CC BY
50
DOI: 10.24411/2074-1995-2019-10055
to III
Ш 1— щ
со
<
нн
О
<
z
о
нн
1—
<
1—
to Щ
О
1— щ
LO
<
s
>s
I
о_
<
X
<
о
>s
_Q
I
^
О
s
<
1—
о щ
|_
О
СЛ I
00
x
J
ro
-O X
.CP
Биомаркеры для прогнозирования развития ГСД
Е.Х.Тажетдинов1, К.И.Ли2, В.Е.Пак2 Родильный дом №25, Москва 2РУДН, Москва
Гестационный сахарный диабет (ГСД) является распространенным осложнением беременности. На сегодняшний день скрининг и диагностика ГСД является источником споров. Существуют контравер-сии как по методам так и по срокам диагностики. В связи с увеличением частоты распространения ГСД, а также связанных с ним неблагоприятных последствий как для матери, так и для ребенка, остро возникает вопрос о раннем скрининге заболевания. Простой и точный анализ крови, который поможет идентифицировать женщин с риском развития ГСД в первом триместре будет иметь потенциал для снижения затрат и улучшения результатов путем своевременной ранней профилактики и лечения. Мета-анализ состоит из исследований 5 основных биомаркеров, которые имеют прогностически достоверную ценность для диагностики ГСД на ранних сроках беременности. Авторы стремились выявить наиболее значимый и достоверный биомаркер, который может быть использован в качестве скринингового теста для диагностики ГСД в I триместре беременности.
Из 5 биомаркеров, независимыми предикторами ГСД в первом триместре могут быть адипонектин, ГСПГ и гликированный фибронектин. Данные биомаркеры показали высокую специфичность и чувствительность. Применение одновременно троих биомаркеров значительно повышает эффективность прогнозирования ГСД.
Ключевые слова: гестационный сахарный диабет, I триместр беременности, адипонектин, гликирован-ный гемоглобин, гликированный фибронектин, С-ре-активный белок, глобулин, связывающий половые гормоны.
Biomarkers for Predicting the Development of GDM
E.Kh.Tazhetdinov1, K.I.Lee2, V.E.Pak2 1Maternity Hospital No.25, Moscow 2RUDN University, Moscow
Gestational diabetes mellitus (GDM) is a common complication in pregnancy, affecting 5% to 9% of pregnant women. Nowadays screening and diagnosis of GDM is a source of controversy. There is no consensus regarding an optimal and internationally acceptable test for both GDM diagnosis and screening. There is growing concern over the increasing incidence of GDM and its complications for mother and child along with its impact on society. A simple and accurate blood test that will help identify women at risk of developing GDM in the first trimester can reduce further costs and improve results through early prevention and treatment. Meta-analysis consists of studies of 5 major biomarkers that
have prognostically significant value for the diagnosis of GDM in early pregnancy. The authors sought to identify the most significant and reliable biomarker that can be used as a screening test for the diagnosis of GDM in the first trimester of pregnancy. Of the 5 biomarkers, adiponectin, GSPG, and glycated fibronectin can be independent predictors of GDM in the first trimester. These biomarkers have shown high specificity and sensitivity. The use of three biomarkers at the same time significantly increases the efficiency of forecasting GDM.
Keywords: gestational diabetes mellitus, I trimester of pregnancy, adiponectin, glycated hemoglobin, glycated fibronectin, C-reactive protein, sex hormone binding globulin.
Гестационный сахарный диабет (ГСД) является распространенным (5 до 9%) осложнением беременности [1]. Скрининг и диагностика ГСД относятся к нерешенным проблемам. Существуют контраверсии как по методам, так и по срокам диагностики. Исследования C.M.Scifres, J.Brown и G.Ceysens и соавт. указывают на то, что ГСД является осложнением второй половины беременности и скрининг в первом триместре малоинформативен [2-4]. В исследованиях J.Tieu [5] и соавт., напротив, было показано, что лечение даже умеренного гликемического нарушения во время беременности полезно для предотвращения его клинических последствий. Поэтому ранний скрининг может стать актуальным решением проблемы. Это повышает интерес к разработке простых анализов, которые могут идентифицировать женщин с низким или высоким риском ГСД, устранив необходимость в универсальном тестировании на глюкозу [5-7].
Цель исследования - выявить наиболее значимые биомаркеры, используемые в I триместре, для прогнозирования развития ГСД у беременных.
Научная новизна. Свойства универсального биомаркера ГСД позволяют устранить необходимость дальнейшего скрининга у женщин с низким риском (высокая чувствительность) и/или начать профилактику и лечение в группе высокого риска (высокая специфичность). Мы стремились исследовать связь между концентрацией в сыворотке крови беременной в I триместре маркеров (HbA1C, C-реактивный белок (СРБ), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), адипонектин и гликозилированый фиб-ронектин) с последующим развитием ГСД.
