Ib trial of osimertinib combined with selumetinib, savolitinib, or durvalumab in EGFR-mutant lung cancer. Ann Oncol. 2020;31 (4):507-516. doi:10.1016/j.annonc.2020.01.013

46. Khozin S, Blumenthal GM, Zhang L, et al. FDA approval: ceri-tinib for the treatment of metastatic anaplastic lymphoma kina-se-positive non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2015; 21(11):2436-2439. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3157

47. Balar AV, Weber JS. PD-1 and PD-L1 antibodies in cancer: current status and future directions. Cancer Immunol Immu-nother. 2017;66(5):551-564. doi: 10.1007/s00262-017-1954-6

48. Sun JM, Zhou W, Choi YL, et al. Prognostic significance of programmed cell death ligand 1 in patients with non-small-cell lung cancer: a large cohort study of surgically resected cases. J Thorac Oncol. 2016;11(7):1003-1011. doi: 10.1016/j.jtho.2016.04.007

49. Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2016; 387(10030):1837-1846. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00587-0

50. Gettinger SN, Horn L, Gandhi L, et al. Overall survival and long-term safety of Nivolumab (Anti-Program-med Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2015;33(18):2004-2012. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3708

51. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-1639. doi: 10.1056/NEJMoa1507643

52. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamouscell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135. doi: 10.1056/NEJMoa1504627

53. Gettinger S, Rizvi NA, Chow LQ, et al. Nivolumab mono-therapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2016;34(25):2980-2987. doi: 10.1200/Jœ.2016.66.9929

54. Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, et al. Nivolumab in combination with platinum-based doublet chemotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2016;34(25):2969-2979. doi: 10.1200/jc0.2016.66.9861

55. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(21):2018-2028. doi: 10.1056/NEJMoa1501824

56. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced nonsmall-cell lung cancer (KEYN0TE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10027):1540-1550. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01281-7

57. Barlesi FP, Ciardiello F, Pawel JV, et al. Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC. In: ESMO Congress, Vol. LBA 44. Copenhagen, Denmark; 2016.

58. Wang P, Yang D, Zhang H, et al. Early detection of lung cancer in serum by a panel of MicroRNA biomarkers. Clin Lung Cancer. 2015;16(4):313-319. doi: 10.1016/j.cllc.2014.12.006

59. Nadal E, Truini A, Nakata A, et al. A novel serum 4-microRNA signature for lung cancer detection. Sci Rep. 2015;5:12464. doi: 10.1038/srep12464

60. Wozniak MB, Scelo G, Muller DC, et al. Circulating microRNAs as non-invasive biomarkers for early detection of non-small-cell lung cancer. PLoS ONE. 2015; 10(5):e0125026. doi: 10.1371/journal.pone.0125026

61. Xing L, Su J, Guarnera MA, et al. Sputum microRNA biomarkers for identifying lung cancer in indeterminate solitary pulmonary nodules. Clin Cancer Res. 2015;21(2): 484-489. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1873

62. Sun L, Chen Y, Su Q, et al. Increased plasma miRNA-30a as a biomarker for non-small cell lung cancer. Med Sci Monit. 2016;22:647-655. doi: 10.12659/MSM.897330

63. Tian F, Li R, Chen Z, et al. Differentially expressed miRNAs in tumor, adjacent, and normal tissues of lung adenocarcinoma. Biomed Res Int. 2016;2016:1428271. doi: 10.1155/2016/1428271

64. Su K, Zhang T, Wang Y, Hao G. Diagnostic and prognostic value of plasma microRNA-195 in patients with non-small cell lung cancer. World J Surg Oncol. 2016;14(1):224. doi: 10.1186/s12957-016-0980-8

65. Chen S-W, Wang T-B, Tian Y-H, Zheng Y-G. Down-regulation of microRNA-126 and microRNA-133b acts as novel predictor biomarkers in progression and metastasis of non small cell lung cancer. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8(11):14983-14988.

66. Wang X, Zhi X, Zhang Y, et al. Role of plasma MicroRNAs in the early diagnosis of non-small-cell lung cancers: a case-control study. J Thorac Dis. 2016;8(7):1645-1652. doi: 10.21037/jtd.2016.06.21

67. Halvorsen AR, Bjaanœs MM, Holm A, et. al. Unique combination of 6 circulating microRNAs for early detection of lung cancer. J Thorac Oncol. 2015;10:S736.

68. Nakamura H, Nishimura T. History, molecular features, and clinical importance of conventional serum biomarkers in lung cancer. Surg Today. 2017;47(9):1037-1059. doi: 10.1007/s00595-017-1477-y

69. Wang XB, Li J, Han Y. Prognostic significance of preope-rative serum carcinoembryonic antigen in non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Tumour Biol. 2014;35(10): 10105-10110. doi: 10.1007/s13277-014-2301-6

70. Inomata M, Hayashi R, Yamamoto A, et al. Plasma neuron-specific enolase level as a prognostic marker in patients with non-small cell lung cancer receiving gefitinib. Mol Clin Oncol. 2015;3(4):802-806. doi: 10.3892/mco.2015.568

71. Suh KJ, Keam B, Kim M, et al. Serum neuron-specific enolase levels predict the efficacy of first-line epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors in patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations. Clin Lung Cancer. 2016;17(4):245-252.e1. doi: 10.1016/j.cllc.2015.11.012

72. Yu D, Du K, Liu T, Chen G. Prognostic value of tumor markers, NSE, CA125 and SCC, in operable NSCLC Patients. Int J Mol Sci. 2013;14(6): 11145-11156. doi: 10.3390/ijms140611145

Информация об авторах

Шнейдер Ольга Вадимовна, к.м.н. [Olga V. Shnei-der, Cand. Sci. (Med.)]; адрес: Россия, 197706, Санкт-Петербург, г. Сестрорецк, ул. Борисова, д. 9, лит. Б [address: 9Б Borisova st., 197706, Saint Petersburg, Sestroretsk, Russia]; e-mail: [email protected]; eLibrary SPIN: 8405-1051

ORCID: https//orcid.org/0000-0001-8341-2454 Камилова Татьяна Аскаровна, к.б.н. [Tatyana A. Kamilova, Cand. Sci. (Biol.)]; e-mail: [email protected]; eLibrary SPIN: 2922-4404 ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6360-132X

Голота Александр Сергеевич, к.м.н., доцент [Alexander S. Golota, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor]; e-mail: [email protected]; eLibrary SPIN: 7234-7870 ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5632-3963 Сарана Андрей Михайлович, к.м.н. [Andrey M. Sarana, Cand. Sci. (Med.)]; e-mail: [email protected]; eLibrary SPIN: 7922-2751

ORCID: https//orcid.org/0000-0003-3198-8990 Щербак Сергей Григорьевич, д.м.н., профессор [Sergey G. SAerbak, Dr. Sci. (Med.), Professor]; e-mail: [email protected]; eLibrary SPIN: 1537-9822 ORCID: https//orcid.org/0000-0001-5047-2792