Материалы и методы
В основе данного метаанализа рандомизированных контролируемых исследований (16 шт) лежит изучение перспективных биомаркеров, измеренных в первом триместре у группы женщин, которые считаются подверженными высокому риску развития ГСД.
В каждом из исследований определяли 5 биомаркеров, которые имеют прогностически достоверную ценность для диагностики ГСД на ранних сроках беременности.
Результаты исследования HbAlC
Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) наиболее приемлемая мера измерения хронической гликемии вне беременности. Это единственный анализ крови, который отражает уровень глюкозы в течение предыдущих 4-8 нед. [10]. Точность его в качестве скри-нингового теста при беременности была тщательно изучена в течение последних трех десятилетий, но результаты были противоречивы: была обнаружена
значительная разница между уровнями НЬА1С в группах с последующем ГСД и контрольными группами [11]. Пороговое значение 5,5% для НЬА1С привели к чувствительности 82,1% и специфичности 83,3%, тогда как пороговое значение 7,5% дало специфичность 95,8% и чувствительность 28,6% для ГСД у беременных группы высокого риска. В наших результатах НЬА1С не был признан независимым предиктором как тест на ГСД [12].
СРБ
В ряде исследований было обнаружено повышение уровня СРБ в первом триместре беременности у женщин с развившимся позднее ГСД.
Однако, как только результаты были скорректированы на ИМТ, разница в группах сравнения стала статистически менее значимой [13-15]. Это побудило авторов рекомендовать более крупные исследования с более подробным анализом. Исходя из данных нашего анализа, СРБ в качестве биомаркера ГСД является не самым прогностически значимым. Серьезным недостатком использования СРБ в качестве инструмента скрининга является его неспецифический характер.
Гликозилированый фибронектин
В частности, гликозилированный фибронектин продемонстрировал заметно более высокие концентрации в группе с последующим ГСД по сравнению с участниками контрольной группы. Пороговое значение для раннего выявления ГСД - 107 мг/л, чувствительность - 81% и специфичность - 90%. Уровень гликопротеинов материнской сыворотки первого триместра беременности может быть ранним предиктором ГСД [16].
Глобулин, связывающий половые гормоны
В ряде исследований ГСПГ используется в качестве предиктора позднего развития ГСД. Пороговым значением ГСПГ, при котором в дальнейшем развивался ГСД, было 211,5 нмоль/л (чувствительность и специфичность - 85% и 37%, соответственно) [9]. В нашем исследовании мы обнаружили, что уровень ГСПГ, измеренный в первом триместре, был действительно связан с риском ГСД.
Адипонектин
Адипонектин - это белок, который модулирует метаболизм глюкозы, влияя на чувствительность к инсулину. Синтезируется жировой тканью и плацентой во время беременности [17]. Низкий уровень адипо-нектина тесно связан с началом ГСД, независимо от материнской массы тела до беременности (ИМТ) и чувствительности к инсулину [18-20].
У женщин с уровнем адипонектина в первом триместре ниже 25 процентиля в десять раз чаще развивается ГСД, чем при более высоком. Адипонектин имеет дополнительное существенное преимущество: его можно измерять в образцах крови, взятых не натощак [21, 22]. Концентрация адипонектина <8,9 мг/мл в 3,3 раза повышает риск развития ГСД.
Вывод
Ранняя диагностика ГСД крайне важна. Выявление заболевания на ранних сроках помогает снизить неблагоприятные исходы беременности путем своевременной ранней профилактики и лечения.
Из 5 биомаркеров независимыми предикторами ГСД в первом триместре могут быть адипонектин, ГСПГ и гликированный фибронектин. Данные биомаркеры показали высокую специфичность и чувствительность. Применение одновременно трех био-
маркеров значительно повышает эффективность прогнозирования ГСД.
Литература
1. DeSisto C.L., Kim S.Y, Sharma A.J. Prevalence estimates of gestational diabetes mellitus in the United States, Pregnancy Risk Assessment Monitoring System (PRAMS), 2017. Prev Chronic Dis. 2017; 11: E104.
2. Scifres C.M., Abebe K.Z., Jones K.A., Comer D.M., Freiberg M.S., et al. Gestational Diabetes Diagnostic Methods Gestational diabetes diagnostic methods study: comparison of two screening strategies for gestational diabetes. clinicaltrials 25 Novermber 2016.
3. Brown J., Grzeskowiak L., Williamson K., Downie M.R., Crowther C.A. Insulin for the treatment of women with gestational diabetes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016.
4. Ceysens G., Brown J., Boulvain M. Exercise for pregnant women with gestational diabetes for improving maternal and fetal outcomes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Standards of medical care in diabetes 2016: summary of revisions Diabetes Care. 2016; 39 Suppl 1: S4-5: 10.2337.
5. Tieu J., McPhee A.J., Crowther C.A., Middleton P., Shepherd E. Screening for gestational diabetes mellitus based on different risk profiles and settings for improving maternal and infant health. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017.
6. Ray J.G., Berger H., Lipscombe L.L., Sermer M. Gestational prediabetes: a new term for early prevention? Indian J Med Res 2016; 132: 251e5.
7. Smirnakis K.V., Plati A., Wolf M., Thadhani R., Ecker J.L. Redicting gestational diabetes: choosing the optimal early serum marker. Am
8. Ozcimen E.E., Uckuyu A., Ciftci F.C., Yanik F.F., Bakar C. Diagnosis of gestational diabetes mellitus by use of the homeostasis model assessment-insulin resistance index in the first trimester. Gynecol Endocrinol. 2018; 24: 224e9
9. d'Emden M. Glycated haemoglobin for the diagnosis of diabetes. Aust Prescriber. 2016; 37: 98-100.
10. Moses R.G. HbA1C and the diagnosis of gestational diabetes mellitus - a test whose time has not yet come. Diabetes Res Clin Pract. 2016; 98: 3-4.
11. Gebski V., Nikakis A.C., Radford A., Clarkson W., Trevett C., Brain T.Glycosylated haemoglobin for screening and diagnosis of gestational diabetes mellitus. BMJ Open. 2016; 6.
12. D'Anna R., Baviera G., De Vivo A., Facciola G., Di Benedetto A., Cor-rado F. C-reactive protein as an early predictor of gestational diabetes mellitus. J Reprod Med. 2016; 51 (1): 55-58.
13. Retnakaran R., Hanley A.J., Raif N., Connelly P.W., Sermer M., Zinman B. C-reactive protein and gestational diabetes: the central role of maternal obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 88 (8): 3507-12.
14. Syngelaki A., Visser G.H., Krithinakis K., Wright A., Nicolaides K.H. First trimester screening for gestational diabetes mellitus by maternal factors and markers of inflammation. Metabolism. 2017; 65 (3): 131-7.
15. Huhn E.A., Fischer T., Gobl C.S., Todesco Bernasconi M., Kreft M., Kunze M.. Screening of gestational diabetes mellitus in early pregnancy by oral glucose tolerance test and glycosylated fibronectin: study protocol for an international, prospective, multicentre cohort trial. BMJ Open. 2016; 6: e012115.
16. Sattar N., Forouhi N.G. Novel biochemical risk factors for type 2 diabetes: pathogenic insights or prediction possibilities? Diabetologia. 2018; 51: 926-940.
17. Maged A.M., Moety G.A., Mostafa W.A., Hamed D.A. Comparative study between different biomarkers for early prediction of gestational diabetes mellitus. Matern Fetal Neonatal Med. 2014; 27 (July (11): 1108-12.
18. Chen J., Tan B., Karteris E., Zervou S., Digby J., Hillhouse E.W., et al. Secretion of adiponectin by human placenta: differential modulation of adiponectin and its receptors by cytokines. Diabetologia. 2016; 49 (June 6): 1292-302.
19. Lara-Castro C., Fu Y, Chung B.H., Garvey W.T. Adiponectin and the metabolic syndrome: mechanisms mediating risk for metabolic and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2017; 18 (June, 3): 263-70.
О
CFi I
00
x
J
ro
-O X
.CP
20. Vasseur F., Meyre D., Froguel P. Adiponectin, type 2 diabetes and the metabolic syndrome: lessons from human genetic studies. Expert Rev Mol Med. 2017; 8 (November 27): 1-12.
21. Altinova A.E., Toruner F., Bozkurt N., Yetkin I., et al. Circulating concentrations of adiponectin and tumor necrosis factor-alpha in ge-stational diabetes mellitus. Gynecol Endocrinol 2017; 23 (March 3): 161-5.
22. Retnakaran A., Retnakaran R. Adiponectin in pregnancy: implications for health and disease. Curr Med Chem. 2017; 19 (32): 5444-50.
23. Corcorana S.M., Achamallaha N., O'Loughlinb J., Staffordc P. First trimester serum biomarkers to predict gestational diabetes in a high-risk cohort: Striving for clinically useful thresholds. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2018; 222: 7-12.
24. Wolf M., Sandler L., Hsu K., Vossen-Smirnakis K., Ecker J.L., Thad-hani R. First-trimester C-reactive protein and subsequent gestational diabetes. Diabetes Care. 2016; 26 (3): 819-24.
Сведения об авторах:
Тажетдинов Евгений Халитович - к.м.н., врач акушер-гинеколог ГБУЗ «Родильный дом № 25» Москва
Ли Ксения Игоревна - клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, Москва
Пак Вераника Евгеньевна - клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, Москва
О
I
00
J
го
-О
S
.CP
